Mincle功能及其配体的研究进展

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细胞增殖相关蛋白在肿瘤发展中的作用及其应用研究

细胞增殖相关蛋白在肿瘤发展中的作用及其应用研究人类细胞是大自然最精密、最复杂的生命形态之一，肿瘤的形成也与细胞息息相关。

而细胞增殖和死亡的平衡以及蛋白的调控是细胞正常活动的基础。

细胞增殖相关蛋白对于细胞增殖调控和细胞周期的正常运转起着至关重要的作用。

这些蛋白的表达和功能异常与许多肿瘤的发生、发展直接相关。

本文主要通过讨论细胞增殖相关蛋白的作用和应用研究来探讨肿瘤的发展及治疗。

一、细胞增殖相关蛋白的功能1、细胞增殖细胞增殖相关蛋白参与了细胞周期的控制和细胞增殖的调节。

在细胞增殖过程中，细胞需要经过G1期、S期、G2期和M期（有时还有G0期），在细胞周期中，细胞增殖相关蛋白充当了关键的调节因子。

细胞周期蛋白-依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和其辅助蛋白（Cyclins）是细胞周期控制的主导因素，二者共同参与至提高或降低细胞周期蛋白中CDK激活的门槛，从而决定细胞的生存或死亡。

2、细胞凋亡除了细胞增殖，细胞凋亡也是细胞正常活动和肿瘤发展的关键环节。

细胞凋亡也被形容为细胞自杀和程序性细胞死亡，其过程也是复杂而精密的。

为了解析细胞凋亡的过程，科学家们发现，表达在凋亡系统中的多种蛋白质在凋亡过程中起了至关重要的作用。

受体死亡因子（Fas）、Caspases和Bcl-2家族是细胞凋亡中非常重要的分子。

二、细胞增殖相关蛋白的应用研究近年来，随着基础医学的发展和技术的更新，细胞增殖相关蛋白的应用研究不断发展。

下面，结合细胞增殖相关蛋白在肿瘤发展中的作用，对其中几项研究进展进行回顾。

1、检测细胞增殖相关蛋白对判断肿瘤的侵袭性研究表明，某些细胞增殖相关蛋白的异常表达和活性可以被检测并用于预测肿瘤的侵袭性。

比如，MMPs是促进肿瘤侵袭的重要酶类，可以分解基底膜，从而促进肿瘤的扩散。

此外，uPA和PAI-1也被认为是判断肿瘤侵袭性的标志物。

2、恶性肿瘤的复发预测在肿瘤治疗的过程中，一些肿瘤细胞可能会不断复发，并导致第二次甚至是第三次的肿瘤原发现象。

SDF-1／_CXCR4_信号轴在MSCs_修复损伤组织中作用的研究进展

第４３卷㊀第２期２０２４年㊀４月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ４３㊀Ｎｏ２Ａｐｒｉｌ㊀２０２４㊃综㊀述㊃基金项目：重庆市自然科学基金（２００９ｂｂ５０４０）资助作者单位：１㊀重庆市第六人民医院（重庆㊀４０００６０）２㊀重庆市红十字会医院（江北区人民医院）（重庆㊀４０００２０）通信作者：宋关君，副主任医师㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｏｎｇ９９７３＠１２６ｃｏｍＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展杨凌霄１㊀宋关君２摘㊀要㊀骨髓间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）具有自我更新和多向分化潜能，在损伤组织修复中起着重要作用㊂基质细胞衍生因子－１（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１，ＳＤＦ⁃１）／ＣＸＣ趋化因子受体４（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）信号轴是由ＳＤＦ⁃１与其受体ＣＸＣＲ４相互作用构成的耦联分子对，能够进行细胞间信号转导㊁诱导细胞的定向迁移，参与细胞的多种生物学过程㊂研究证实，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ参与心肌缺血㊁肾脏病变㊁骨组织损伤等损伤组织修复过程中有重要的促趋化和增殖的作用㊂本文简要介绍了ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ４的分子结构，重点阐述了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ参与相关损伤组织修复中的作用，归纳总结了该领域的研究进展，并展望了该领域未来的发展方向，为深入理解ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴及其在ＭＳＣｓ参与组织损伤修复过程中的作用提供理论基础，也为临床上更好地将ＭＳＣｓ应用于损伤组织修复提供参考㊂关键词㊀基质细胞衍生因子－１；ＣＸＣ趋化因子受体４；间充质干细胞；组织损伤；组织修复ＤＯＩ：１０３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８２０２４０２０１４．中图分类号㊀Ｒ３１８㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２４）０２－０２０５－０６本文著录格式㊀杨凌霄，宋关君．ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２４，４３（２）：２０５－２１０．ＹＡＮＧＬｉｎｇｘｉａｏ，ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓｒｅｐａｉｒｉｎｇｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２４，４３（２）：２０５－２１０．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓｒｅｐａｉｒｉｎｇｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅｓＹＡＮＧＬｉｎｇｘｉａｏ１，ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ２１㊀ＴｈｅＳｉｘｔｈＰｅｏｐｌｅｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ㊀４０００６０；２㊀ＴｈｅＲｅｄＣｒｏｓｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ（ＪｉａｎｇｂｅｉＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ），Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ㊀４０００２０Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＯＮＧＧｕａｎｊｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｏｎｇ９９７３＠１２６ｃｏｍ）ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ＭＳＣｓ）ｈａｖｅａｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅ．Ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１（ＳＤＦ⁃１）／ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４（ＣＸＣＲ４）ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｓａｃｏｕｐｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｉｒｆｏｒｍｅｄｂｙｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＳＤＦ⁃１ａｎｄＣＸＣＲ４，ｗｈｉｃｈｃａｎｃａｒｒｙｏｕｔｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｅｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｃｅｌｌｓ．ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｐｌａｙｓａｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｃｈｅｍｏｔａｘｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ，ｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙａｎｄｓｏｏｎ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｐａｐｅｒｂｒｉｅｆｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＳＤＦ⁃１ａｎｄＣＸＣＲ４，ｔｈｅｎｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌａｘｉｓｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｐａｉｒｏｆｒｅｌａｔｅｄｉｎｊｕｒｅｄｔｉｓｓｕｅ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｐｒｏｖｉｄｅｓａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎＭＳＣｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ，ａｎｄｂｒｉｎｇｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｂｅｔｔｅｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＭＳＣｓｉｎｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒｉｎｃｌｉｎｉｃ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１；ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