提高移植物抗白血病效应的研究进展
造血干细胞移植相关进展
慢性淋巴细胞白血病患者GVL的证据：
实验证明减剂量 alloSCT较自体骨髓移 植和大剂量化疗的复发 率低。另外，存在移值 物抗宿主疾病（GVHD） 的CLL患者比去T细胞 移植或纯化CD34+细 胞移植的患者复发率低。
通过对减剂量非清髓性异基因 干细胞移植后患者体内微小残 留病动力学检测为CLL患者体 内存在GVL提供了有力的证 据。对于CLL患者即使处于极 低水平的微小残留病也可以通 过敏感 (>10-4) PCR或流式 细胞仪法检测到。Ritgen等 分析了32例后行MRD检测的 减剂量化疗后异基因干细胞移 植患者，证实了大部分MRD 阴性者都与免疫干预有关。
1
微小残留病的动力学研究 证明CLL患者AlloSCT后 持续MRD阴性与慢性 GVHD的存在和/或免疫调 节干预有关。微小残留病 长期缓解和其对免疫调节 的敏感性都有力的说明了 GVL在CLL中的积极作用。
对成人ALL的治疗，通常有两种不同的态度：一种是基于移植的相 对广泛的应用，包括自体移植和异体移植，另一种试图在根据风 险评估的基础上优化化疗，仅对Ph染色体阳性的患者适用移植。
1. 异基因移植被认为是最有效的抗白血病的方法，优于任何化疗、抗体诱导免疫 疗法或者自体移植，缺点是价格不菲，较高移植相关死亡率，这与年龄高度相 关，即使是幸存下来，也会罹患急性或慢性移植物抗宿主病。
界定成人ALL标危或高危的预后影 响因素是什么？
1. 高危患者，理论上， 2. ：如果携带Ph染色体； 3. ：如果有高白细胞的表现； 4. 如果为非常不成熟的表型； 5. ：如果有缓慢的初时治疗反应。 6. 不考虑其他影响因素，只要年龄高于35岁的患者即为高危患者。 7. 免疫表型很重要，成人T细胞性较B细胞性有更好的治疗效果。 8. 成人ALL许多研究是根据危险度分型的，用一个或更多的预后影响因子去评估诱导后的治疗过
提高移植物抗白血病效应的研究进展
ｌ 培养 ， ２ 其抗肿瘤作用显著增强， 因而认为 Ｉ 一 Ｌ ２联合 Ｉ — Ｌ ｌ 体外培养可增强 Ｇ—Ｃ Ｆ动员的 Ｐ ＭＣ诱导的 Ｇ Ｌ效应。 ２１人类 重组角化细胞生 长因 子（ Ｆ － 及 ＫＧ ）６ 】 某些金 属蛋白酶抑制剂 Ｋ Ｒ一７ ８ ［Ｊ ７ ５ 抑制 Ｇ ＶＨＤ的同时能有效 保 留 ＧＶＬ效应 ， 另一方面 Ｉ Ｆ—ａ Ｇ—Ｃ Ｆ等刺 激 因子不仅 可 Ｎ 、 Ｓ 激 活免疫效应细胞 ， 直接 影响 白血 病 细胞 的生 长 、 化 和 白 也 分 血病克 隆干 细胞 的增 殖 ， 们 将在 诱 导分 离 两 者 中起 重 要 作 它
Ｖｏ ． ９ Ｎｏ １ １２ ．
Ｒ出 ． ０ ７ ２ ０
提 高移 植 物 抗 白血 病 效应 的研 究进 展
王小 超 （ 右江民族医学院附属医院血液 内科， 广西 百色 ５ ３０ ） ３ ００
关键词 ：： 细胞 移植； 移植 物抗 白血 病 ； 主抗移植 物反应 宿 中图分类 号：Ｒ ９ ． ３２４ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１０ —５ １ （０ ７ ０ —０ ９ —０ ０ １ ８ ７ ２０ ） １ ０ ５ ２
移植 物抗 白血病 （ ｒｆ Ｖ ＂ Ｓｌ ｋｍｉ， ＶＬ） ｇａｔ ￣Ｓ ｕ ｅ ａ Ｇ Ｈ ｅ 效应 指 对恶 性血 液疾病进行异基 因干细胞移 植（ｌ —Ｈ Ｃ 后所产生 的一 ａｏ Ｓ Ｔ） ｌ
瘤活性， 发现动员后的细胞毒活性在 Ｉ － 或 Ｉ 一１ 作用前较 Ｌ ２ Ｌ ２ 低 ， Ｉ 一２ 用 Ｌ 活化 ２ ～４ｈ后， ４ ８ 其细胞毒活性逐渐增加。 ７ｈ 经 ２
Ｌｓｅ 等 用 鼠 ＡＭＬ模 型 探 讨 在 ａｏ—Ｈｓ ｅｈｍ ｌ ｌ ｃｒ受 体 内 Ｇ ＶＬ效应 的诱导机制 ， 研究 重组 白细胞 介 素 一２ ｒ （ｌ Ｌ一２ 增 强 ）
GVHD的研究进展移植物抗宿主病的研究进展
Treg 细胞临床应用前景
❖ 应用IL-2等共培养的脐带血中提取Treg 细胞，并应用于 allo-HSCT 患 者 ， 发 现 II-IV 的 aGVHD 发 生 率 明 显 下 降 。 (Brunstein 等, Blood 2011)
❖ 每日小剂量应用IL-2 0.3×106/(kg.m2)，可持续刺激Treg 细 胞扩增，并减轻临床cGVHD患者的严重程度。(Koreth 等, N Engl J Med 2011)
CD4+CD25+ Treg细胞的表型及功能。在allo-HSCT时联合 输注基因工程Treg细胞，可在减轻GVHD同时保留GVL效 应。
图1 移植后各组受鼠生存情况 a：移植后各组受鼠生存期；b：移植后各组受鼠GVHD评分
pXZ9: pTK208-IRES-GFP; Foxp3/pXZ9: pTK208-Foxp3-IRES-GFPΒιβλιοθήκη Treg 细胞临床应用前景
❖ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以调节Treg 细胞，雷帕 霉素已被应用于GMP认证的人CD4+ CD25+ Treg 细胞的扩增。
❖ 小鼠移植模型已证实雷帕霉素对Treg 细胞的作用，包括增 加胸腺Treg 细胞和进入GVHD 靶器官。
❖ 令人感兴趣的是雷帕霉素在扩增Treg 细胞同时，保留了 GVL作用。
❖ Foxp3是调控Treg发育及其功能的关键转录因子之一，是 CD4+CD25+ Treg细胞的特异性标志。
Treg细胞与GVHD
❖ 在allo-HSCT中，Treg细胞能抑制同种异体反应性T细胞 的增殖、分化。(Veerapathran 等, Blood 2011)
❖ Foxp3 表 达 与 急 性 GVHD (aGVHD) 的 程 度 呈 负 相 关 。 (Rezvani 等，Blood 2006)
移植物抗白血病效应的研究进展
在体 外分 化成 为 功 能正 常 的 Ｄ ， Ｃ Ｊ 直接 在 培 养 体 系 中加 入 瘤细 胞能 使 Ｄ Ｃ提呈 特异 的肿 瘤抗 原 。Ｄ Ｃ强 烈 表 达 Ｈ Ａ Ｌ－
Ⅱ类 分 子 ． Ｒ、Ｄ ． Ｐ和 共 刺 激 分 子 （ Ｄ Ｃ ８和 Ｃ 加） 共 Ｄ ． Ｑ、Ｄ Ｃ 劬、 Ｄ６ Ｄ ，
（ ：） 会 削 弱 Ｔ ｌ介 导 的 Ｇ ＨＤ３。由此 可见 ， 述 ４种 Ｔ １ １则 ｃ Ｖ ¨ Ｊ 上 细胞亚 群 在 Ｇ ＨＤ、 Ｖ Ｖ Ｇ Ｌ的发 生 中所 起 作 用 不 同 ：ｈ 、 ｃ 亚 Ｔ ｌＴ ｌ 群 具有 强 烈介 导 Ｇ Ｈ Ｖ Ｄ和 Ｇ Ｌ的作用 ；１ Ｖ ＇１ １２既不 能介 导 Ｇ Ｌ １ Ｖ ，
表 １ 参 与 Ｇ Ｌ的 主要效 应 细胞 及作 用机 制 Ｖ
３ Ｇ Ｌ的靶 抗 原 供 体 Ｔ细胞 需要 通 过 以下 两种途 径 识别 Ｖ 白血 病 限制 性 抗 原 ： 直 接 与 宿 主 白 血 病 细 胞 接 触 ， 处 ① 并 理 、 达抗 原 ； 宿主 或供 体来 源 的专 职抗 原提 呈 细胞 ［ Ｐ 表 ② Ａ Ｃ， 如树 突 细胞 （ Ｃ 和 巨 噬细 胞 ］ 理 、 呈 白血 病 抗 原 。最 强 Ｄ） 处 提 的 Ａ Ｃ是 Ｄ Ｐ Ｃ，骨髓 、 周血 及脐 血 来源 的 外 细胞 均 能在
除 微 小 残 留 病 灶 ， 而 大 大 减 少 肿 瘤 的 复 发 率 ， 患 者 得 以 从 使
持 续 缓解 甚 至完 全 治 愈 。 自从 开展 骨髓 移植 治疗 恶性 血 液 病 以来 ， 逐渐 观察 到 以 下 现 象 ： 自体 或 同基 因 骨髓 移 植 相 与 比 ， 基 因 骨髓 移植 后 白血 病 复 发 的 危 险性 明 显 减 少 ， 移 异 但 植 物抗 宿 主病 （ Ｖ Ｇ ＨＤ） 生率 相 应 增 高 ； 用 Ｔ淋 巴 细胞 剔 发 应
非血缘与亲缘单倍体造血干细胞移植进展—移植模式改进及最新临床疗效(全文)
非血缘与亲缘单倍体造血干细胞移植进展—移植模式改进及最新临床疗效（全文）异基因造血干细胞移植(allo HSCT)是治疗恶性血液病及其他非恶性重症血液系统疾病有效乃至根治的方法需要接受allo HSCT的患者中,不足30％拥有人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者因此,同胞供者之外的移植技术得到快速发展[1]以下介绍非血缘供者造血干细胞移植(URD HSCT)与亲缘单倍体供者移植(haplo HSCT)领域的主要进展,重点阐述移植预处理1 URD HSCT进展在过去20年间,HLA高分辨基因学配型技术及遗传免疫学的进展有效地指导了适合供者的选择,全球供者库和巨大协作网络的建立为寻求适合的供者提供了便利,URD HSCT的数量飞速增长[2-3]随着移植技术的成熟和支持治疗的进步,移植现状已获得明显的改善,大量的临床研究显示URD HSCT达到了与同胞供者移植接近的疗效美国国家骨髓供者组织(NMDP)最新的统计数字显示,2012年接受allo HSCT的患者中,急性髓系白血病(AML)约占41％,急性淋巴细胞性白血病(ALL)约占17％,骨髓增生异常综合征(MDS)约占18％,淋巴瘤约占14％,慢性粒细胞白血病(CML)约占4％,其他类型白血病约占6％1.1 URD HSCT清髓预处理后治疗恶性血液病疗效接近同胞全合移植URD HSCT主要适用于缺乏同胞供者的中高危AML患者,其疗效接近同胞供者移植并显著优于大剂量化疗国际骨髓移植登记组织(CIBMTR)近期公布了AML患者比较HLA相合同胞供者移植(624例)HLA8/8相合URD HSCT(1193例)和HLA7/8相合URD HSCT(406例)的结果[4]表明接受HLA8/8相合与HLA7/8相合URD HSCT患者的长期生存与接受同胞供者移植的患者相似欧洲血液与骨髓移植组(EBMT)急性白血病工作组的一项大样本单因素分析研究比较了不同预处理方案对移植疗效的影响,清髓预处理后同胞移植的3年无病存活(DFS)率优于HLA8/8相合URD HSCT(56％对47％,P＞0.05)将上述超过10000例不同疾病分期的AML患者的临床试验研究结果进行分析显示,同胞供者移植和URD HSCT患者3年平均总存活(OS)率分别为47％和46％,其疗效接近并与单中心的研究结果一致[5]URD HSCT治疗成人ALL的疗效也接近于同胞全合供者移植EBMT 的一项研究分析了5000余例接受移植的成人ALL病例,第一次完全缓解期(CR1)的患者接受清髓预处理方案后,同胞供者移植和URD HSCT的5年OS率分别是55％和54％(P=0.57);第二次完全缓解期(CR2)患者接受清髓预处理方案的同胞供者移植和URD HSCT的5年OS率分别是34％和40％(P=0.46)本研究5000余例接受移植的成人ALL的结果显示,同胞供者移植的3年OS率为39％,URD HSCT3年OS率为37％[6]CIBMTR公布的2000—2010年接受移植的成人ALL(包括HLA相合同胞供者移植3513例和URD HSCT3600例)早期患者接受同胞供者和URD HSCT的3年OS率分别为51％和48％,疾病中期患者的3年OS 率分别为34％和33％,进展期患者3年OS率则分别为20％和18％[7]对于MDS患者来说,去除患者年龄和疾病状态因素影响之后,URD HSCT的疗效也已接近HLA相合同胞移植的水平CIBMTR公布的2000—2010年接受移植的MDS(包括HLA相合同胞移植2157例和URD HSCT2550例)早期患者中同胞供者和URD HSCT的3年OS率分别为51％和50％,疾病进展期患者的3年OS率分别为48％和38％EB MT 一项719例年龄＞50岁的MDS患者接受同胞供者(555例)和URD HSCT(164例)的研究结果表明,年轻非血缘供者(＜30岁)比同胞供者和年龄较大URD HSCT的5年OS率都高,分别为40％33％和24％(P=0.04)[8]这既证实了供者年龄对于移植预后的影响,又显示了haplo