４；ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ；ｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙ；ｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ０㊀引言骨髓间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）是一类多能成体干细胞，在特定环境条件下可分化为成骨细胞㊁软骨细胞㊁脂肪细胞等多种细胞㊂除具有易于分离获取㊁体外增殖能力强㊁不涉及伦理㊁低免疫原性等特点外，ＭＳＣｓ还具有趋化㊁迁移特性，在损伤组织的修复中起着重要作用［１］㊂基质细胞衍生因子－１（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１，ＳＤＦ⁃１）主要由骨髓基质细胞和不成熟的成骨细胞分泌，是一种对免疫细胞有趋化作用且相对分子量较小的趋化因子蛋白㊂ＳＤＦ⁃１又叫前Ｂ细胞生长刺激因子（ｐｒｅ⁃Ｂ⁃ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＰＢＳＦ），在分类上归为趋化因子ＣＸＣ亚组，系统命名为ＣＸＣＬ１２（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ１２），有ＳＤＦ⁃１α和ＳＤＦ⁃１β两个异构体，其Ｎ－末端是绑定和激活趋化受体的主要功能区，具有７个耦合到Ｇ蛋白上的跨膜结构域［２］㊂ＣＸＣ趋化因子受体４（ＣＸＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）属于一种Ｇ蛋白耦联受体，是目前人们了解最清楚的ＳＤＦ⁃１主要受体，包括７个跨膜螺旋，由３５２个氨基酸组成㊂激活后的ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号能够诱导细胞的定向迁移或参与细胞的多种生物学过程，如血管生成㊁造血作用㊁免疫应答㊁炎症响应㊁癌症转移等［３］㊂越来越多的研究发现，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在组织损伤及修复中起着重要的作用㊂本文主要介绍ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在ＭＳＣｓ参与损伤组织修复中作用的相关研究进展㊂１㊀在ＭＳＣｓ参与心肌梗死修复中的作用心肌梗死（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）导致的心脏功能失调是当今人类面临的重大健康问题之一，主要表现为长期的肌肉损伤㊁瘢痕形成㊁心脏功能衰退和冠状动脉瞬时堵塞㊂由ＳＤＦ⁃１参与的基于ＭＳＣｓ的细胞疗法是治疗ＭＩ的潜在手段之一［４］㊂在对ＭＩ模型的研究中，Ｔａｎｇ等［５］发现ＳＤＦ⁃１α修饰后的ＭＳＣｓ能够提高成活率并且促进ＭＳＣｓ表达ＳＤＦ⁃１㊁血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ），进而激活抗凋亡激酶ＥＲＫ和ＡＫＴ信号通路㊂ＳＤＦ⁃１α修饰后的ＭＳＣｓ移植后具有心肌细胞的表型特征（如表达肌钙蛋白Ｔ）和内皮细胞的表型特征（如表达ＣＤ３１）［６］㊂Ｚｈａｎｇ等［７］发现ＭＳＣｓ分泌的ＳＤＦ⁃１能够有效地阻止由于组织部位的缺血导致的心肌细胞死亡，并能够使受损心肌处的胶原Ｉ（ｃｏｌｌａｇｅｎＩ，ＣｏｌＩ）㊁胶原ＩＩＩ（ｃｏｌｌａｇｅｎＩＩＩ，ＣｏｌＩＩＩ）和基质金属蛋白酶２（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ２，ＭＭＰ２）㊁基质金属蛋白酶９（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ９，ＭＭＰ９）㊁转化生长因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）表达降低㊂Ｚｈｕａｎｇ等［８］将ＳＤＦ⁃１注入兔ＭＩ模型中，发现不但ＭＳＣｓ向受伤心肌处的迁移增加，而且受损处的新血管形成能力明显提高㊂采用ＳＤＦ⁃１处理ＭＳＣｓ后再移植，都呈现不同程度的左心室壁厚度增加㊁梗死面积减少㊁毛细血管和小动脉数量增加㊁心室扩张减小等心脏功能改善的现象㊂有研究发现心肌中ＳＤＦ⁃１的表达只在ＭＩ的早期阶段出现㊂将ＭＳＣｓ注射到缺血心肌处后的４ｄ内能够起到改善心肌的效果，而在注射后的８ｄ和１６ｄ观察这种积极的作用消失，与此同时心肌中ＳＤＦ⁃１的表达也很低㊂最近的研究也证实，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４介导的干细胞动员参与了电针对心肌梗死小鼠的心脏保护作用［９］㊂这些结果提示，ＳＤＦ⁃１是募集ＭＳＣｓ的关键作用因子㊂同时，ＳＤＦ⁃１在ＭＩ的早期阶段表达也提示，在应用ＭＳＣｓ进行ＭＩ治疗中，对患者进行ＭＳＣｓ治疗的最佳时间也是一个不容忽视的问题㊂总的来看，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴能促进ＭＳＣｓ向ＭＩ部位定向迁移，迁移到损伤部位的ＭＳＣｓ能阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成，对ＭＩ㊃６０２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷导致的心脏损伤组织表现出良好的修复作用，但由于ＳＤＦ⁃１在ＭＩ中的表达呈现出时效性，因此，在临床上应用ＭＳＣｓ进行ＭＩ患者治疗中如何确定ＭＳＣｓ治疗的最佳时间以取得更好的疗效还需进一步探究㊂２㊀在ＭＳＣｓ参与肾脏疾病修复中的作用新近的研究发现，ＭＳＣｓ可能通过其旁分泌和自分泌的机制实现对肾脏疾病的修复，包括促有丝分裂㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成等作用实现，而在此过程中ＭＳＣｓ的分化效果却并不十分明显［１０］㊂ＳＤＦ⁃１能够增强低氧预处理（ｈｙｐｏｘｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＨＰ）后的ＭＳＣｓ对肾脏疾病的治疗作用，包括促进ＭＳＣｓ分泌ＳＤＦ⁃１和其受体ＣＸＣＲ４㊁ＣＸＣＲ７［１１］㊂其中，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４提高ＭＳＣｓ的趋化性，而ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７增加迁移后ＭＳＣｓ的成活数量㊂通过建立肾脏疾病模型，Ｔöｇｅｌ等［１２］发现ＳＤＦ⁃１对高表达ＣＸＣＲ４受体的细胞起到重要的募集和归巢作用㊂ＳＤＦ⁃１对肾脏缺血的这种响应是受低氧条件中调节细胞反应的主要转录因子ＨＩＦ⁃１（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ⁃１）所调节㊂ＳＤＦ⁃１还能够显著提高ＭＳＣｓ对其他细胞因子的旁分泌作用，比如：诱导血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）㊁碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃ⁃ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂ⁃ＦＧＦ）㊁胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ⁃１）㊁肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）等的分泌㊂另外，ＳＤＦ⁃１也能诱导Ｔ细胞的排斥反应，从而呈现出在受损组织处的抗炎症反应㊂也有研究发现缺血肾脏处自身表达ＳＤＦ⁃１也在一定程度上增加了ＭＳＣｓ向其部位的迁移㊁粘附功能，促进了ＭＳＣｓ对肾脏损伤的修复作用［１３］㊂ＭＳＣｓ定向迁移到损伤部位后，主要以旁分泌和定向分化两种机制实现对损伤组织的修复作用［１］㊂在ＭＳＣｓ参与肾脏损伤组织修复研究中，发现ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４能提高ＭＳＣｓ的趋化性，促进其旁分泌作用，进而展现出促肾脏细胞增殖㊁促血管生成㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化等系列修复作用，但在该修复过程中ＭＳＣｓ的定向分化作用并不明显［１０］，其原因值得深入探讨㊂在该过程中若能同时发挥ＭＳＣｓ的旁分泌功能和定向分化两种作用，应该会收到更好的修复效果㊂３㊀在ＭＳＣｓ参与骨组织损伤修复中的作用在骨组织工程和骨组织损伤修复领域，提高ＭＳＣｓ向受损组织处的定向募集和归巢能力是一种有效的方法［１４］㊂ＳＤＦ⁃１能够刺激ＭＳＣｓ向异位植入位点的迁移㊂对骨形成蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）诱导的ＭＳＣｓ向成骨细胞分化的调节作用也是学者关注的关键问题之一［１５］㊂Ｋｉｔａｏｒｉ等［１６］的研究发现，在骨修复的初期，骨移植处的ＳＤＦ⁃１表达水平增高，进而ＳＤＦ⁃１通过与其受体ＣＸＣＲ４之间的相互作用招募ＭＳＣｓ到达受伤位点，从而加速新骨形成㊂而在ＳＤＦ⁃１诱导ＭＳＣｓ向骨细胞分化方面，有实验研究显示，阻断ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号显著降低ＢＭＰ２诱导的ＭＳＣｓ成骨分化中前成骨细胞标志物碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＡＬＰ）的活性和成熟成骨细胞标志物骨钙蛋白（ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ，ＯＣＮ）的合成［１７］㊂其次，在ＭＳＣｓ成骨分化过程中，破坏ＳＤＦ⁃１信号会损害受伤位点处的骨结节矿化㊂阻断ＳＤＦ⁃１信号也抑制ＢＭＰ２诱导的ＭＳＣｓ成骨分化的两个关键因子Ｒｕｎｘ２（ｒｕｎｔ⁃ｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ⁃２）和Ｏｓｔｅｒｉｘ（Ｏｓｘ）的早期表达［１８］㊂进一步的研究发现，这种影响主要是通过ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴对细胞内的Ｓｍａｄ和ＥＲＫ的活性调节来实现的［１９］㊂此外也有研究发现，在含ＢＭＰ２的植入物中添加ＳＤＦ⁃１，可以提高从骨髓中募集骨祖细胞的效率，增加ＢＭＰ２诱导的异位骨的形成［２０］㊂４㊀在ＭＳＣｓ参与脑损伤修复中的作用将ＭＳＣｓ移植到中枢神经系统紊乱的动物模型（如脑卒中）中，ＭＳＣｓ可以向中枢神经受损处募集㊁迁移，并且能够提高神经细胞特异性蛋白的表达，进而提高局部神经系统的功能［２１］㊂Ｋｏｒｔｅｓｉｄｉｓ等［２２］深入探究了其分子机制，发现移植后的ＭＳＣｓ通过自分泌和旁分泌的方式上调ＳＤＦ⁃１及其受体ＣＸＣＲ４的表达，促进自身的增殖和存活㊂Ｓｈｉｃｈｉｎｏｈｅ等［２３］首次直接通过体内ＣＸＣＲ４敲除的小鼠动物模型实验，发现脑卒中区域能够激活星形胶质细胞分泌ＳＤＦ⁃１，ＳＤＦ⁃１与ＭＳＣｓ上表达的ＣＸＣＲ４作用，诱导ＭＳＣｓ向卒中处的迁移㊂迁移后的ＭＳＣｓ又通过自身表达的ＳＤＦ⁃１促进其本身在宿㊃７０２㊃第２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀杨凌霄，等：ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展主大脑处的增殖和成活，通过调动体内的相关修复机制，最终参与神经系统功能的恢复㊂该研究结果揭示了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４对移植后ＭＳＣｓ存活和增殖的作用机制㊂Ｗａｎｇ等［２４］的研究也发现，ＳＤＦ⁃１α和其受体ＣＸＣＲ４在诱导干细胞向受伤组织处的迁移中发挥的积极作用，并且通过绿色荧光蛋白（ｇｒｅｅｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＦＰ）标记的ＭＳＣｓ发现，在脑卒中损伤中，ＭＳＣｓ的迁移是沿着嗅神经－丘脑和海马－皮质路线这一轨迹进行的㊂在受伤脑组织中，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４能够诱导ＭＳＣｓ的募集和迁移㊁粘附以及调节造血作用等［２５］㊂同时，由于很多白细胞能够表达ＣＸＣＲ４受体，所以ＳＤＦ⁃１也表现出了抗炎的潜在作用，即ＳＤＦ⁃１能够调动脑卒中处的固有免疫反应［２６］㊂Ｂａｋｏｎｄｉ等［２７］还发现大脑初级神经元中存在以ＳＤＦ⁃１为基础的生存信号，以保护神经前体细胞免受缺氧造成脑部损伤引起的细胞凋亡，证明ＳＤＦ⁃１具有抗凋亡的作用㊂近年来发现，ＳＤＦ⁃１的另一受体ＣＸＣＲ７在这一过程中也发挥重要的作用［２８］，但对其分子机制尚缺乏深入认识㊂因此，ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＲ７两种受体在该过程中的作用方式（独立或协同）以及贡献大小等问题都需要进一步明确㊂５㊀在ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境重塑中的作用正常组织发生恶变可被视为一种特殊的组织损伤，炎性微环境是肿瘤组织的重要特征之一㊂肿瘤组织能募集ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境的重塑，并对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响㊂肿瘤细胞与ＭＳＣｓ之间的交互对话及相互影响成为近年来肿瘤领域的研究热点，但是，目前人们对于ＭＳＣｓ如何参与肿瘤微环境的重塑以及ＭＳＣｓ如何影响肿瘤细胞的生物学行为还缺乏系统认识㊂有研究发现，迁移到肿瘤组织的ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的增殖起抑制作用㊂Ｌｕ等［２９］将小鼠骨髓来源ＭＳＣｓ与小鼠肝癌细胞系㊁淋巴瘤及大鼠胰岛瘤细胞系共培养，发现ＭＳＣｓ对鼠瘤的生长起抑制作用，并且抑制效果与ＭＳＣｓ的量成正比㊂Ｋｈａｋｏｏ等［３０］也发现ＭＳＣｓ对卡波西肉瘤的抑制是剂量相关的，提示ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系㊂皮下注射ＭＳＣｓ到黑色素瘤鼠体内发现肿瘤细胞凋亡明显增加，其生长也受到明显抑制［３１］㊂多种细胞因子或趋化因子能促进ＭＳＣｓ向肿瘤组织迁移㊂研究发现，ＭＳＣｓ与肿瘤细胞（或其条件培养基）共培养时，ＭＳＣｓ能高表达ＳＤＦ⁃１，诱导ＭＳＣｓ向肿瘤细胞迁移［３２］㊂相关研究进一步探讨了后续信号的传递，发现ＳＤＦ⁃１激活了信号通路ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３和ＭＡＰＫ，进而活化下游信号ＰＡＸ（ｐａｘｉｌｌｉｎ）和ＮＦ⁃ｋＢ，导致细胞骨架的重排和细胞迁移行为的变化［３３］㊂ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４在诱导ＭＳＣｓ对急性髓性白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的修复中也具有重要作用［３４］㊂研究发现，ＡＭＬ患者的外周血中ＳＤＦ⁃１的分泌量有所下降，对ＭＳＣｓ的迁移效率带来不利影响，但ＳＤＦ⁃１的这种不足可以在外源加入ＭＳＣｓ之后得到明显改善［３５］㊂在ＭＳＣｓ参与肿瘤微环境的重塑中，也有研究发现ＭＳＣｓ促进了多种类型肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移［３６－３７］，或者促进肿瘤血管形成［３８］，提示ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的生物学行为呈现双向影响㊂ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在肿瘤的侵袭转移中发挥了重要作用，对其有效干预可能成为肿瘤治疗的新靶点㊂但是，由于ＭＳＣｓ对肿瘤细胞的生物学行为呈现出双向影响效应，因此如果要应用ＭＳＣｓ进行肿瘤患者损伤组织的修复，应该特别警惕ＭＳＣｓ在肿瘤微环境重塑中的负面作用㊂将来的研究工作需进一步深入探究ＭＳＣｓ对肿瘤组织的作用并揭示其分子机制，这样不仅能更好地认识ＭＳＣｓ重塑肿瘤微环境后，肿瘤细胞生物学行为的变化特征，而且能为将ＭＳＣｓ发展成为安全有效的抗肿瘤和损伤组织修复工具提供理论指导㊂６㊀结语ＳＤＦ⁃１及其受体ＣＸＣＲ４构成的ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴对细胞的多种生物学行为起着重要调控作用㊂近年来，越来越多的研究证实了ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴在ＭＳＣｓ对损伤组织进行修复过程中所扮演的重要角色㊂本文主要总结了ＭＳＣｓ在参与心肌梗死㊁肾脏疾病㊁骨组织损伤㊁脑损伤修复以及肿瘤微环境重塑中的主要生物学效应以及ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在该过程中的关键信号介导作用（表１）㊂尽管人们在该领域的研究已取得了不少成果，但目前人们对于ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４轴参与ＭＳＣｓ介导的损伤组织修复的详细分子机制还缺乏系统㊁深入的认识㊂另一㊃８０２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷方面，近年的研究发现ＣＸＣＲ７是ＳＤＦ⁃１的另一受体㊂对于ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７在ＭＳＣｓ参与的损伤组织修复中的作用以及ＣＸＣＲ４与ＣＸＣＲ７之间的关系，有许多工作尚需进一步深入探索㊂随着国内外学者对ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４和ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７影响ＭＳＣｓ增殖㊁迁移㊁分化等生物学行为研究的不断深入，ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４和ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７参与ＭＳＣｓ进行组织修复的分子机制及相关信号调控网络将被逐步阐明，这对更好地将ＭＳＣｓ应用于损伤组织修复和再生医学具有重要意义㊂表１㊀ＭＳＣｓ在不同损伤组织修复中的生物学效应Ｔａｂｌｅ１㊀ＴｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＭＳＣｓｉｎｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄａｍａｇｅｄｔｉｓｓｕｅｓ损伤组织类型主要生物学效应参考文献心肌梗死ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４促进ＭＳＣｓ定向迁移；ＭＳＣｓ阻止心肌细胞凋亡，促进血管生成［５－８］肾脏组织损伤ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４提高ＭＳＣｓ趋化性，促进其旁分泌作用；ＭＳＣｓ促肾脏细胞增殖㊁抗凋亡㊁抗炎㊁抗纤维化和促血管生成［１０－１２］骨组织损伤ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４增强ＭＳＣｓ的募集和归巢；诱导ＭＳＣｓ的成骨分化，加速新骨形成［１５－２０］脑组织损伤ＭＳＣｓ上调ＳＤＦ⁃１和ＣＸＣＲ４表达；诱导ＭＳＣｓ的迁移㊁粘附；调节脑卒中组织的免疫反应和造血作用［２１－２７］肿瘤微环境重塑ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４促进ＭＳＣｓ向肿瘤组织迁移；ＭＳＣｓ对肿瘤细胞增殖㊁侵袭和转移起抑制或促进作用，对肿瘤细胞生物学行为的影响呈现双向效应［２９－３８］参考文献［１］㊀ＦｕＸ，ＬｉｕＧ，ＨａｌｉｍＡ，ｅｔａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０１９，８（８）：７８４．［２］㊀ＳａｄｒｉＦ，ＲｅｚａｅｉＺ，ＦｅｒｅｉｄｏｕｎｉＭ．ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，２０２２，４９（４）：３３０７－３３２０．