HSCT在年龄方面的优势在NMDP登记的URD HSCT中CML加速期和急变期移植数量从1987—1995年至2003—2006年无明显减少,甚至其占CML总数的比例呈上升趋势NMDP的一项数据表明,慢性期CML患者诊断后第一年内行HLA相合的URD HSCT的5年DFS率为46％~61％,与HLA相合的同胞供者移植相似[9]1.2减低剂量预处理(RIC)在URD HSCT中的应用RIC方案在URD HSCT中的应用显著降低了移植相关死亡率(TRM)的发生,越来越多的老年及移植前有共患病的患者获得机会移植由NMDP公布的近20年非血缘供者移植数据显示,接受标准剂量预处理的移植患者的100dTRM在1996—1998年1999—2002年2003—2006年分别为36％28％和16％,而接受RIC的移植患者在这3个时期的100d移植相关病死率分别为42％20％和17％随着移植相关并发症发生率和病死率的下降,接受非血缘供者HSCT患者的OS率从2003年的42.2％上升至2007年的51.5％,在5年间上升了10％左右EBMT急性白血病工作组研究表明,在接受减剂量预处理的AML患者中,同胞供者移植和URD HSCT患者DFS率均为54％[5]其5000余例allo HSCT治疗成人ALL的分析中,CR1接受减剂量预处理方案的两者5年OS率均为54％(P=0.23);CR2接受减剂量预处理方案的两者5年OS 率相似(19％对18％,P=0.17)[6]1.3小结URD HSCT在血液系统恶性疾病治疗中的成功实施,拓宽了异基因移植供者的来源HLA配型技术的进步移植并发症防治和支持治疗的进展,URD HSCT数量有了快速的增长且临床疗效日益提高,目前已成为根治多种血液系统恶性疾病的主要治疗措施针对不同的患者和疾病特征选择最佳的移植时机和移植方案以提高患者的长期无病生存和生存质量,将是移植医生持续的专业努力方向2 haplo HSCT进展需要接受allo HSCT的患者如果不具备同胞供者,仅仅依靠URD库仍无法解决这一供者匮乏问题,URD较长的查询时间限制了它在急需移植患者中的应用;人类脐带血虽然容易获得,但有核细胞数量少目前,亲缘单倍体相合供者已成为造血干细胞的另一个重要来源近年来,haplo HSCT已在世界范围内成功开展,结束了供者来源缺乏的时代,并用于多种恶性非恶性血液病及其他疾病的治疗[10]2.1体外去T细胞单倍体移植方式的进一步完善体外去T细胞的单倍体移植方式曾经是单倍体移植的一种主流模式,较多用于治疗高危恶性血液病2010年报道的欧洲一项多中心研究显示,接受体外去T细胞haplo HSCT治疗儿童难治复发的恶性血液病预计5年DFS率为27％多因素分析显示在大移植中心进行移植具有较好的DFS率[11]德国图宾根大学的研究人员主要采用体外去除CD3+与CD19+细胞进行haplo HSCT[12],其报道的61例恶性血液病移植病例中,9例植入失败,中位随访869d,其OS 率为26％该团队近期发现输注白介素(IL)15刺激的移植物安全可行,能促进移植后的造血快速重建目前该团队正在探讨体外去除CD3/CD19细胞的单倍体相合移植模式后T细胞重建规律及其对改善移植预后具有的重要意义,以及阐明回输IL15刺激的移植物能否促进免疫重建2.2非体外去T细胞单倍体移植的进展2.2.1北京大学血液病研究所模式的全貌及拓展非体外去T细胞的单倍体相合移植具有移植后免疫重建较快费用消耗小等优点,北京大学血液病研究所的工作在此领域领世界之先2012年第54届美国血液学年会上来自中国巴西等国家的学者都报道了其非体外去除T细胞的单倍体相合移植结果,论文数量明显超过体外去除T细胞的单倍体移植方式,预示着非去除T 细胞的移植模式可能在今后成为haplo HSCT的主流模式北京大学血液病研究所最近报告了756例急性白血病患者非体外去T细胞haplo HSCT的长期随访结果,以国际上单中心最大宗连续病例再次确认了这一移植模式的安全性与疗效[13]这一体系同样成功地用于治疗CML及MDS 此外,在2012年报道的haplo HSCT与同胞全合移植治疗高危急性白血病的比较研究中发现,haplo HSCT组具有低复发率两组2年累计复发率分别为26％和49％(P=0.008),3年DFS率分别为42％和15％(P=0.029)[14]这种结果可能得益于haplo HSCT后较强的移植物抗白血病(GVL)效应,单倍体移植除了在上述恶性血液病的治疗中展示的稳定疗效及安全性之外,还被创新性地用于治疗再生障碍性贫血(AA)[15]其世界首创的预处理方案包含:马利兰(Bu)3.2mg/(kg·d),移植前第7天(-7d)~-6d;环磷酰胺(Cy)50mg/(kg·d),-5~-2d;兔抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)2.5mg/(kg·d),-5~-2d研究中2006年1月至2011年3月19例AA患者全部获得供者植入;血小板的累计植入率为(84.21±10.53)％,100d1年2年TRM分别为(10.5±7.1)％(27.3±10.4)％和(35.4±12.0)％;中位随访746d,OS率为64.5鉴于目前国内外还没有关于haplo HSCT治疗AA的公认移植物来源预处理方案以及移植物抗宿主病(GVHD)预防方案,这一临床结果意义极大,提示对于1个疗程免疫抑制剂治疗失败,且缺乏HLA相合同胞或无关供者的重症AA患者而言,haplo HSCT是一种可以考虑的选择新近的临床研究提供了haplo HSCT后有关感染情况的数据移植后100d巨细胞病毒(CMV)血症的发生率为64％,CMV相关肺炎的发生率为4％2007年1月至2008年12月接受单倍体移植的恶性血液病患者中,移植后40d1年和3年侵袭性真菌感染的累计发生率分别是8.25％13.1％和13.4％[16]人口学参数及一般状况对移植临床结果的影响,最近,北京大学血液病研究所回顾性分析了HSCT共患病指数(HCT CI)对单倍体相合移植预后的影响,发现积分为0~2分组患者的复发率和TRM(11.59％和15.93％)显著低于积分≥3分组(23.23％和34.3％),OS率也显著升高(78.05％比55.45％)另外,还观察了急性白血病移植前危险因素对移植预后的影响[17]上述来自同一中心的资料显示,HCT CI积分以及根据细胞遗传学异常初诊时的白细胞(WBC)计数以及诱导治疗反应制定的危险分层积分系统均能很好的预测单倍体移植的预后,从而有助于筛选预后不良的高危人群,及早采取干预措施以改善这些患者的移植预后总之,北京大学血液病研究所建立的非体外去T细胞的单倍体相合移植体系不仅成功跨越了HLA屏障,解决了移植排斥等问题,使单倍体相合移植成为该中心的移植常规,同时将适应证扩展至AA等非恶性血液病的治疗2.2.2 非体外去T细胞单倍体移植模式在欧美的应用新近,意大利和以色列等报道了一项采用非体外去T细胞单倍体相合移植治疗急性白血病的多中心研究,患者接受单倍体相合粒细胞集落刺激因子(G CSF)动员的骨髓作为移植物,移植后预计3年OS率为45％[18]这项临床结果提示非体外去T细胞单倍体相合移植模式不仅应用于中国人群可成功跨越HLA屏障,也同样适用于高加索人群,说明这一移植模式具有临床应用的普遍意义最近,美国的一项多中心研究比较了体外去T细胞单倍体相合移植(TCD)和非去T移植(TCR)的疗效差异两组患者预处理方案相同,TCR组1年慢性GVHD的发生率及TRM均低于TCD组,实际DFS率和OS率(30％64％对50％21％)更高近年,美国约翰·霍普金斯大学医学院的Luznik等[19-20]采用大剂量Cy选择性去除同种反应性T细胞诱导免疫耐受的方法进行单倍体相合骨髓移植治疗血液病,也取得了较好的疗效这一模式在移植后第3天(+3d)~+4d给与Cy50mg/(kg·d)在报道的66例患者中9例发生移植排斥,接受1次或2次Cy[每次50mg/(kg·d)]进行GVHD预防患者的1年广泛性慢性GVHD的累计发生率为分别为25％和5％,提示回输移植物后两剂Cy预防能显著降低慢性GVHD发生率中位随访245d,1年和2年的实际存活率为46％和36％该中心后续研究发现移植后Cy应用可能可以消除供受者之间HLA不合对GVHD和DFS的不利影响2.3 单倍体相合移植和其他移植方式的临床结果比较作为HLA相合同胞供者无关供者及脐血移植外的一种在世界范围内开展的新的移植方式,单倍体相合移植与其他移植方式之间的疗效优劣近年来备受关注2006年北京大学血液病研究所发表在Blood上的论文在allo HSCT历史上首次展示了单倍体相合移植与HLA相合同胞供者移植可以取得相当的长期无白血病存活(LFS)和OS率[21]随后,该课题组又在《临床癌症研究》杂志上发表论文,证实了单倍体相合移植可以取得与HLA相合无关供者移植相当的疗效[22]这些结果陆续被国内外学者的研究所证实,从而确立了单倍体相合移植在allo HSCT领域的地位Chen等[23]比较了46例接受HSCT 患者和52例接受ATG患者的临床结果,进一步证实我国单倍体移植与同胞HLA相合移植可以取得相当的疗效最近,乔治亚州立大学的研究人员同样证实了这一结论Liu等[24]以单倍体同胞全合和无关供者移植治疗91例慢性期CML的疗效,同胞全合移植组的OS率和LFS率高于另两类供者移植组,可能与单倍体组样本小(只有13例)及回顾性分析有关美国血液和骨髓移植学会(ASBMT)的一项多中心研究比较了单倍体移植与双份脐血移植的疗效这一研究的重要意义在于利用多中心研究证实了单中心研究的结果,即同样采用RIC方案的前提下,单倍体无关脐血和无关供者移植可以取得相近的疗效,尽管是回顾性研究,但为今后供者的选择提供了借鉴[25]西班牙学者回顾性分析了67例接受allo HSCT的急性白血病患者,其中38例接受无关供者脐血移植(UCBT)29例接受单倍体相合移植,同样发现单倍体移植可以获得与脐血移植相当的疗效2.4 小结及展望迄今为止,还没有随机对照研究比较单倍体相合移植和无关供者移植的临床疗效然而,国内外单中心和(或)多中心的回顾性比较表明,两者移植疗效基本相当,因此,对于没有HLA相合同胞供者又需要在限定时间内进行移植的患者而言,亲缘单倍体移植是可行如何在移植前从众多候选亲属中选择出最佳供者,对取得良好疗效具有重要意义近年来,关于供者年龄供受者之间KIR不合母亲来源的HLA抗原不合以及供受者之间HLA 不合位点的数量对移植预后的影响备受关注,可能成为单倍体供者选择的重要依据北京大学血液病研究所启动了G CSF动员的单倍体相合外周血干细胞以及单倍体相合的G CSF预激的骨髓和外周血混合移植的随机对照临床试验(NCT01617473)以明确哪种移植物更具优越性;深入研究移植后白血病复发机制的工作正在进行总之,非去除T细胞单倍体相合移植体系的完善将极大的提高移植疗效,造福广大的恶性血液病患者。
简述研究造血干细胞移植治疗白血病的护理进展
简述研究造血干细胞移植治疗白血病的护理进展王宏婷 向静 王蕾 董霜△（北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中心，北京 100044）【摘要】白血病是临床常见的血液系统恶性肿瘤之一，属于一种造血干细胞恶性克隆性疾病。
常规护理是围绕医嘱开展的基础护理服务，其主要目的在于确保接受造血干细胞移植的白血病患者按照医嘱完成相应治疗及检查措施。
但应注意既往临床针对此类病患提供的常规护理已无法满足现阶段接受造血干细胞移植的白血病患者及家属对护理工作的需求，而随着临床护理领域不断进步，涉及心理、营养、环境等方面的综合性护理干预措施已逐渐应用于此类病患临床护理工作中，但部分护理工作者实际使用时针对上述各护理措施作用、目的及意义等方面仍存一定质疑，因此如何针对此类病患合理取舍具体护理方案已成为广大临床护理工作者、白血病患者本人及家属等多方人群共同关注的热点问题。