［３］㊀ＬｉｎｇＬ，ＨｏｕＪ，ＬｉｕＤ，ｅｔａｌ．ＩｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓｉｎｔｈｅｈｏｍｉｎｇｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｈｕｍａｎａｍｎｉｏｎ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ（ｈＡＤ⁃ＭＳＣｓ）ｔｏｏｖａｒｉｅｓｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｅｍａｔｕｒｅｏｖａｒｉａｎｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＰＯＩ）［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０２２，１３（１）：７９．［４］㊀ＦｒｅｉｔａｓＣ，ＷａｎｇＸ，ＧｅＹ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｒｏｐｏｎｉｎｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ｐｒｉｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｃｈｅｓｔｐａｉｎｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＣＪＣＯｐｅｎ，２０２０，２（３）：１３５－１４４．［５］㊀ＴａｎｇＪ，ＷａｎｇＪ，ＧｕｏＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｍｏｄｉｆｉｅｄｗｉｔｈｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１αｉｍｐｒｏｖｅｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａｐａｒａｃｒｉｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄＣｅｌｌｓ，２０１０，２９（１）：９－１９．［６］㊀ＪｉａｎｇＱ，ＨｕａｎｇＫ，ＬｕＦ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｙｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＧｅｎｅｒａｌＴｈｏｒａｃｉｃａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ，２０２２，７０（１）：１－１０．［７］㊀ＺｈａｎｇＭ，ＭａｌＮ，ＫｉｅｄｒｏｗｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｒｏｐｈｉｃｓｕｐｐｏｒｔｏｆｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，２００７，２１（１２）：３１９７－３２０７．［８］㊀ＺｈｕａｎｇＹ，ＣｈｅｎＸ，ＸｕＭ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１／ＣＸＣＬ１２ｉｎｃｒｅａｓｅｓｈｏｍｉｎｇｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｉｎｊｕｒｅｄｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２００９，１２２（２）：１８３－１８７．［９］㊀ＺｈａｏＴＴ，ＬｉｕＪＪ，ＺｈｕＪ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｌｅｃｔｒｏａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅｏｎｍｏｕｓｅｗｉｔｈｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０２２，２０２２：４４５５１８３．［１０］㊀Ｓｉｅｒｒａ⁃ＰａｒｒａｇａＪＭ，ＭｅｒｉｎｏＡ，ＥｉｊｋｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐａｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉｃａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０２０，１１（１）：３５２．［１１］㊀ＬｉｕＨ，ＬｉｕＳ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１⁃ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ａｘｉｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｐｏｘｉａ⁃ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｆｏｒｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（４）：ｅ３４６０８．［１２］㊀ＴöｇｅｌＦ，ＩｓａａｃＪ，ＨｕＺ，ｅｔａｌ．ＲｅｎａｌＳＤＦ⁃１ｓｉｇｎａｌｓｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｈｏｍｉｎｇｏｆＣＸＣＲ４⁃ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｅｌｌｓｔｏｔｈｅｋｉｄｎｅｙａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，６７（５）：１７７２－１７８４．［１３］㊀ＫａｍｅｉｓｈｉＳ，ＤｕｎｎＣＭ，ＯｋａＭ，ｅｔａｌ．Ｒａｐｉｄａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｎａｌｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ／ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｈｅｅｔｓｔｏｒｅｄｕｃｅｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０２３，１３（１）：４４２１．［１４］㊀ＳｕｎＸ，ＬｉＸ，ＱｉＨ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２１ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓｐｒｏｍｏｔｅｅａｒｌｙｂｏｎｅｒｅｐａｉｒｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｆｒａｃｔｕｒｅｓｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，２０２０，２４：７６－８７．［１５］㊀ＳｔｏｋｏｖｉｃＮ，ＩｖａｎｊｋｏＮ，ＭａｔｉｃｉｃＤ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｃａｒｒｉｅｒｓ，ａｎｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌｂｏｎｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），２０２１，１４（１３）：３５１３．［１６］㊀ＫｉｔａｏｒｉＴ，ＩｔｏＨ，ＳｃｈｗａｒｚＥＭ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｔｈｅｆｒａｃｔｕｒｅｓｉｔｅｄｕｒｉｎｇｓｋｅｌｅｔａｌｒｅｐａｉｒｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００９，６０（３）：８１３－８２３．［１７］㊀ＬｉＪ，ＣｈｅｎＨ，ＺｈａｎｇＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ㊃９０２㊃第２期㊀㊀㊀㊀㊀㊀杨凌霄，等：ＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４信号轴在ＭＳＣｓ修复损伤组织中作用的研究进展ｆａｃｔｏｒ１ｏｎｃａｒｔｉｌａｇｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｔｉｌａｇｅ，２０２１，２９（３）：３１３－３２２．［１８］㊀ＹａｎｇＪ，ＬｉＹ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｉｎｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒｊｏｉｎｔｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｏｖｅｒｌｏａｄｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃＳｕｒｇｅｒｙａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，１５（１）：３３０．［１９］㊀ＶｅｒｈｅｉｊｅｎＮ，ＳｕｔｔｏｒｐＣＭ，ｖａｎＲｈｅｄｅｎＲＥＭ，ｅｔａｌ．ＣＸＣＬ１２－ＣＸＣＲ４ｉｎｔｅｒｐｌａｙｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｐａｌａｔａｌｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＣｅｌｌａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０２０，８：７７１．［２０］㊀ＬａｕｅｒＡ，ＷｏｌｆＰ，ＭｅｈｌｅｒＤ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎｏｆＳＤＦ⁃１ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ３Ｄ⁃ｐｒｉｎｔｅｄｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，２１（６）：２１７５．