本文将围绕行HSCT治疗的白血病患者护理方法进行详细论述，以利于为今后临床护理工作者接诊此类病患后合理取舍护理服务模式提供可靠参考依据。
【关键词】白血病；造血干细胞移植；临床护理【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2023）01-0191-04白血病是临床发病率较高的血液系统恶性肿瘤，属于造血干细胞恶性克隆性疾病之一[1]，造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是现阶段用于治疗白血病的主要手段，但针对接受此法治疗的患者如何实施正确有效的护理服务仍是保障其疗效及预后的关键。
基于此，本文将围绕行HSCT治疗的白血病患者护理方法进行详细论述，以利于为今后临床护理工作者接诊此类病患后合理取舍护理服务模式提供可靠参考依据，现详述如下。
1 概述白血病发生机理在于机体血液中存在白细胞增殖失控、调零系统受损、分化障碍等情况，在造血组织中白细胞大量增殖并对周围其他组织器官造成浸润，全身造血功能随之受到影响[2]。
中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择(完整版)
中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择(完整版)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已经广泛用于恶性血液病和非恶性血液病的治疗。
在我国，仅参加HSCT登记的移植中心已经达到60个，但各个中心的移植指征、预处理方案和供者选择各不相同。
为了规范我国allo-HSCT适应证和移植时机、为患者推荐合适的预处理方案和供者，我们在参考NCCN指南、欧洲骨髓移植协作组(EBMT)指南的基础上，制订了体现中国特色的专家共识。
一、allo-HSCT的适应证和移植时机当具有某些特征的患者采用非移植疗法预期效果很差，或者已有资料显示该组患者接受移植的疗效优于非移植时，这类患者具有HSCT的指征。
(一)恶性血液病1．急性髓系白血病(AML)：(1)急性早幼粒细胞白血病(APL)：APL患者一般不需要allo-HSCT，只在下列情况下有移植指征：1)APL初始诱导失败；2)首次复发的APL患者，包括分子生物学复发(巩固治疗结束后PML/RARα连续两次阳性按复发处理)、细胞遗传学复发或血液学复发，经再诱导治疗后无论是否达到第2次血液学完全缓解，只要PML/RARα仍阳性，具有allo-HSCT指征。
(2)AML(非APL)：1)年龄≤60岁：①在CR1期具有allo-HSCT指征：Ⅰ．按照WHO分层标准处于预后良好组的患者，一般无须在CR1期进行allo-HSCT，可根据强化治疗后微小残留病(MRD)的变化决定是否移植，如2个疗程巩固强化后AML/ETO下降不足3 log或在强化治疗后由阴性转为阳性；Ⅱ．按照WHO分层标准处于预后中危组；Ⅲ．按照WHO分层标准处于预后高危组；Ⅳ．经过2个以上疗程达到CR1；Ⅴ．由骨髓增生异常综合征(MDS)转化的AML或治疗相关的AML。
②≥CR2期具有allo- HSCT指征：首次血液学复发的AML患者，经诱导治疗或挽救性治疗达到CR2后，争取尽早进行allo-HSCT；≥CR3期的任何类型AML患者具有移植指征。
“微移植”治疗急性髓系白血病的研究进展
“微移植”治疗急性髓系白血病的研究进展王璇;郭树霞【摘要】近年来,急性髓系白血病(AML)的治疗方案已经发展到了个体化阶段.“微移植”(microtransplantation)是指在治疗AML时,将化学疗法、异基因造血干细胞移植、细胞免疫治疗相结合的一种新的治疗模式.被称为治疗AML的“新利器”.【期刊名称】《中国民康医学》【年(卷),期】2018(030)018【总页数】3页(P65-67)【关键词】急性髓系白血病;微移植【作者】王璇;郭树霞【作者单位】郑州人民医院,河南郑州450000;郑州人民医院,河南郑州450000【正文语种】中文【中图分类】R733.71化疗期间间歇性输注HLA配型不相合或不全相合的G-CSF动员后外周造血细胞(G-PBSC)，简称“微移植”，被认为是“分离移植物抗肿瘤效应(GVL)和移植物抗宿主病(GVHD)”治疗急性髓系白血病(AML)的新模式。
该方案借鉴“非清髓移植”方案，无GVHD预防用药，技术门槛比传统移植低，易于操作，不良反应小，治疗费用低，便于基层医院推广应用。
现就其研究成果综述如下。
1 AML治疗现状AML主要的治疗手段是化疗、移植、细胞免疫。
随着细胞遗传学、免疫分型、分子遗传学等的发展，近20年AML最大的治疗进展是根据AML的危险程度选择不同的治疗方案，即预后分层性治疗。
1.1 化疗按目前AML治疗水平，有10%～20%的患者对“蒽环类+阿糖胞苷”的一线标准诱导方案无效，50%～80%已经获得CR(完全缓解)的患者在1年内复发。
除“急性早幼粒细胞白血病”外，化疗普遍存在治疗时间长，脏器毒性、复杂感染的发生率上升，高危患者生存率低，复发风险高，老年患者疗效差等问题[1]。
1.2 移植造血干细胞移植(HSCT)仍是公认的治疗AML最为有效的方法。
HSCT使AML患者长期无病生存率达到了50%[2]。
但自体造血干细胞移植(auto-HSCT)复发率高，异基因造血细胞移植(allo-HSCT)缺乏理想的供者， GVHD及严重感染等均威胁着患者的生存质量甚至生命安全[3]。
白血病治疗的新进展
白血病治疗的新进展白血病是一种由白血病细胞异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤。
长期以来，针对白血病的治疗方法主要包括化疗、放疗和造血干细胞移植等传统方法，然而这些治疗方法存在一定的副作用和限制。
近年来，随着医学科技的快速发展，白血病治疗也取得了一系列新的突破和进展。
本文将重点介绍白血病治疗的新进展，涉及到靶向治疗、免疫治疗和基因编辑等方面。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过抑制白血病细胞特定分子的活性，阻断其增殖和生存的治疗方法。
近年来，许多研究发现，白血病细胞存在着一些特定的基因突变，这为白血病的靶向治疗提供了新的思路。
1. 信号转导抑制剂信号转导抑制剂是一类针对异常信号通路的药物，广泛应用于白血病的治疗中。
其中，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）是目前应用最广泛的一种，对慢性髓性白血病（CML）患者具有显著的疗效。
此外，其他一些信号转导抑制剂如来那替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）也在临床上取得了一定的疗效。
2. 历史药物的再利用近年来，一些临床上已经应用的药物被发现在白血病治疗中具有新的作用。
例如，雷莫芦单抗（Rituximab）最初是用于恶性淋巴瘤的治疗，但后来被证实在一些白血病类型中也具有一定的疗效。
这种再利用现有药物的策略可以加快新药研发的速度，缩短疗效验证的时间。
二、免疫治疗免疫治疗是指通过激活宿主免疫系统，使其识别并攻击白血病细胞的治疗方法。
在白血病免疫治疗中，主要涉及到细胞免疫疗法和抗体免疫疗法。
1. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是近年来白血病免疫治疗的重要突破。
该疗法通过工程改造病患自身的T细胞，使其表达具有特异性抗原识别能力的嵌合抗原受体（CAR），进而杀伤白血病细胞。
CAR-T细胞疗法不仅在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中取得了重大突破，也在一些难治性或复发性的白血病患者中获得了很好的治疗效果。
2. 受体免疫检查点抑制剂受体免疫检查点抑制剂是一类可以增强宿主免疫机制应答的药物。
成人复发难治性急性髓系白血病治疗进展
成人复发难治性急性髓系白血病治疗进展马立元【摘要】复发急性髓系白血病(AML)患者的预后差,约半数以上复发患者存在耐药难治,其治疗面临着诸多挑战和难题.对于复发后获得再次完全缓解的患者,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是最有效的治疗方式之一,但移植相关死亡率(TRM)和复发率(CIR)均很高,从而部分抵消了移植带来的益处.因此,allo-HSCT对于部分患者并不适合,亟待寻找新的治疗手段.近几年,随着我们对AML发病机制认识的加深.新药物新疗法层出不穷,极大改善了复发难治性AML的预后.多个小分子靶向药物和免疫疗法目前正处于临床试验阶段,初步试验结果鼓舞人心.虽然新疗法治疗相关副作用越来越少,疗效越来越好,但allo-HSCT是治愈复发难治性AML的唯一途径.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P20-24)【关键词】复发难治;急性髓细胞白血病;造血干细胞移植【作者】马立元【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院血液内科上海 200025【正文语种】中文【中图分类】R733.711 引言虽然，随着现代医学的不断发展，各种治疗手段层出不穷，极大地改善了急性髓系白血病(acute myeloid leakemia,AML)患者的预后，但复发难治性AML始终是血液科医生面对的巨大难题。
因此，针对复发难治AML的治疗仍然需要进一步探索。
为复发/难治性AML患者制定治疗策略时，应仔细评估患者相关因素(年龄，体能状况，各脏器功能，合并症)。
疾病相关因素(复发后重新MICM分型，细胞遗传学和分子学异常，既往治疗史，既往有无异基因造血干细胞移植史，复发时间等)[1]。
治疗前首先要明确属于异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)前复发还是移植后复发。
一般而言，在allo-HSCT之前复发患者治疗的目标是通过挽救性治疗使其达到完全缓解(CR)，合适的CR患者接受allo-HSCT力求治愈。
实验论文 (12)
免疫缺陷小鼠在白血病研究中的新进展作者：李仲霞(综述) 王跃嗣贾秀红(审校) 作者单位：滨州医学院附属医院儿科滨州市256603【关键词】免疫缺陷小鼠，模型；白血病免疫缺陷动物（immunodeficient animal）是指由于先天性遗传缺陷或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
它源于1962年苏格兰医师Issacson等首先发现的无胸腺裸小鼠。
1969年，丹麦学者Rygaard首次成功的将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，在裸小鼠体内存活并生长，开创了免疫缺陷动物研究和应用的新里程碑。
近三十多年来对免疫缺陷小鼠有了深入的研究，相关品系因此建立，并广泛应用于医学生物学研究，尤其在肿瘤学、免疫学中的应用。
笔者综述了免疫缺陷动物的发展现状以及其在白血病研究中的应用新进展。
1 免疫缺陷小鼠的概况1.1 SCID 小鼠(严重联合免疫缺陷小鼠) 1983年Bosma 等［１］发现C.B217 纯系小鼠16 号染色体上的重症联合免疫缺陷(SCID) 基因发生隐性突变后，小鼠缺乏功能成熟的T和B淋巴细胞而称为SCID小鼠。
该小鼠胸腺、脾、淋巴结的重量不及正常的30% ，体内T和B淋巴细胞联合缺陷, 是建立急性淋巴细胞白血病（ALL）的有效模型，应用广泛。
另外，Ohsugi等［２］使用5、7、9、11 周的B17 scid/scid (SCID) 小鼠来建立模型, 结果5周龄的小鼠100% 有肿瘤形成，7周龄小鼠肿瘤形成率为50%，9周龄小鼠为20%，11周龄的小鼠没有大体肿瘤形成。
说明小鼠周龄对模型的建立也有重要影响。
1.2 NOD/ SCID 小鼠(非肥胖糖尿病型重症联合免疫缺陷小鼠) SCID小鼠NK细胞及巨噬细胞功能正常。
有2%～23%的小鼠出现淋巴细胞免疫功能恢复(渗漏现象)，这明显影响了SCID 小鼠的更广泛应用。
为提高人类肿瘤异种移植的成功率，人们将SCID小鼠与不同遗传背景品系小鼠杂交，NOD/ SCID由此产生。
不同来源的造血干细胞移植新进展
不 同 来 源 的 造 血 干 细 胞 移 植 新 进 展
孙 爱宁
传 统异 基 因造 血 干 细胞 移植 （ ｌ — Ｓ Ｔ）因为 高 Ａｌ Ｈ Ｃ ｏ 剂 量 的预 处理 及 移植 物抗 肿 瘤 效应 而成 为 多种 血 液 病
关， 建议 ： Ｄ ４ Ｃ ３ 细胞 ＞１ ０×１’ ｋ ， Ｆ Ｇ ＞１０× ． ０／ ｇ Ｃ Ｕ— Ｍ ． １ ｋ ； ｌｃ ｍ ｎ推 荐 ：／ ０／ ｇ Ｇ ｕ ｋ ａ ６ ６相 合 者 ， Ｎ Ｔ Ｃ＞３ ０×１ ． ０／
（Ｉ．Ｂ ） 疗 Ｆｎｏｉ 血 ， 无病 存 活 ２ ＳＢＣ Ｔ 治 ａｃｎ 贫 其 ３年 ；９２ １９ 年， 全球 首 个脐 血 库 美 国纽 约脐 血 库建 成 ；９３年 ， １９ 首 例 Ｈ Ａ相合 非 亲缘 Ｃ Ｔ成功 。１９ Ｌ Ｂ ９５年 ， 首例 成人 急性 白血病 患者 Ｕ Ｂ Ｃ Ｔ获 得成 功 。迄今 ， 全球 有 ＞１０家 脐 ０
中华 Ｉ 医 师 杂 志 （ 子版 ）０２年 ３月第 ６卷 第 ６期 临床 电 ２１
Ｃ ｉ Ｃｉｉｉ ｓ Ｅｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ） Ｍａ ｈ１ ，０２ Ｖ １６ Ｎ ． ｈｎＪ ｌ ｃ ｎ （ ｌｃ ｏｉ ｄｔｎ ， ｒ ５２ １ ， ｏ． ， ｏ６ ｎ ａ ｒ ｉ ｃ
・
专 家笔 谈 ・
９ ５例成 人 Ｕ Ｂ 患 者 ， Ｂ 血 型 完 全 相 合／ 要 不 合 ＣＴ ＡＯ 次 者 ，Ｌ Ｐ Ｔ恢 复早 于 主要不 合／ 主次要 均不 合者 ， 且 Ｐ Ｔ 并 Ｌ 及 红 细胞 输注 较 少 ； 见红 系植 入 延 迟 及 纯 红 再 障发 未
亲缘 成人 供者 和脐 带血 ， 现在 Ａｌ ＨＳ Ｔ 已成 为 更 多患 ｌ— Ｃ ｏ
为主 方案 ， 得 Ｕ Ｂ移植 物 中更 低 的 Ｔ细胞 免 疫原 性 使 Ｃ
供者淋巴细胞输注治疗慢性髓系白血病中移植物抗白血病效应相关的克隆性增殖T细胞的研究
１ 样本采集 和提取
经 细 胞形 态 学 、 组织 化学 和 细胞 遗传
一
学确诊 的 Ｃ Ｌ患者 ３例 ， Ｍ 收集这 ３例患者 Ｄ Ｉ Ｌ 前后 不 同时期 标本共 １ ７份 ， 分别 为 ： １ Ｐ ） 男 ， １ ； ２ Ｐ ） 女 ，９ 例 （ １ ， ４ 岁 例 （ ２ ， １ 岁 ； ３ Ｐ ）男 ，８ 。分别在 Ｈ Ａ相合 同胞 ａｏＢ Ｔ后 ９ 例 （３ ， ３ 岁 Ｉ ｌ－Ｍ ｌ ， ３ ４和 １ ８个月复发 ， Ｄ Ｉ 经 Ｌ 治疗后 ６—１ 又获 Ｃ 其 中， １ ３周 Ｒ， Ｐ 和 Ｐ ３在 Ｄ Ｉ ， Ｌ 前 开始 接受 ＩＮａ治疗 。３例 患者 的 Ｄ Ｉ 案 Ｆ— Ｌ方
１ Ｔ Ｒｖ 亚 家 族 Ｔ细 胞 的 表 达 Ｃ Ｄ
Ｒ －Ｃ ＴＰ Ｒ结 果 显 示 供 者 和
正常人表达全部 Ｔ ＲＶ 亚家族 ， Ｍｏ一 Ｃ ｐ 而 ｌ４和 Ｊｒａ细胞则 表 ｔ ｕｋｔ 达单一 Ｔ ＲＶ Ｃ ｐ的 Ｔ细胞 ， 分别为 ｖ 和 ｖ 亚家族 。３例患 者的 １ ７份外 周血 标本 中， 表达 的 亚家 族 差别 较 大 ， 所 少 则表达 ３个 Ｖ 亚家族 ， Ｄ 多则接 近正 常 ， Ｌ 后获得缓 解时 ， ＤＩ 表 达的 ｖ 亚家族逐渐 增多和 已接 近正常 （ １。 Ｄ 表 ） ２ Ｔ细胞 克 隆性 分 析 Ｍ ｌ４和 Ｊｒａ 细胞 的 ｏ一 ｔ ｕｋｔ 或 Ｖ Ｐ Ｒ产物呈 单峰 图像 （ Ｃ 单克隆 ）供者 和正常人 的全部 Ｐ Ｒ产 ； Ｃ 物呈多峰 图像 （ 多克 隆性 ） 例 患者 Ｄ Ｉ 后 的大部 分 Ｐ Ｒ 。３ Ｌ前 Ｃ 产物呈多克隆性 ， 部分呈一 主峰及个别 矮峰 图像 （ 克隆 ） 寡 或 双峰图像（ 双克隆 ）两者均具 有受特 异性抗 原诱导 的克 隆性 ， 增殖 Ｔ细胞 的特点。克隆性 Ｔ细胞分 布在不 同的亚 家族 ， 但 ３例患者在 Ｄ Ｉ Ｌ 后不 同时期均出现 克 隆性增 殖 Ｔ细胞 ， ２ 例患者均出现 Ｖ １ １３克隆性细胞 ， 例 患者在 Ｄ Ｉ ３ １ Ｌ 后持续 ３周 可检测到 Ｖ３ １９克 隆 陛细胞 ， １ 某些克隆性 Ｔ细胞 在 Ｄ Ｉ 后均 Ｌ前 存在 （ ｐ Ｖ ６和 Ｖ ） 部分 ＤＳ前 存在 的寡 克 隆在 Ｄ Ｉ ？ 失 １ ， Ｉ ［ Ｌ后 肖
骨髓移植技术的研究及进展
骨髓移植技术的研究及进展近年来，骨髓移植技术已成为一种关键的治疗手段，广泛应用于血液系统疾病的治疗，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
通过骨髓移植可以替换病人的异常免疫系统，从而缓解病痛，提高生存率。
在这篇文章中，我们将讨论骨髓移植技术的研究及进展。
一、骨髓移植的基本原理骨髓移植是将健康的骨髓干细胞通过静脉注射输送到患者体内，然后通过再生的方式实现替换其异常的骨髓。
骨髓干细胞在体内可以分化成各种不同类型的细胞，包括红血球、白血球和血小板，以维持正常的血液生产。
二、骨髓移植的类型骨髓移植可以分为自体移植和异体移植两种。
自体骨髓移植是将患者自己的骨髓干细胞进行治疗，这种方法适用于治疗某些血液系统疾病，如多发性骨髓瘤。
自体骨髓移植基本上可以保证少数病人的存活率，但却有一定风险，如再次出现疾病的风险等。
异体骨髓移植即患者接受来自同种族或不同种族的健康骨髓干细胞。
异体骨髓移植的主要难点是在移植过程中很容易出现机体的排异反应，排异反应在一定程度上会威胁患者的生命，需要进行对症治疗。
三、骨髓移植技术的研究和进展随着生物医学研究的不断推进，骨髓移植技术也得到了很大的改善和发展。
其中主要的研究进展包括以下方面：1. 预处理在骨髓移植前，医生会给予病人一些治疗药物，如化疗和放射疗法，这被称为预处理。
预处理的目的是清除病人的自身免疫系统，以便在骨髓移植后成功替换为新的、健康的免疫系统。
在过去的几年里，研究人员已经对预处理进行了不断的改进，以减少副作用和提高疗效。
例如，一些研究表明，采用最小剂量预处理方案可以减少并发症，而同时使用多种抗生素可以降低感染的风险。
2. 移植来源从哪里获取骨髓干细胞非常关键。
现在，主要的移植来源包括以下几种：1）自体移植：通过从病人本身采取骨髓干细胞移植。
2）同种异体移植：从同种族的亲属或无关供体中获得骨髓干细胞。
3）无关异体移植：从无关供体中获得骨髓干细胞。
近年来，无关异体移植的应用逐渐增加。
干细胞移植技术在白血病治疗中的最新进展
干细胞移植技术在白血病治疗中的最新进展白血病是一种由于骨髓或淋巴系统某些异常分化的白细胞过度增生而引起的恶性疾病。
目前，治疗白血病的主要手段包括化疗、放疗和干细胞移植技术。
干细胞移植技术作为一种重要的治疗手段，对于白血病的治疗起到了一定的积极作用。
近年来，在干细胞移植技术的不断发展下，白血病的治疗效果有了显著的提高。
首先，干细胞移植技术在选择合适的移植供者方面取得了进展。
传统的干细胞移植主要依靠同胞供者，即患者的亲属中匹配度较高的个体。
然而，由于同胞供者的限制和移植后的配型不合适或移植物对宿主免疫反应的发生等问题，导致同胞供者干细胞移植的应用范围受到了限制。
因此，寻找合适的供者成为提高干细胞移植成功率的重要途径。
目前，骨髓移植和外周血干细胞移植已成为常见的移植方式。
此外，患者自身的自体干细胞也可以作为移植来源，称为自体干细胞移植。
自体干细胞移植避免了同种异体移植所带来的一些不良反应，同时也减少了移植物对宿主免疫反应的发生。
然而，自体干细胞移植由于同质性限制，仍存在一定的问题。
因此，寻找合适的异种供者成为更好地解决问题的途径。
近年来，与干细胞移植技术相结合的造血干细胞治疗技术逐渐崭露头角，并在治疗白血病中取得了显著的进展。
造血干细胞治疗技术可以通过对干细胞的调控和维持，修复或重建造血系统。
同时，该技术还能够调节免疫功能，并增强人体对白血病的抵抗力。
在这方面，不到异体供者干细胞移植技术容易造成的同种同胞费用高、有体质上的限制和预防感染提高并发症等问题，得以解决，为广大患者提供了新的治疗选择。
其次，在干细胞移植后的治疗中，免疫抑制剂的应用也取得了一些进展。
干细胞移植后，为了避免同种异体排斥反应，患者需要服用免疫抑制剂以达到抑制免疫系统的效果。
然而，长期使用免疫抑制剂容易造成感染和其他不良反应。
最近的研究发现，使用免疫抑制剂进行定量调节可以降低感染和排斥反应的发生率，提高干细胞移植的治疗效果。
这一发现对于改善干细胞移植的远期预后具有重要的意义。
急性移植物抗白血病作用、移植物抗宿主病相互关系的研究现状
１１ （ Ｉ的提 出 ． Ⅳ
Ｇ Ⅵ 最早 由 Ｂ Ｆｅ 等 在 １５ 年 提 出 ：他 ａｔｓ ￣ ９６
细胞 ．Ｇ ＨＤ 的靶抗 原 分 布广 泛 ， 括 皮 肤 、 膜 、 道 、 分 泌 Ｖ 包 牯 胆 外 腺、 粘液 和 骨髓 。Ｇ Ｌ的靶 抗原 所 知有 限 ． Ｖ 可能 包括 与 Ｇ ＨＤ 靶 Ｖ 抗原 （ 如组 织 相容性 抗 原） 相一 致 的 白血 病 细 胞 ． 可导 致 非特 异 这 的 ＧⅥⅡ Ⅶ 基 因反 应 。如 果 反 应 是 针 对 正 常或 恶 性 变 的 Ｇ 异 骨髓 组织 ， 么 也 会 出现 Ｇ Ｇ Ｌ 共存 现 象 。因 而 Ｇ ｑ 可 那 ＶＨ Ｖ Ｖ 能一 部分 是针 对淋 巴系 或髓 系或 二 者 均包 括 的穆 植物 抗 骨 髓 作
２ Ｇ 作 用 与 Ｇ ￣ Ｊ 相关 性 Ⅵ ％－ 的 Ｒ
）在 ．
缺少 Ｉ Ｌ ２的情 况 下能 罅刺 激成 纤 维细胞 产 生胶原 蛋 白 ． 而造 成 从
在 大 多数 情况 下 ． 二者是 同时 或相 伴 出现 的～ ＧＶ ＨＤ 的发 生需 要供 者 Ｔ细 胞识 别 位于 受者 体 内 由 ＭＨＣ分子 提呈 的抗 原 ， 然后 淋 巴细胞 和 细胞 固 子 产 生 活 性 作 用 ， 后 发生 急性 和 慢性 最
用 。另外 ， 果所针 对 的 白血 病 细胞 表 达 其他 正 常组 织 细胞 没有 如
们 当时在 动物 实 验 中发 现 ａｃＢ ［￣ ＭＴ 具 有 抗 白血 病 效 应 ． 之 为 １ 称 Ｇ Ｉ作用 。在 ２ 世 纪 ８ Ｖ ０ Ｏ年 代 ， 们 在 接 受 ａｏＢ 人 ｌ－ＭＴ 的 淋 巴瘤 Ｉ 患 者 中也 发现 了类 似作用 ， 之 为 移植 物 抗 淋 巴瘤 作 用 目前 ］称 ＧＶ Ｉ作用 已从 过去 主要 是 指 穆植 物 抗 血 液 系 统肿 瘤 性 疾 病作 用 的描述 扩 展到 其他 嚣官 和 系统 的恶 性 肿瘤 性 疾 病 ， 为 穆 植物 抗 称 肿瘤 作用 （ Ｖ ¨ Ｇ Ｔ的 发生 可能 与供 者 的 白细胞 （ 其是 Ｔ Ｇ Ｔ） 】 Ｖ 尤 细胞 ） 关 ， 有 也可 能与 Ｎ 细胞 和 Ｌ Ｋ ＡＫ细胞 及 细 胞 因子有 关 。 １２ 自然杀 伤细胞 （ Ｋ 与 ＧＶ ． Ｎ ） Ｌ 人 们 已熟 知 动 物 或 人 体 内存 在具 有抗 自身 白血病 活性 的 ＜ 胞 ， 由 于 ＼Ｋ细胞 识 别 白血 细 但 病细胞 抗 原 的机 制不 洋 ， 目前对 异 基 因 自血 病 细胞 发 生 反应 的 故 、Ｉ （细胞所 知有 限 在 动物 实 验 中已 经发 现 Ｇ Ｔ 作 用与 ＼Ｋ细 Ｖ 胞介 导 的细胞 毒性 作用 有关 。对 于病人 ， 已经 发现 ａ￣Ｂ ｌ ＭＴ后 Ｉ Ｎ 细胞 琦能 低 下 及 恢 复 迟 缓 和 白血 病 的复 发 密 切 相 关 。有 关 Ｋ
异基因移植后慢性移植物抗宿主病及移植物抗白血病效应一例