［２１］㊀ＰｉｒｚａｄＪａｈｒｏｍｉＧ，ＰＳｈａｂａｎｚａｄｅｈＡ，ＭｏｋｈｔａｒｉＨａｓｈｔｊｉｎｉＭ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｌｅａｄｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｍｏｄｉｆｉｅｄｃ⁃Ｆｏｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＩｒａｎｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１８，２１（１０）：１００４－１０１２．［２２］㊀ＫｏｒｔｅｓｉｄｉｓＡ，ＺａｎｎｅｔｔｉｎｏＡ，ＩｓｅｎｍａｎｎＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ⁃１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（１０）：３７９３－３８０１．［２３］㊀ＳｈｉｃｈｉｎｏｈｅＨ，ＫｕｒｏｄａＳ，ＹａｎｏＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ｓｙｓｔｅｍｉｎｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｏｍｉｃｅｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２００７，１１８３：１３８－１４７．［２４］㊀ＷａｎｇＹ，ＤｅｎｇＹ，ＺｈｏｕＧＱ．ＳＤＦ⁃１ａｌｐｈａ／ＣＸＣＲ４⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｔｏｗａｒｄｓｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｌｅｓｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２００８，１１９５：１０４－１１２．［２５］㊀ＦｅｌｋｅｒＳ，ＳｈｒｅｓｔｈａＡ，ＢａｉｌｅｙＪ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＣＸＣＲ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｖｅｒｓｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｉｒｅｃｔｓｈｏｍｉｎｇａｎｄｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０２２，７（９）：ｅ１５１８４７．［２６］㊀ＭｉｃｈａｌｅｔｔｏｓＧ，ＲｕｓｃｈｅｒＫ．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｇａｂａｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓｃａｄｅｓｉｎｔｈｅｐｏｓｔ⁃ｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅｆｏｒｓｔｒｏｋｅｒｅｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＣｅｌｌｕｌａｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０２２，１６：８０７９１１．［２７］㊀ＢａｋｏｎｄｉＢ，ＳｈｉｍａｄａＩＳ，ＰｅｔｅｒｓｏｎＢＭ，ｅｔａｌ．ＳＤＦ⁃１ɑｓｅｃｒｅｔｅｄｂｙｈｕｍａｎＣＤ１３３⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｓｎｅｕｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｔｈｒｏｕｇｈＣＸＣＲ７［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１１，２０（６）：１０２１－１０２９．［２８］㊀ＤｏｎｇＢＣ，ＬｉＭＸ，ＷａｎｇＸＹ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣＸＣＲ７⁃ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｏｎｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，１５（６）：１０７９－１０８５．［２９］㊀ＬｕＹＲ，ＹｕａｎＹ，ＷａｎｇＸＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｏｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，７（２）：２４５－２５１．［３０］㊀ＫｈａｋｏｏＡＹ，ＰａｔｉＳ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＳＡ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｅｘｅｒｔｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｍｏｄｅｌｏｆＫａｐｏｓｉｓｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，２０３（５）：１２３５－１２４７．［３１］㊀ＲａｕｔｉａｉｎｅｎＳ，ＬａａｋｓｏｎｅｎＴ，ＫｏｉｖｕｎｉｅｍｉＲ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｃｒｏｓｓｔａｌｋｏｆａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍ／ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｗｉｔｈｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２１，２２（１９）：１０８９０．［３２］㊀ＭａＭ，ＹｅＪＹ，ＤｅｎｇＲ，ｅｔａｌ．ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｍａｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｖｉａＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ４ａｎｄＳＤＦ⁃１／ＣＸＣＲ７ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，２０１１，３１２（１）：１－１０．［３３］㊀ＧａｏＨ，ＰｒｉｅｂｅＷ，ＧｌｏｄＪ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ａｎｄｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅｂｙｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｕｍｏｒｃｅｌｌ⁃ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｍｅｄｉｕｍ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２００９，２７（４）：８５７－８６５．［３４］㊀Ｃｕｅｓｔａ⁃ＧｏｍｅｚＮ，ＧｒａｈａｍＧＪ，ＣａｍｐｂｅｌｌＪＤＭ．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０２１，１９（１）：１５６．［３５］㊀ＬａｄｉｋｏｕＥＥ，ＣｈｅｖａｓｓｕｔＴ，ＰｅｐｐｅｒＣＪ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ａｘｉｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋａｅｍｉａ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，１８９（５）：８１５－８２５．［３６］㊀ＨｉｌｌＢＳ，ＳａｒｎｅｌｌａＡ，ＤＡｖｉｎｏＧ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｉｎｔｏｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｓｐｒｅａｄｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎａｒｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０２０，６０：２０２－２１３．［３７］㊀ＣｅｃｃａｒｉｇｌｉａＳ，ＣａｒｇｎｏｎｉＡ，ＳｉｌｉｎｉＡＲ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｋｅｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｔｏｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｃｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０２０，１６（１）：２８－３７．［３８］㊀ＳｉｒｉｔｈａｍｍａｊａｋＳ，ＭａｎｏｃｈａｎｔｒＳ，ＴａｎｔｒａｗａｔｐａｎＣ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａａｎｄｃｈｏｒｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｗｈｉｌｅｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０２２，２０２２：４０２０８４５．（２０２３－０６－２９收稿，２０２３－０９－０７修回）㊃０１２㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４３卷。