月 ， 脏再 次肿 大 ， 脾 骨髓 细 胞 学 检 查 提 示 复 发 ， 予 Ｈ 给 Ａ方 案 化 疗 一 个 疗 程 ， 脏 回缩 。２ ０ 脾 ０４年 １月 ， 者 在 中华 骨 髓 库 患
在患者并发 ｃ Ｖ Ｇ ＨＤ的 同时临 床上 也观察 到 明显 的 Ｇ Ｌ效 Ｖ
应 ， 于 移 植 后 ｃ Ｖ Ｄ 的治 疗 和 Ｇ Ｌ效 应 有 了更 进 一 步 的 对 Ｇ Ｈ Ｖ
止疾病 复发 的重 要生 物学效应 ， 本例患者在 治疗 过程 中遇到
干 细胞 移植 后 较 严 重 的 问题 ： 重 ｃ Ｖ Ｄ 和 复 发 。 我 们 尝 严 Ｇ Ｈ 试 了 血液 透 析 和 沙利 度 胺 治 疗 ｃ Ｖ Ｄ， 得 了 较 好 的疗 效 。 Ｇ Ｈ 取
查骨髓达完 全缓 解 ， ｈ 色 体检查 仍 为 阳性 。２ ０ ｐ 染 ０ ３年 １ ２
认识 。
进行人类 白细胞 抗原 （ Ｌ 配型 ， 一无关 供体 Ｈ Ａ配 型 Ｈ Ａ） 与 Ｌ
完全相合 ， ２０ 于 ０ ４年 ６月 行 异基 因 外 周 血 造 血 干 细 胞 移 植 ，
PD-1在急性白血病异基因造血干细胞移植后T淋巴细胞的表达
㊃论著㊃通信作者:王福旭,E m a i l :w f x h e b m u @163.c o mP D -1在急性白血病异基因造血干细胞移植后T 淋巴细胞的表达刘建宁,孙 立,牛志云,温树鹏,王 颖,张学军,王福旭(河北医科大学第二医院血液科;河北省血液病重点实验室,河北石家庄050000) 摘 要:目的 探究P D -1在急性白血病患者异基因造血干细胞移植(a l l o -H S C T )后外周血T 淋巴细胞表达的动态变化及临床意义㊂方法 采集23例健康志愿者(对照组),40例急性白血病患者a l l o -H S C T (移植组)后1㊁2㊁3㊁4.5㊁6个月的外周血标本,采用流式细胞术对各标本C D 3+C D 4+㊁C D 3+C D 8+T 淋巴细胞程序性死亡蛋白1(P D -1)的表达水平进行监测,分析移植组和对照组的P D -1表达水平差异㊂结果 急性白血病患者a l l o -H S C T 后1㊁2个月P D -1在C D 3+C D 4+㊁C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达水平高于对照组;3㊁4.5㊁6个月P D -1在C D 3+C D 4+T 细胞的表达水平高于对照组,且随移植时间呈现下降趋势,在C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达水平与对照组差异无明显统计学意义(P均>0.05)㊂结论 急性白血病患者a l l o -H S C T 后早期P D -1在C D 3+C D 4+T 淋巴细胞的表达较正常水平升高且随移植时间呈现下降趋势;在C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达于移植后早期呈现一过性升高㊂关键词:白血病;程序性细胞死亡受体1,造血干细胞移植,淋巴细胞中图分类号:R 733.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)03-0251-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.03.013E x p r e s s i o no fP D -1o nT -l y m p h o c yt e s i na c u t e l e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s pl a n t a t i o n L i u J i a n n i n g ,S u nL i ,N i uZ h i y u n ,W e nS h u p e n g ,W a n g Y i n g ,Z h a n g X u e j u n ,W a n g Fu x u D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e b e iK e y L a b o r a t o r y o f H e m a t o l o g y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :W a n g F u x u ,E m a i l :w fx h e b m u @163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o e x p l o r e t h e d y n a m i c c h a n g e a n dc l i n i c a l s i g n if i c a n c eo fP D -1(p r og r a mm e dc e l l d e a th p r o t ei n1)e x p r e s s i o n o nT -l y m p h o c y t e s i n a c u t e l e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n (a l l o -H S C T ).M e t h o d s T w e n t y -t h r e eh e a l t h y v o l u n t e e r s (t h ec o n t r o l g r o u p )a n d40p a t i e n t s w i t ha c u t el e u k e m i a (t h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p )w e r es e l e c t e d ,p e r i p h e r a lb l o o ds a m p l e sw e r ec o l l e c t e d1,2,3,4,5,6m o n t h sa f t e ra l l o -H S C T ,a n dP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+a n dC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t e sw e r e t e s t e db y t h e f l o wc y t o m e t r y.T h e d i f f e r e n c e s o f P D -1e x p r e s s i o n l e v e l s b e t w e e n t h e a l l o -H S C T g r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u p w e r e a n a l y z e d .R e s u l t s T h e e x p r e s s i o nl e v e l so fP D -1o n C D 3+C D 4+a n d C D 3+C D 8+T -l y m p h o c yt e si na c u t el e u k e m i a p a t i e n t si nt h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p a t1a n d2m o n t h sa f t e ra l l o -H S C T w e r eh i g h e rt h a nt h o s eo ft h ec o n t r o l g r o u p .T h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+T -l y m p h o c y t e i n t h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e o f t h e c o n t r o l g r o u pa t 3,4,5a n d6m o n t ha f t e r a l l o -H S C T ,b u t t h e y s h o w e dad o w n t r e n dw i t h t h e t r a n s p l a n t a t i o n t i m e ,w h i l e t h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s i nC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t e h a dn o o b v i o u s s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e (P >0.05f o r a l l ).C o n c l u s i o n T h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+T -l y m p h o c y t e i n p a t i e n t sw i t ha c u t e l e u k e m i aa f t e r a l l o -H S C T w e r eh i g h e r t h a n t h o s en o r m a l l e v e l sa t t h ee a r l y s t a g ea n ds h o w e dad o w n t r e n d w i t ht h et r a n s pl a n t a t i o nt i m e ;w h i l et h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t ew e r e i n c r e a s e d t r a n s i e n t l y a t t h e e a r l y s t a g e a f t e r a l l o -H S C T.K E Y W O R D S :l e u k e m i a ;p r o g r a mm e d c e l l d e a t h p r o t e i n1;h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n ;l y m p h o c yt e 异基因造血干细胞移植(a l l o ge n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n ,a l l o -H S C T )通过移植物抗白血病效应(g r a f t -v e r s u s -l e u k e m i a ,G V L )实现了对血液系统恶性肿瘤的治愈效果,执行G V L 的供者T 淋巴细胞经历活化扩增及效应的过程后清除白血病细胞,成为中高危急性白血病(a c u t e l e u k e m i a ,A L )有效的治疗手段㊂而移植后复发是a l l o -H S C T 后最常见的死亡原因㊂一旦复发,预后很差,总体5年生存率仅为5%[1-2]㊂目前针对复发的治疗手段有:调整免疫抑制剂㊁补救性放疗化疗㊁去甲基化药物治疗㊁细胞治疗㊁靶向治疗等[3]㊂这些方案能起到一定程度上的改善效果,但结果仍不理想㊂白血病复发的可能原因包括白血病细胞的耐药机制,其生物学特性出现改变,对G V L 效应不㊃152㊃‘临床荟萃“ 2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2021,V o l 36,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.