蛇床子素调节Mincle

复㊂Notch信号通路中通过相邻细胞的受体和配体相互作用,激活下游基因如Hes1,参与T细胞的分化㊁增殖和凋亡[14]㊂Notch信号在复杂的免疫反应尤其是Th1和Th2细胞的分化中发挥着重要作用,研究报道, Notch信号可直接调节GATA-3的表达参与Th2细胞分化,阻断Notch信号传导可恢复Th1/Th2失衡[15]㊂本实验中,IMQ组Notch1㊁Hes1蛋白水平上升,D-松醇可降低Notch1㊁Hes1蛋白水平㊂由此可见D-松醇可能通过抑制Notch1/Hes1信号通路激活,调节Th细胞转录因子的水平,从而促进IMQ大鼠中Th1/Th2平衡的恢复㊂综上所述,D-松醇可能通过抑制Notch1/Hes1信号通路调节Th1/Th2平衡,降低炎性因子产生,减轻IMQ大鼠银屑病皮损㊂此外,D-松醇还可作用于核转录因子kappaB(nuclearfactor-kappa B,NF-κB)[3]通路等其他通路,而这些通路能否调节Th1/Th2平衡,还需进一步研究㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Pradhan M,Alexander A,Singh MR,et al.Understanding theprospective of nano-formulations towards the treatment of psoriasis[J].Biomed Pharmacother,2018,107(1):447-463.[2]㊀Sun P,Vu R,Dragan M,et al.OVOL1regulates psoriasis-like skin inflammation and epidermal hyperplasia[J].InvestDermatol,2021,141(6):1542-1552.[3]㊀Ma J,Feng S,Ai D,et al.D-pinitol ameliorates imiquimod-induced psoriasis like skin inflammation in a mouse model via the NF-κB pathway[J].Environ Pathol Toxicol Oncol, 2019,38(3):285-295.[4]㊀Gratton R,Tricarico PM,Moltrasio C,et al.Pleiotropic role ofnotch signaling in human skin diseases[J].Int Mol Sci, 2020,21(12):4214.[5]㊀Lin YW,Li XX,Fu FH,et al.Notch1/Hes1-PTEN/AKT/IL-17A feedback loop regulates Th17cell differentiation inmouse psoriasis-like skin inflammation[J].Mol Med Rep, 2022,26(1):223.[6]㊀Fukuda A,Kano S,Nakamaru Y,et al.Notch signaling in ac-quired middle ear cholesteatoma[J].Otol Neurotol,2021,42(9):e1389-e1395.[7]㊀You X,Sun X,Kong J,et al.D-pinitol attenuated ovalbumin-induced allergic rhinitis in experimental mice via balancingTh1/Th2response[J].Iran Allergy Asthma Immunol,2021, 20(6):672-683.[8]㊀Parmar KM,Jagtap CS,Katare NT,et al.Development of apsoriatic-like skin inflammation rat model using imiquimodas an inducing agent[J].Indian Pharmacol,2021,53(2):125-131.[9]㊀安月鹏,杨素清,周妍妍.基于miR-155调控SOCS1-JAK2/STAT3通路研究蜈蚣败毒饮治疗银屑病模型鼠的机制[J].中国皮肤性病学杂志,2021,35(4):405-412. [10]㊀Rendon A,Schakel K.Psoriasis pathogenesis and treatment[J].Int Mol Sci,2019,20(6):1475.[11]㊀Sharif K,Watad A,Bragazzi NL,et al.Physical activity andautoimmune diseases:get moving and manage the disease[J].Autoimmun Rev,2018,17(1):53-72. [12]㊀Butcher MJ,Zhu J.Recent advances in understanding theTh1/Th2effector choice[J].Fac Rev,2021,10(1):30.[13]㊀罗雅琴,黄伟.芪黄益气摄血方对ITP模型小鼠Th1/Th2细胞因子及转录因子T-bet/GATA3表达的影响[J].时珍国医国药,2022,33(1):48-51.[14]㊀杨鑫娜,刘晓菊,赵兰婷,等.Notch信号通路在慢性阻塞性肺疾病免疫失衡中的作用及机制研究[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(11):881-885.[15]㊀Li Q,Zhang H,Yu L,et al.Down-regulation of Notch signa-ling pathway reverses the Th1/Th2imbalance in tuberculo-sis patients[J].Int Immunopharmacol,2018,54(1):24-32.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)03-0380-08蛇床子素调节Mincle/Syk/NF-κB信号通路对肾病综合征大鼠的治疗作用何晓梅,㊀丁㊀洁,㊀王艳芳,㊀程群芳,㊀封宝红(湖北省武汉市第三医院肾内科,㊀湖北㊀武汉㊀430070)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨蛇床子素(OST)调节巨噬细胞诱导性C型凝集素样受体(Mincle)/脾脏酪氨酸激酶(Syk)/核因子κB(NF-κB)信号通路对肾病综合征(NS)大鼠的治疗作用㊂方法:随机选择10只大鼠记为N组,其它大鼠构建NS模型,将建模成功的50只大鼠随机平分为NS组(模型组)㊁L-OST组㊃083㊃ʌ基金项目ɔ湖北省武汉市卫生健康委医疗卫生科研项目,(编号:WX19C20)(10mg/kg OST)㊁M-OST组(20mg/kg OST)㊁H-OST组(40mg/kg OST)㊁H-OST+TDB组(40mg/kg OST+ 50μg TDB/周),OST每天注射1次,连续治疗4周㊂ELISA法检测血清中炎性因子(IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α)㊁氧化应激指标(SOD㊁MDA㊁LDH)㊁24h尿液中UP水平;通过全自动化学分析仪检测BUN㊁Scr水平; HE染色以及Masson染色检测肾脏病理变化;TUNEL染色检测肾脏细胞凋亡;Western blot检测collagen I㊁Ly6g㊁Ki-67㊁Mincle/Syk/NF-κB通路蛋白表达㊂结果:N组肾组织结构正常,染色清晰,NS组出现大量间质炎性细胞浸润㊁肾小管萎缩㊁大量空泡的现象,NS组较N组24h UP㊁Scr㊁BUN含量㊁IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α㊁MDA㊁LDH水平㊁胶原容积分数㊁凋亡率㊁collagen I㊁Ly6g㊁Ki-67㊁Mincle㊁Syk㊁p-NF-κB/NF-κB 蛋白水平均显著升高(P<0.05),SOD水平显著下降(P<0.05);与NS组相比,L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组均改善炎性细胞浸润㊁肾小管萎缩现象,24h UP㊁Scr㊁BUN含量㊁IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α㊁MDA㊁LDH 水平㊁胶原容积分数㊁凋亡率㊁collagen I㊁Ly6g㊁Ki-67㊁Mincle㊁Syk㊁p-NF-κB/NF-κB蛋白水平均显著下降(P<0.05),SOD水平显著升高(P<0.05),且H-OST组治疗效果最佳;TDB消除了OST对NS大鼠肾损伤的改善作用㊂结论:OST可能通过抑制Mincle/Syk/NF-κB信号通路减轻OST大鼠的肾损伤㊂ʌ关键词ɔ㊀蛇床子素;㊀肾病综合征;㊀巨噬细胞诱导性C型凝集素样受体;㊀脾脏酪氨酸激酶;㊀核因子κBʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.03.06Therapeutic Effects of Osthol in Modulating Mincle/Syk/NF-κB Signaling Pathway in Rats with Nephrotic SyndromeHE Xiaomei,DING Jie,WANG Yanfang,et al(Wuhan Third Hospital,Hubei Wuhan430070,China)ʌAbstractɔObjective:To investigate the therapeutic effect of osthol(OST)on nephrotic syndrome (NS)in rats by regulating macrophage-inducible C-type lectin(Mincle)/spleen tyrosine kinase(Syk)/nu-clear factor-κB(NF-κB)signal pathway.Methods:Ten rats were randomly selected and recorded as group N,and other rats were used to construct NS model.The50successfully modeled rats were randomly divided into NS group(model group),L-OST group(10mg/kg OST),M-OST group(20mg/kg OST),H-OST group(40mg/kg OST),H-OST+TDB group(40mg/kg OST+50μg