敏感从而实现免疫逃逸;也有研究表明白血病细胞丢失了不相合的H L A单倍体表型,导致主要或次要组织相容性复合体表达降低,不被免疫细胞识别从而复发;而肿瘤通过激活以程序性死亡蛋白1(P D-1)为代表的免疫检查点转导的负调控通路来抑制免疫反应逃避免疫的机制愈受重视㊂P D-1是表达于T 淋巴细胞的免疫抑制性受体,肿瘤细胞浸润的T淋巴细胞P D-1的表达突出明显,活化的T淋巴细胞经抗原识别后表达P D-1,并分泌干扰素,诱导组织中其配体(p r o g r a mm e dd e a t hl i g a n d-1,P D-L1)的表达,肿瘤细胞表达P D-L1与P D-1结合,抑制T淋巴细胞功能㊂本研究收集2019年3月至2020年2月于河北医科大学第二医院行a l l o-H S C T患者40例的临床资料,同期健康者23例,动态比较两组T淋巴细胞P D-1的表达水平,重点分析移植后患者T淋巴细胞表面P D-1表达水平变化及临床意义,以便为后期治疗提供参考,报道如下㊂1资料与方法1.1研究对象本研究所观察患者组病例均来自2019年3月至2020年2月于河北医科大学第二医院行a l l o-H S C T患者40例,男21例,女19例,平均年龄(33.30ʃ10.67)岁;急性髓细胞白血病(AM L) 21例,急性淋巴性细胞白血病(A L L)16例,慢性粒细胞白血病(C M L)加速期1例,急性混合细胞白血病(M P A L)2例㊂同期健康志愿者23例,设为健康对照组,其中男性15例,女性8例,平均年龄(45.65ʃ10.40)岁㊂所有患者均通过细胞形态学㊁免疫学㊁分子生物学及细胞遗传学等检查确诊,符合恶性血液病诊断标准[4]㊂研究均获得患者的知情同意并签署知情同意书,符合2013年修订的‘赫尔辛基宣言“的要求㊂1.2移植情况移植患者移植前原发病危险分层:高危17例,中危16例,低危7例[5-6]㊂移植均为亲缘供者,其中人类白细胞抗原(H L A)全相合12例,单倍型相合28例㊂干细胞来源:外周血干细胞(P B S C) 10例,因国内外研究表明采用脐带血等第三方细胞辅助a l l o-H S C T等促进供者造血干细胞植入,降低G V H D发生率,减少复发死亡率,改善a l l o-H S C T 预后[7-9],故研究对象中有30例患者干细胞源于P B S C+脐带血(C B)㊂血型相合20例,血型不合20例,供受者性别相同22例,不同18例㊂1.3预处理方案均采用清髓预处理方案,剂量均遵从中国a l l o-H S C T治疗血液系统疾病专家共识(I)[10]㊂见表1㊂表1移植患者组清髓预处理方案预处理方案例数药物剂量时间(d) m B u/C y5A r a-c2g/m2-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4M e C C N U250m g/m2-3m B u/C y+A T G17A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2B u/C y+F L A G1A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y40m g/(k g㊃d)-5~-4F l u30m g/(m2㊃d)-6~-2G-C S F5μg/k gB U/C y+F L A G+A T G3A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y40m g/(k g㊃d)-5~-4F l u30m g/(m2㊃d)-6~-2G-C S F5μg/k gA T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2 TB I/C y4T B I4G y/d-5~-4C y60m g/(k g㊃d)-3~-2 T B I/C y+A T G7(其中3例加依托泊苷处理)C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2T B I4G y/d-2~-1 T B I/C y+F L A G+A T G3A r a-c2g/(m2㊃d)-7~-4T B I4G y/d-9~-8C y40m g/(k g㊃d)-3~-2F l u30m g/(m2㊃d)-7~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2G-C S F5μg/k g-7~-4注:B u(白消安);C y(环磷酰胺);A r a-c(阿糖胞苷);M e C C N U(司莫司汀);A T G(抗胸腺细胞球蛋白);F l u(氟达拉滨);G-C S F(粒细胞刺激因子);TB I(全身照射)1.4干细胞动员㊁采集及回输动员应用重组人粒细胞集落刺激因子(r h G-C S F)皮下注射,r h G-C S F (5-10μg/k g㊃d),4~7天㊂第4~7天采集外周血干细胞,采集目标为MN Cȡ5ˑ108/k g受者体重, C D34+细胞ȡ2ˑ106/k g受者体重㊂本研究患者回输细胞情况为M N C中位数9.883(7.199,13.261)ˑ108/k g受者体重,C D34+细胞中位数4.434(3.621, 5.795)ˑ106/k g受者体重㊂1.5植入情况移植效果以造血干细胞回输后连续3天中性粒细胞计数>0.5ˑ109/L的第1天为粒细胞植入;不依赖血小板连续输注7天血小板计数>20ˑ109/L的第1天为血小板植入㊂1.6移植物抗宿主病(G V H D)的诊断与治疗移植后急性㊁慢性移植物抗宿主病参照N I H2005[11]㊁N C I2011[12]标准进行诊断和评估㊂G V H D的常规㊃252㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.预防采用环孢素A(C s A)+吗替麦考酚酯(MM F)+短疗程甲氨蝶呤(MT X)+芦可替尼,C s A起始剂量1.5m g/k g每12小时1次,静脉输注,-1天开始,消化道症状消失后改为口服,一般移植后3个月逐渐减量,6个月停用,根据复发风险和G V H D情况酌情缩短或延长其应用时间,MT X于+1㊁+3㊁+6天给药,并于用药24小时后给予甲酰四氢叶酸钙解救,个别患者给予预防性供者淋巴细胞输注(D L I)㊂G V H D的治疗首先根据环孢素浓度适当调整C s A 用量,同时给予甲泼尼龙1~2m g/k g,若病情3天后进展或5~7天后未缓解,考虑给予MT X㊁注射用重组人I I型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白㊁抗C D25单克隆抗体等二线药物治疗[13]㊂1.7病情监测分别于移植后1㊁2㊁3㊁4.5㊁6个月留取患者外周血㊁骨髓,进行血常规㊁骨髓细胞形态学㊁微小残留检测㊁融合基因㊁细胞遗传学㊁分子生物学等检测,骨髓㊁外周血供受者D N A嵌合㊁性染色体错配的监测,以评估患者疾病状态㊂微小残留检测采用荧光素标记的单克隆抗体及流式细胞仪检测细胞抗原的表达及表达量,本研究M R D阳性复发的患者6例,其中,AM L3例㊁B-A L L1例㊁T-A L L1例㊁M P A L1例,分别于移植后0.5㊁1.5㊁9㊁17㊁2㊁3个月复发,同时留取外周血标本监测P D-1的表达水平㊂1.8 P D-1检测实验所需试剂均购于B i o l e g e n d 公司,应用流式细胞仪(品牌:美天旎,型号: MA C S Q u a n t10)检测外周血标本P D-1在C D3+ C D4+,C D3+C D8+T淋巴细胞的表达水平㊂各取100u l抗凝处理后全血加入到2个E P管中,向管1中加入2u lC D8P a c i f i cB l u e(货号301033)㊁P D1-F I T C(货号329904)㊁C D4-P E/C Y7(货号300512)㊁C D3-A P C/C Y7(货号300426)㊁7A A D(货号420404),管2中加入同型对照C D8P a c i f i cB l u e㊁I g G1-F I T C(货号78080)㊁C D4-P E/C Y7㊁C D3-A P C/ C Y7㊁7A A D混匀,于4ħ环境下避光孵育10m i n;离心后弃上清液,并加入裂解液混匀,室温避光10-15 m i n以裂解红细胞㊂裂解后离心弃上清,加入F B S,重悬细胞,上机检测㊂应用F l o w j o软件分析:圈定细胞门P1门后,在P1门内设置C D3/S S C显示C D3占所有有核细胞的比例;在C D3门内,以 十字门 的方式画出C D4+P D1+/C D4-P D1+细胞;另外再在C D4门和C D8门内以画出P D-1+细胞的比例㊂1.9统计学方法应用S P S S22.0软件分析数据㊂定量资料采用均数ʃ标准差(x-ʃs)描述,移植组时间前后比较采用单因素重复测量方差分析,移植组与对照组比较采用M a n n-W h i t n e y U检验㊂定性资料采用率表示,比较采用χ2检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1移植后P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T淋巴细胞的表达水平变化移植后1~6个月P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T细胞的表达水平差异有统计学意义(P=0.002),且表达水平呈现逐渐下降的变化㊂见表2㊁图1㊂表2P D-1在T淋巴细胞的表达水平时间P D-1/C D3+C D4+T P D-1/C D3+C D8+T 移植后1个月49.39ʃ22.9738.27ʃ21.12移植后2个月43.75ʃ26.7528.51ʃ20.69移植后3个月26.92ʃ22.2518.79ʃ19.70移植后4.5个月28.59ʃ19.8317.12ʃ18.83移植后6个月25.26ʃ16.1211.64ʃ16.67 F值5.0828.492P值0.0020.002图1移植组P D-1表达水平随移植后时间的变化㊃352㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.2移植组1~6个月与对照组P D-1的表达水平比较结果发现移植后1~6个月P D-1在C D3+ C D4+T细胞的表达水平逐渐下降,但均高于对照组,移植后表达水平最低的第6个月和对照组P D-1的表达水平差异有统计学意义(U=54.000,P= 0.003);移植组P D-1在C D3+C D8+T细胞的表达水平在移植后1㊁2个月高于对照组(U=44.000,P< 0.01),移植后3㊁4.5㊁6个月C D3+C D8+T细胞和对照组P D-1的表达水平比较差异无统计学意义(U= 115.000,125.000,110.000,P=0.267,0.434,0.202)㊂2.3 P D-1表达水平对M R D阳性复发的提示意义根据34例M R D阴性组患者T淋巴细胞P D-1的表达数据,分别统计移植后1㊁2㊁3㊁4.5及6个月不同时间点表达水平的均值范围㊂本研究中M R D阳性复发患者6例,其中4例未于M R D阳性复发前采样检测均不纳入统计,1例复发患者在M R D复发前曾行D L I治疗,P D-1表达水平低于未D L I组,故未纳入M R D阳性组分析,剩余1例患者复发前3个月(移植后6个月)P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T 细胞的表达水平54.20%;37.30%,高于总体均值范围(29.27ʃ15.08)%;(17.18ʃ17.50)%㊂3讨论a l l o-H S C T作为治愈A L的主要治疗方案,移植物存在抗白血病效应(G V L)是造血干细胞移植能够治愈A L的主要机制㊂而移植后复发,严重影响着移植后患者的长期生存时间和状态,可能由G V L效应丢失导致㊂目前研究分析G V L效应丢失的原因:①白血病细胞H L AⅡ类分子丢失;②白血病细胞获得新的基因突变;③T淋巴细胞P D-1表达上调;④白血病细胞P D-L1表达升高㊂P D-1作为C D28家族的成员之一,表达于T淋巴细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞等多种免疫细胞,通过与其配体P D-L1相互作用引起T细胞衰竭而发挥负性免疫调控效应[14]㊂其转导的信号通路干扰T 细胞的活化和增殖,使T细胞处于衰竭状态,免疫细胞功能差,抑制性受体持续表达,妨碍免疫系统对感染和肿瘤细胞的最佳控制[15]㊂S i m o n e t t a等[16]分析了105例a l l o-H S C T受者分离的T细胞亚群上P D-1的表达,结果显示a l l o-H S C T后表达P D-1的C D3+C D4+和C D3+C D8+T细胞的比例在移植后早期明显增加,且P D-1在C D3+C D8+T细胞表面的表达只呈现了一过性增加,随时间推移逐渐趋于正常化,而在C D3+C D4+T细胞表面的表达呈现早期和长期的增加,虽有下降趋势,但在研究的所有时间点中(包括a l l o-H S C T后5年以上的患者),其表达比例仍明显高于健康对照水平㊂本研究显示,a l l o-H S C T后1个月到6个月P D-1在C D3+C D4+T细胞的表达一直处在高于健康者的水平,但有明显的下降趋势;而在C D3+C D8+T细胞的表达虽然也呈下降趋势,但在3个月开始,与健康者水平差异无明显统计学意义,与之前报道吻合㊂表明a l l o-H S C T 后P D-1在C D3+C D4+和C D3+C D8+T细胞表面的表达变化过程不同,C D3+C D4+T细胞表面P D-1表达上调持续时间相对长,不除外持续性升高,需延长研究时间证实;而C D3+C D8+T细胞表面P D-1则呈现瞬时过表达的特点㊂同时K o n g等[17]研究了a l l o-H S C T的AM L患者11例外周血样本并进行流式细胞术检测,其中5例在移植后2~6个月出现白血病复发,余6例在采血点(移植后3~6个月)一直处于缓解状态,结果发现在复发患者中始终检测到高表达P D-1的细胞比例增加,提示P D-1在a l l o-H S C T后白血病复发中有着预测价值㊂N o v i e l l o等[18]研究了P D-1等抑制性受体在32例AM L患者的骨髓浸润T细胞的表达在a l l o-H S C T后复发或完全缓解后的差异,发现移植后复发的患者P D-1在C D3+C D8+T细胞表达的比例均高于缓解的患者㊂本研究中分析复发患者复发前P D-1表达水平与对应移植后时间点未复发患者组表达水平的总体均值,发现了复发前P D-1在C D3+ C D4+㊁C D3+C D8+T细胞的表达水平高于未复发总体的现象㊂如报道所言,P D-1表达上调,其介导的信号通路抑制T淋巴细胞的功能活化,减少T淋巴细胞的增殖,增加T细胞功能缺陷㊂以此可推测,当移植后患者P D-1检测表达升高时,衰竭T细胞增加,机体免疫下降,从而促进肿瘤细胞逃脱免疫监视,导致疾病复发㊂基于以上研究,目前P D-1抑制剂在a l l o-H S C T 后患者的治疗中应用逐渐增多㊂B e r g e r等[19]在p i d i l i z u m a b的I期临床试验中,应用于8例AM L晚期患者,其中4例曾行a l l o-H S C T,1例于口服p i d i l i z u m a b第21天外周幼稚细胞从50%降至5%,提示P D-1抑制剂的抗肿瘤效果㊂R a v a n d i等[20]曾在对AM L患者的治疗中应用n i v o l u m a b,44例患者中有42例AM L患者,2例M D S高危患者,给予患者诱导化疗的同时,在第1~3天使用n i v o l u m a b, 3m g/k g,应答者接受最多5个巩固周期或行a l l o-H S C T,结果显示44例患者中34例(78%)患者达到完全缓解(C R)或部分缓解(C R i),其中在应答时有微小残留病的16例患者中9例(56%)给予了n i v o l u m a b维持治疗并在1~3个月后微小残留病转㊃452㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.为阴性㊂然而,P D-1抑制剂应用有效的同时, G V H D似乎也有所增加或加重的可能㊂R a v a n d i 等[20]研究的44例患者中18例行a l l o-H S C T,其中13例(Ⅰ~Ⅱ级8例,Ⅲ~Ⅳ级5例)发生a G V H D㊂H a v e r k o s等[21]对接受P D-1抑制剂治疗的31例a l l o-H S C T后复发的淋巴瘤患者进行了多中心回顾性分析,病例中8例(26%)死亡患者与抗P D-1治疗后新发G V H D有关,17例(55%)在开始使用抗P D-1后出现治疗应急型G V H D(6例急性,4例重叠,7例慢性),9例为Ⅲ~Ⅳ级的急性或重度慢性G V H D,表明P D-1抑制剂治疗可能并发严重和难治的G V H D㊂虽然也有恶性肿瘤移植后复发的早期临床试验中,未发现i p i l i m u m a b治疗会诱发或加剧G V H D[22];S i m o n e t t a等[16]在分析T细胞表面P D-1的表达与移植后并发症的关系时,也未检测到a G V H D患者C D4+㊁C D8+T细胞上P D-1的表达有显著差异,表明G V H D对a l l o-H S C T后T细胞上P D-1表达的影响很小㊂但P D-1抑制剂的临床应用在令研究者怀有希望的同时因是否直接影响G V H D 的发生而受阻,如何分离G V L效应和G V H D,在加强G V L效应的同时最大程度的减少或减轻G V H D 还需进一步研究,如联合其他免疫检查点抑制剂㊁减少应用剂量等㊂综合文献及研究结果,急性白血病患者移植后早期P D-1在C D3+C D4+T淋巴细胞的表达较正常水平升高且随移植时间呈现下降趋势;在C D3+ C D8+T淋巴细胞的表达于移植后早期呈现一过性升高㊂早期应用免疫抑制剂可能会减少复发,但对G V H D的相关性及预防需进一步研究㊂参考文献:[1] F r a s s o n iF,B a r r e t t A J,G r a n e n a A,e t a l.R e l a p s e a f t e ra l l o g e n e i cb o n em a r r o wt r a n s p l a n t a t i o n f o r ac u t e l e u k a e m i a:as u r v e y b y t h eE.B.M.T.o f117c a s e s[J].B rJ H a e m a t o l,1988,70(3):317-320.[2] M i e l c a r e k M,S t o r e r B E,F l o w e r sM E,e t a l.O u t c o m e s a m o n gp a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t h i g h-r i s k h e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e sa f t e ra l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c c e l lt r a n s p l a n t a t i o n[J].B i o lB l o o d M a r r o w T r a n s p l a n t,2007,13(10):1160-1168.[3] F a t h iA T,C h e n Y B.T r e a t m e n to fr e l a p s eo fa c u t e m y e l o i dl e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n[J].C u r r H e m a t o l M a l i g R e p,2014,9(2):186-192.[4]张之南,沈悌.‘血液病诊断及疗效标准“[M].3版.北京:科学出版社,2007.[5]中华医学会血液学分会.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(3):177-182.[6]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(10):837-845.[7]宁红梅,冯凯,陈虎,等.粘附分子与移植物抗宿主病[J].国外医学.输血及血液学分册,2004,27(2):102-106.[8] B l a z a rB R,M u r p h y W J,A b e d i M.A d v a n c e si n g r a f t-v e r s u s-h o s t d i s e a s eb i o l o g y a n d t h e r a p y[J].N e tR e v I mm u n o l,2012,12(6):443-458.[9] V i g o r i t oA C,C a m p r e g h e rP V,S t o r e rB E,e ta l.E v a l u a t i o no fN I H c o n s e n s u s c r i t e r i af o rc l a s s i f i c a t i o n o fl a t e a c u t e a n dc h r o n i cG V H D[J].B l o o d,2009,114(3):702-708.[10]中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(I) 适应症㊁预处理方案及供者选择(2014年版)[J].中华血液学杂志,2014,35(8): 775-780.[11] P r z e p i o r k aD,W e i s d o r fD,M a r t i nP,e ta l.1994C o n s e n s u sC o n f e r e n c eo n A c u t e G V HD G r a d i n g[J].B o n e M a r r o wT r a n s p l a n t,1995,15(6):825-828.[12] F i l i p o v i c h A H,W e i s d o r f D,P a v l e t i c S,e t a l.N a t i o n a lI n s t i t u t e s o fH e a l t hc o n s e n s u sd e v e l o p m e n t p r o j e c t o nc r i t e r i af o r c l i n i c a l t r i a l s i n c h r o n i cg r a f t-v e r s u s-h o s t di s e a s e:I.D i a g n o s i sa n ds t a g i n g w o r k i n gg r o u p r e p o r t[J].B i o lB l o o dM a r r o w T r a n s p l a n t,2005,11(12):945-956. 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移植物抗白血病作用
移植物抗白血病作用-移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia，GVL)是指与异基因造血干移植物抗白血病作用-移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia，GVL)是指与异基因造血干、祖细胞移植密切相关的移植物抗白血病功能，它的产生与移植前进行的化、放疗等预处理方案并无关联。
许多研究者发现：发生过急性或慢性移植物抗宿主的患者其白血病的复发率要比未发生过移植物抗宿主的患者低2.5倍。
另外还发现同基因骨髓移植患者其白血病的复发率要比异基因骨髓移植者为高。
因此人们推测，供者的淋巴细胞对受者体内的白血病细胞可能具有一定程度的攻击作用，这一作用即称为移植物抗白血病作用。
学术术语来源---异基因外周血干细胞移植后的心膈角髓肉瘤文章亮点：1相关文献报道中髓肉瘤可发生于机体的任何部位，以眼部、皮肤为好发部位，也可见累及内脏器官及胸壁者，关于移植后并发髓肉瘤的病例多数发生在骨髓移植后。
实验首次报道1例异基因外周血干细胞移植后并发心膈角髓肉瘤的病例。
2 对此病的治疗，有作者认为系统性治疗效果要优于局部治疗，化疗加造血干细胞移植效果更优，但作者采取先手术切除化疗，而后放疗的方法，优势在于一是可以明确病理，同时减轻局部肿瘤负荷；二是虽然患者采取化疗可以进一步清除残留病灶，但化疗出现的感染性休克也可以致命，因此化疗联合放疗可以增强患者耐受性，减少治疗相关死亡，这也可能是该例患者生存时间较长的原因，也提示作者移植后髓肉瘤的治疗也应体现个体化的原则。
3 不同的移植方法如骨髓移植和外周血干细胞移植发生髓肉瘤的概率是否有差别目前尚无相关报道，实验在此也只是提供了1例外周血干细胞移植病例，仅供同仁参考。
关键词：干细胞；干细胞移植；急性髓系白血病；异基因干细胞移植；髓肉瘤；心膈角；化疗；放疗；干细胞图片文章摘要背景：异基因造血干细胞移植是治愈白血病的主要方法，但经过异基因造血干细胞移植的患者仍面临着复发的风险，髓肉瘤为一种罕见的髓外复发方式，且临床疗效差，因此了解髓肉瘤的特点及治疗方法十分必要。
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提高移植物抗白血病效应的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】干细胞移植；移植物抗白血病；宿主抗移植物反应移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应指对恶性血液疾病进行异基因干细胞移植（allo-HSCT）后所产生的一种重要的免疫介导现象［1］。
这种反应能有效清除微小残留病灶，减少肿瘤的复发率，使患者得以持续缓解甚至完全治愈。
allo-HSCT是治疗恶性血液系统疾病的有效手段，但移植后肿瘤复发和移植物抗宿主病（GVHD）是病人存活率的主要障碍。
人们发现allo-HSCT后发生GVHD 的病人肿瘤复发率低，而自体或同基因干细胞移植可不发生GVHD，但移植后肿瘤复发率高，长期无病生存不到50%，从而认为allo-HSCT 中存在着GVL效应［2］。
GVL是指allo-HSCT后供者T细胞通过与肿瘤表面抗原发生免疫应答而清除白血病细胞的效应。
GVHD中有GVL 效应，而GVL可不依赖于GVHD［3］。
如何提高移植后GVL效应，同时避免GVHD是当今研究的热点问题，现综述如下。
1 用细胞因子特异性诱导GVL效应细胞因子在免疫反应的激活和调节中起关键作用，研究表明［3～7］，某些细胞因子能抑制和杀伤肿瘤细胞，且对正常的造血干细胞（HSC）不但毫无影响，甚至还可以促进其增殖，据此可研究出诱导GVL效应的方法。
在GVL中应用最早的细胞因子是细胞白介素-2（IL-2），它能活化T细胞、NK细胞，促进和增强其杀伤溶解白血病细胞的能力，诱导肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、粒单系集落刺激因子（M-CSF）的释放，并与这些细胞因子相互作用发挥GVL效应。
这可能是形成GVL效应的基础。
Leshem等［3］用鼠AML模型探讨在allo-HSCT受体内GVL 效应的诱导机制，研究重组白细胞介素-2（rIL-2）增强GVL效应和细胞毒性T淋巴前体（CTLp）细胞增长频率的关系。
将AML鼠负荷SJL/J（H-2s）并经致死量照射后，植入骨髓细胞（BMC）和脾细胞（SC）的混合物（取自正常的同基因或异基因鼠），为增强GVL效应，移植当天开始腹腔内注射rIL-2（1.2×105IU/ml），连续3天。
从负荷SJL/JAML鼠提取SC输注给第二受体鼠，用次要组织相容性抗原（mHAgs）不同的同基因/异基因BMC联合SC解救，结果这些受鼠全部死于白血病；而用rIL-2体内激活的BMC联合SC解救的受鼠却没有并发白血病。
与体内实验相一致，体外用rIL-2（6×103IU/ml）培养SC 4天，发现CTLp细胞出现频率增长了5～20倍，且杀伤力增强2～6倍。
从而认为rIL-2诱导GVL效应可能主要通过CTLp活化，也可能通过激活异基因的NK细胞和非MHC限制的杀伤细胞的途径，显示了rIL-2在诱导GVL效应中的重要作用。
IL-12是一个多效性细胞因子，能刺激NK细胞增殖，诱导CTL活化及T细胞、NK细胞分泌INF。
其抗肿瘤活性依赖于CD+T细胞而不依赖NK细胞，能保留CD+T 细胞介导的GVL效应，同时抑制GVHD。
Lin等［4］用IL-12和IL-15单独或联合作用于脐血（CB）、成人外周血（APB）的单个核细胞（MNC）和CD56+淋巴细胞亚群，发现IL-15对CB和APB的MNC的扩增效应优于IL-12，且IL-12联合IL-15促进3种细胞株的增殖效果强于两者单用这些发现为CB移植的患者进行细胞因子治疗提供了理论依据。
Sun等［5］用IL-2、IL-12单独或联合作用于用粒系集落刺激因子（G-CSF）动员的外周血单个核细胞（PBMC）的抗肿瘤活性，发现动员后的细胞毒活性在IL-2或IL-12作用前较低，用IL-2活化24～48h后，其细胞毒活性逐渐增加，经72h后CD3+和CD8+T细胞比例增加；而且联合应用IL-2和IL-12培养，其抗肿瘤作用显著增强，因而认为IL-2联合IL-12体外培养可增强G-CSF动员的PBMC诱导的GVL效应。
近来研究表明IL-11、人类重组角化细胞生长因子（KGF）［6］及某些金属蛋白酶抑制剂KR-7785［7］抑制GVHD的同时能有效保留GVL效应，另一方面INF-a、G-CSF等刺激因子不仅可激活免疫效应细胞，也直接影响白血病细胞的生长、分化和白血病克隆干细胞的增殖，它们将在诱导分离两者中起重要作用。
细胞因子在GVL效应中的作用日益受人瞩目，人们认为多种细胞因子诱导GVL效应的作用优于单一细胞因子，研究最佳的多细胞因子共同作用方案来诱导GVL效应是白血病原体细胞免疫治疗中的关键。
2 寻找特异性抗原分离GVL和GVHD人们希望发现仅表达于白血病细胞表面的抗原。
利用这种抗原刺激供者T细胞使之成为针对特定抗原的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。
通过特异性免疫应答杀伤白血病细胞，发挥GVL效应，对宿主的正常组织不产生损害，从而避免了GVHD的发生。
2.1 肿瘤特异性抗原（TSA） TSA特异性表达于肿瘤细胞表面，如p21、ras和bcr/abl，作为GVL靶抗原似乎很有可能。
但针对这些抗原的活化T细胞在allo-HSCT后是否能发挥GVL作用尚缺乏足够证据［8］。
有些学者认为［9］TSA作为同质反应的靶抗原，可能是肿瘤细胞生存非必需的，在肿瘤生长、迁移过程中，会发生抗原丢失，从而逃避机体免疫系统的识别，引起白血病复发。
但有的学者认为［10］，bcr/abl融合蛋白b2a2和 b3a3是GVL重要的靶抗原，它们能在慢性粒细胞白血病（CML）病人进行allo-HSCT后引发有效的GVL 效应。
因此TSA在分离GVL和GVHD中的作用有待进一步研究。
2.2 肿瘤相关性抗原（TAA） TAA可表达在正常组织器官，但在白血病细胞表面过表达，它和TSA均非同种抗原，因此在不能进行allo-HSCT时，可作为靶抗原用于免疫治疗［11］。
如PR3和WT-1均在白血病细胞表面高表达，由它们诱导产生的CD8+CTL可在体外抑制白血病细胞克隆，但不影响正常克隆细胞生长［12］。
但TAA用于免疫治疗存在一些问题有待克服，因为TAA对病人免疫系统来说是新的自身抗原，它们通常表达在非专职抗原提呈细胞表面，这些抗原通常被T细胞忽视，更不利的是，它能使对TAA反应的T细胞耐受。
所以TAA作为分离GVL和GVHD的靶抗原也存在未解决的问题。
2.3 mHAgs 实验研究［13］和临床资料［14］均证明，即使主要组织相容性复合体（MHC）完全配合，移植后仍然发生排斥反应，但其强度轻、速度慢，从而提示存在其它可能诱导排斥反应的抗原，此种抗原称mHAgs，它们表达于机体组织细胞表面，被降解成肽链片段后，具同种异型抗原决定簇，可被MHC分子所提呈［15］。
既可引起GVHD，也可引起GVL，限制性表达于HSC或白血病细胞表面的mHags 是诱发GVL效应理想的靶抗原［16］。
因此应用mHAgs分离GVL和GVHD 具有重要意义。
目前发现的有HA-1、HA-2和UTY等。
HA-1是具有单个氨基酸多态性的复等位基因，其肽链为九肽结构，由KIAA0223等位基因编码。
有两种HA-1即HA-1H和HA-1R（相差1个氨基酸）［17］。
HA-1位点组成除已知HILA-A2/HA-1HT细胞决定簇，还有HLA-B60/HA-1H决定簇。
移植前选那些与受者HLA-A2或HLA-B60相同，HA-1不同的供者，针对HA-1特异性CTL输注给移植后复发的白血病患者，可根除白血病细胞［13］。
但HA-1在GVHD中也起重要作用。
研究认为［15］，HA-1像小鼠B6doml，是一种免疫优势抗原，在树突状细胞（DC）表面高表达，可引发决定簇扩展即T细胞对表达于其它组织细胞表面的mHAgs发生反应，引起GVHD；此外，HA-1特异性的CTL起作用时分泌炎症因子也可造成器官损伤，但这样引起的GVHD一般较轻。
所以HA-1是理想的靶抗原。
HA-2是由位于7号染色体短臂的MY01G（肌球蛋白相关基因）编码，有两种HA-2即HA-2V （YIGEVLVSV）HA-2M （YIGEVLVSVM）［18］。
HA-2的识别也受HLA-A*0201限制。
由于它也是仅表达于白血病细胞及HSC表面的，故针对它的特异CTL可发生GVL而不发生GVHD。
UTY是由Y染色体编码的肽链片段，由HLA-B8提呈，它高表达在HSC表面，而在其它组织细胞低表达。
男性HSC表面UTY呈阳性表达，而女性的均呈阴性表达。
因此UTY可广泛用于男性受者接受女性供者移植后的免疫治疗［9］。
mHAgs也是肿瘤细胞表面蛋白，是维持肿瘤生存所必需的，在肿瘤生长和迁移过程中不丢失，从而不能逃避机体免疫系统识别。
Allo-HSCT后免疫耐受形成，并不导致所有同种反应T细胞克隆丢失，宿主还保留针对一些mHAgs的潜在同种反应，尤其针对那些组织限制性的［9］。
实验观察发现复发后的白血病细胞对移植前供者的T细胞还是敏感的。
这更提高了mHAgs在分离GVL和GVHD中的地位［17］。
上述工作虽刚起步，但成绩可喜。
相信随着GVHD及GVL效应发生机制研究的不断深入，不远的将来一定会在allo-HSCT治疗中诱导GVL效应和分离GVL与GVHD方面取得重大突破，使临床allo-HSCT治疗发挥更加重要的作用。
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