TDB/week).OST was injected once a day for4consecutive weeks.The levels of inflammatory factors(IL-1β,IL-6,TNF-α),oxidative stress in-dicators(SOD,MDA,LDH)in serum and UP in24h urine were detected by ELISA;the levels of BUN and Scr was measured by automatic chemical analyzer;HE staining and Masson staining were used to detect the pathological changes of kidney;TUNEL staining was used to detect renal cell apoptosis;Western blot was used to detect the expression of collagen I,Ly6g,Ki-67,and Mincle/Syk/NF-κB pathway proteins.Results:In group N,the renal tissue structure was normal and the staining was clear.In NS group,a large number of in-terstitial inflammatory cells infiltrated,renal tubules atrophied,and a large number of vacuoles were observed, compared with group N,the contents of24h UP,Scr,BUN,levels of IL-1β,IL-6,TNF-α,MDA,LDH, the collagen volume fraction,apoptosis rate,the levels of collagen I,Ly6g,Ki-67,Mincle,Syk,p-NF-κB/ NF-κB proteins in NS group increased significantly(P<0.05),the level of SOD decreased significantly(P< 0.05);compared with NS group,the inflammatory cell infiltration and renal tubule atrophy in the L-OST group,M-OST group and H-OST group were improved,the contents of24h UP,Scr,BUN,levels of IL-1β,IL-6,TNF-α,MDA,LDH,the collagen volume fraction,apoptosis rate,the levels of collagen I, Ly6g,Ki-67,Mincle,Syk,p-NF-κB/NF-κB proteins decreased significantly(P<0.05),the level of SOD increased significantly(P<0.05),the treatment effect of H-OST group was the best;TDB eliminated the a-meliorative effect of OST on renal injury in NS rats.Conclusion:OST may alleviate renal injury in OST rats by inhibiting the Mincle/Syk/NF-κB signal pathway.ʌKey wordsɔ㊀Osthol;㊀Nephrotic syndrome;㊀Mincle;㊀Syk;㊀NF-κB㊃183㊃㊀㊀肾病综合征(NS)是一种临床综合征,通常以大量蛋白尿为特征㊂其发生通常是由多种原因引起的,包括针对特定肾小球抗原的自身抗体㊁基因突变㊁感染㊁代谢紊乱㊁足细胞病或副肿瘤综合征[1]㊂据数据统计,NS的发生率占所有肾活检的40%,其中原发性NS 占75%[2]㊂目前,NS的发病机制尚不明确,治疗手段有限㊂因此,迫切需要一种更安全㊁更有效的抗NS药物㊂蛇床子素(OST)是从蛇床子果实中提取的天然香豆素衍生物,已有大量研究发现OST对于缓解肾损伤具有积极作用,例如OST可以通过抑制成纤维细胞活化和上皮间质转化改善小鼠肾纤维化㊂OST还可以保护脓毒症引起的急性肾损伤[3]㊂但是关于OST对NS 的研究及其作用机制却尚未见人报道㊂研究发现巨噬细胞诱导性C型凝集素样受体(Mincle)及其下游脾脏酪氨酸激酶(Syk)可以激活许多信号通路以增加炎性细胞因子的产生,例如IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6㊂Syk是一种转录因子,充当Mincle和核因子κB(NF-κB)信号传导之间的桥梁,Mincle信号传导先前已被证明与NF-κB相关,NF-κB可激活促炎因子和炎症小体,从而增强神经炎症反应[4]㊂最近人们发现调控Mincle/ Syk/NF-κB信号通路可缓解肾损伤[5]㊂那是否OST 可能通过抑制Mincle/Syk/NF-κB信号通路减轻OST 大鼠的肾损伤,我们进行了研究㊂1㊀材料与方法1.1㊀动物:SPF级雄性SD大鼠(200ʃ20)g购自珠海百试通生物科技有限公司,生产许可证号:SCXK(粤) 2020-0051,本实验严格遵守3R原则㊂1.2㊀主要材料:OST(货号:J35858)购自上海金穗生物科技有限公司;Mincle/Syk/NF-κB通路激活剂海藻糖-6,6-二苯甲酸酯(TDB)(货号:tlrl-tdb)购自北京阿斯雷尔生物技术有限公司;试剂盒:血肌酐(Scr) (货号:ZK-7579)㊁血尿素氮(BUN)(货号:ZK-6621)上海臻科生物科技有限公司;白介素-1β(IL-1β)(货号:ER1094)㊁白介素-6(IL-6)(货号:ER0042)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(货号:ER1393)㊁超氧化物歧化酶(SOD)(货号:ER1347)㊁丙二醛(MDA)(货号: ER1878)购自武汉菲恩生物科技有限公司;尿蛋白(UP)试剂盒(货号:BY-PD6156S)购自上海白益生物科技有限公司;乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(货号: B6475)购自上海名劲生物科技有限公司;TUNEL细胞凋亡试剂盒(货号:YC-B22025)购自无锡云萃生物科技有限公司;抗体:Mincle(货号:sc-390806)购自San-ta Cruz Biotechnology;Syk(货号:13198)㊁p-NF-κB(货号:3033)㊁NF-κB(货号:4764)购自Cell Signaling Technology;Ly6g(货号:ab25377)㊁Ki-67(货号: ab16667)㊁collagen I(货号:ab90395)购自Abcam公司㊂1.3㊀建模及分组:随机选择10只大鼠作为对照组(N 组),其余大鼠参考前人文献通过一次性注射6.5mg/ kg盐酸阿霉素构建NS模型,若24h UP>100mg,则建模成功[6]㊂将建模成功的50只大鼠随机平分为NS 组㊁L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组㊁H-OST+TDB组, L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组分别按10㊁20㊁40mg/ kg的剂量腹腔注射OST,每天1次,H-OST+TDB组在腹腔注射40mg/kg OST时每周注射50μg TDB,连续治疗4周㊂每组均10只大鼠㊂NS组和N组注射等量生理盐水㊂1.4㊀样本采集:治疗结束24h后,收集第1天24h尿液,将大鼠麻醉然后通过腹主动脉采取大鼠血液3mL,然后取大鼠两侧肾脏,左侧固定在4%多聚甲醛,用于HE染色㊁Masson染色以及TUNEL染色,右侧用于Western blot检测㊂1.5㊀ELISA试剂盒检测炎性因子和氧化应激指标:将保存的血液经离心机3500转/分,离心10min后取上清液,参照ELISA试剂盒步骤检测血清中炎性因子(IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α)水平以及氧化应激指标(SOD㊁MDA㊁LDH)水平㊂1.6㊀肾功能分析:采用ELISA试剂盒检测24h尿液UP水平,通过全自动化学分析仪检测血清Scr㊁BUN 水平㊂1.7㊀HE染色以及Masson染色检测肾脏病理变化: HE染色:将固定在4%多聚甲醛的肾脏用PBS冲洗后,脱水㊁石蜡包埋㊁然后制成5μm石蜡切片,切片水化后,用苏木精㊁伊红染色,中性树胶封片,显微镜下拍照后分析病理变化㊂Masson染色:上述石蜡切片经苏木精染色,冲洗后用丽春红染色5min,磷钼酸处理5min,苯胺蓝染色5min,1%CH3COOH水化后,脱水封片,在显微镜下观察肾纤维化情况,胶原容积分数(%)=(蓝染面积/视野总面积)ˑ100%㊂1.8㊀TUNEL染色检测肾脏细胞凋亡率:将石蜡切片脱蜡后,用PBS洗涤,并用平衡缓冲液孵育,切片用脱氧核糖核苷酸末端转移酶(TdT)处理,PBS冲洗后用H2O2淬灭内源性过氧化物酶,随后用DAB染色,用苏木精复染细胞核后,将切片脱水,二甲苯透化,树胶封片㊂细胞凋亡率=阳性细胞/总细胞核ˑ100%㊂1.9㊀Western blot检测肾损伤相关蛋白㊁Mincle/Syk/ NF-κB通路蛋白表达:将各组保存的肾脏组织经裂解提取总蛋白,通过BCA法测量蛋白质含量,并将蛋白㊃283㊃质在SDS-PAGE中分离转移到PVDF膜上,之后用5%BSA将膜封闭1h加入一抗collagen I(1ʒ500)㊁Ly6g(1ʒ500)㊁Ki-67(1ʒ500)㊁Mincle(1ʒ1000)㊁Syk(1ʒ1000)㊁p-NF-κB(1ʒ1000)㊁NF-κB(1ʒ1000)和GAPDH抗体(1ʒ1000),4ħ孵育一夜;在室温下按1ʒ1000加入二抗孵育4h,用ECL试剂染色后,Image Lab TM软件分析目标蛋白的灰度值㊂1.10㊀统计学分析:SPSS21.0软件用于分析数据,数据经正态分布检验后表示为平均值ʃ标准差( xʃs),单因素方差分析用于比较多组间差异,两组之间比较使用SNK-q检验㊂P<0.05表示差异有统计学意义㊂2㊀结㊀果2.1㊀各组大鼠炎性因子和氧化应激水平:NS组较N 组IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α㊁MDA㊁LDH水平显著升高(P< 0.05),SOD水平显著下降(P<0.05);与NS组相比,L -OST组㊁M-OST组㊁H-OST组IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α㊁MDA㊁LDH水平依次显著下降(P<0.05),SOD水平依次显著上升(P<0.05);H-OST+TDB组IL-1β㊁IL-6㊁TNF-α㊁MDA㊁LDH水平较H-OST组显著增加(P<0.05),SOD水平显著减少,见表1~2㊂表1㊀OST对大鼠炎性因子的影响( xʃs,n=10)组别IL-1β(pg/mL)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)N组53.43ʃ5.1822.29ʃ2.0950.89ʃ5.32NS组150.40ʃ15.34a89.29ʃ9.74a230.30ʃ23.03aL-OST组127.34ʃ14.03b67.48ʃ7.21b174.25ʃ19.62bM-OST组102.28ʃ10.03bc55.32ʃ5.35bc128.21ʃ11.92bcH-OST组70.22ʃ7.02bcd33.16ʃ3.32bcd72.16ʃ8.21bcdH-OST+TDB组133.39ʃ14.04e78.12ʃ7.23e224.24ʃ19.23e㊀㊀注:与N组比较,aP<0.05;与NS组比较,bP<0.05;与L-OST组比较,cP<0.05,与M-OST组比较,dP<0.05,与H-OST组比较,eP<0.05表2㊀OST对大鼠氧化应激水平的影响( xʃs,n=10)组别SOD(U/mL)MDA(mmoL/mL)LDH(U/mL)N组 1.71ʃ0.1910.29ʃ1.210.89ʃ0.09NS组0.53ʃ0.05a59.85ʃ6.92a 3.30ʃ0.31aL-OST组0.84ʃ0.09b47.97ʃ5.77b 2.55ʃ0.22bM-OST组 1.19ʃ0.11bc35.65ʃ3.49bc 1.71ʃ0.21bcH-OST组 1.55ʃ0.16bcd23.23ʃ2.36bcd 1.03ʃ0.11bcdH-OST+TDB组0.72ʃ0.07e48.85ʃ4.82e 2.29ʃ0.23e㊀㊀注:与N组比较,aP<0.05;与NS组比较,bP<0.05;与L-OST组比较,cP<0.05,与M-OST组比较,dP<0.05,与H-OST组比较,eP<0.052.2㊀各组大鼠肾功能比较:与N组相比,NS组24h UP㊁Scr㊁BUN含量均显著升高(P<0.05);与NS组相比,L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组24h UP㊁Scr㊁BUN 含量均显著减少(P<0.05),且H-OST组治疗效果最佳;H-OST+TDB组24h UP㊁Scr㊁BUN含量较H-OST 组显著增加(P<0.05),见表3㊂2.3㊀各组大鼠肾组织病理学变化:HE染色显示N组肾组织结构正常,染色清晰;NS组出现大量间质炎性细胞浸润㊁肾小管萎缩㊁大量空泡的现象;L-OST组㊁M -OST组㊁H-OST组均改善炎性细胞浸润㊁肾小管萎缩现象;H-OST+TDB组肾组织结构与NS组相似,见图1㊂Masson染色显示NS组较N组胶原容积分数显著升高(P<0.05);与NS组相比,L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组胶原容积分数依次显著下降(P<0.05);与H -OST组相比,H-OST+TDB组胶原容积分数显著升高(P<0.05),见表4,图2㊂㊃383㊃表3㊀各组大鼠肾功能比较( xʃs ,n =10)组别UP (mg /24h )Scr (mmoL /L )BUN (mmoL /L )N 组20.00ʃ2.3442.40ʃ4.21 3.21ʃ0.32NS 组132.93ʃ13.38a 142.23ʃ14.21a 8.54ʃ0.84a L -OST 组102.15ʃ10.23b 98.78ʃ9.65b 6.89ʃ0.95b M -OST 组71.21ʃ7.11bc 71.83ʃ7.54bc 5.57ʃ0.63bc H -OST 组40.32ʃ4.07bcd 54.54ʃ5.46bcd 4.02ʃ0.44bcd H -OST +TDB 组112.17ʃ12.24e106.32ʃ10.03e7.21ʃ0.73e㊀㊀注:与N 组比较,aP<0.05;与NS 组比较,bP<0.05;与L -OST 组比较,cP<0.05,与M -OST 组比较,dP <0.05,与H -OST 组比较,eP<0.05图1㊀各组大鼠肾组织病理变化(HE ,ˑ200)表4㊀OST 对大鼠肾组织胶原容积分数的影响( xʃs ,n =10)组别胶原容积分数(%)N 组0.65ʃ0.09NS 组34.65ʃ3.67a L -OST 组25.54ʃ2.57b M -OST 组14.76ʃ1.59bc H -OST 组 5.32ʃ0.52bcd H -OST +TDB 组29.26ʃ3.01e㊀㊀注:与N 组比较,aP<0.05;与NS 组比较,bP <0.05;与L -OST 组比较,cP<0.05,与M -OST 组比较,dP <0.05,与H -OST组比较,eP<0.052.4㊀各组大鼠细胞凋亡情况:与N 组相比,NS 组凋亡率显著升高(P <0.05);与NS 组相比,L -OST 组㊁M -OST 组㊁H -OST 组凋亡率显著下降(P <0.05);与H -OST 组相比,H -OST +TDB 组凋亡率显著上升(P <0.05),图3,见表5㊂图2㊀各组大鼠肾组织纤维化程度(Masson ,ˑ200)图3㊀TUNEL 染色评估各组大鼠肾细胞凋亡2.5㊀各组大鼠肾损伤相关蛋白的比较:与N 组相比,NS 组collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki -67蛋白水平显著上调(P<0.05);与NS 组相比,L -OST 组㊁M -OST 组㊁H -OST 组collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki -67蛋白水平显著下降(P <0.05);与H -OST 组相比,H -OST +TDB 组collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki-67蛋白水平显著上升(P<0.05),图4,见表6㊂㊃483㊃表5㊀各组大鼠肾细胞凋亡率的比较( xʃs,n=10)组别凋亡率(%)N组 6.34ʃ0.66NS组59.21ʃ6.93aL-OST组43.67ʃ4.46bM-OST组28.04ʃ2.86bcH-OST组15.21ʃ1.63bcdH-OST+TDB组44.23ʃ4.44e㊀㊀注:与N组比较,aP<0.05;与NS组比较,bP<0.05;与L-OST组比较,cP<0.05,与M-OST组比较,dP<0.05,与H-OST组比较,eP<0.05表6㊀OST对大鼠肾损伤相关蛋白的影响( xʃs,n=10)组别collagen I/GAPDH Ly6g/GAPDH Ki-67/GAPDHN组0.31ʃ0.02 1.03ʃ0.110.22ʃ0.02NS组 1.21ʃ0.16a 2.11ʃ0.22a0.94ʃ0.12aL-OST组0.93ʃ0.12b 1.73ʃ0.19b0.70ʃ0.09bM-OST组0.63ʃ0.07bc 1.42ʃ0.18bc0.51ʃ0.06bcH-OST组0.36ʃ0.05bcd 1.10ʃ0.13bcd0.32ʃ0.03bcdH-OST+TDB组 1.01ʃ0.11e 1.82ʃ0.19e0.81ʃ0.08e㊀㊀注:与N组比较,aP<0.05;与NS组比较,bP<0.05;与L-OST组比较,cP<0.05,与M-OST组比较,dP<0.05,与H-OST组比较,eP<0.052.6㊀各组大鼠Mincle/Syk/NF-κB通路蛋白的比较:与N组相比,NS组Mincle㊁Syk㊁p-NF-κB/NF-κB蛋白水平显著上升(P<0.05);与NS组相比,L-OST组㊁M-OST组㊁H-OST组Mincle㊁Syk㊁p-NF-κB/NF-κB 蛋白水平显著降低(P<0.05);与H-OST组相比,H-OST+TDB组Mincle㊁Syk㊁p-NF-κB/NF-κB蛋白水平显著升高(P<0.05),图5,见表7㊂表7㊀OST对大鼠肾组织Mincle/Syk/NF-κB通路蛋白的影响( xʃs,n=10)组别Mincle/GAPDH Syk/GAPDH p-NF-κB/NF-κBN组0.42ʃ0.040.61ʃ0.060.21ʃ0.02NS组 1.87ʃ0.21a 1.91ʃ0.23a0.93ʃ0.06aL-OST组 1.48ʃ0.16b 1.53ʃ0.19b0.74ʃ0.08bM-OST组 1.15ʃ0.12bc 1.12ʃ0.18bc0.56ʃ0.07bcH-OST组0.79ʃ0.08bcd0.73ʃ0.07bcd0.35ʃ0.03bcdH-OST+TDB组 1.51ʃ0.17e 1.62ʃ0.17e0.79ʃ0.09e㊀㊀注:与N组比较,aP<0.05;与NS组比较,bP<0.05;与L-OST组比较,cP<0.05,与M-OST组比较,dP<0.05,与H-OST组比较,eP<0.05㊃583㊃图4㊀Western blot 检测肾组织collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki -67蛋白表达图5㊀Western blot 检测肾组织Mincle /Syk /NF -κB 通路蛋白表达3㊀讨㊀论NS 是一种高度流行的肾病,目前,大多数治疗NS的药物主要针对NS 相关的继发症状,但并不能防治NS 的发展[7]㊂因此,更有效的NS 治疗药物和策略仍需进一步研究㊂OST 在肾脏方面的研究已有多篇报道,例如,Garcia -Arroyo 等[8]研究发现OST 可改善由高脂肪/高糖饮食引起的肾脏损伤和代谢综合征㊂Huang 等[9]发现OST 减轻慢性肾功能衰竭大鼠模型中的炎症损伤,表明OST 可能改善肾损伤㊂本研究发现建模大鼠24h UP>100mg ,表明建模成功㊂HE 染色发现N 组肾组织结构正常,染色清晰,NS 组出现大量间质炎性细胞浸润㊁肾小管萎缩㊁大量空泡的现象,进一步证实NS 造模成功㊂NS 组较N 组Scr ㊁BUN 含量均显著升高,也暗示NS 大鼠肾损伤严重,而OST 治疗后24h UP ㊁Scr ㊁BUN 含量显著下降且病理损伤改善,证实OST 确实可以对肾损伤起到保护作用㊂持续性炎症和进行性纤维化是NS 的重要特征,而氧化应激是评估肾病恶化的另一个重要指标,研究发现,可以通过减轻炎症反应㊁氧化应激来缓解肾损伤[10]㊂collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki -67是检测慢性肾病(CKD )的标志性蛋白,在CKD 大鼠体内高表达[11]㊂本研究发现NS 组较N 组IL -1β㊁IL -6㊁TNF -α㊁MDA ㊁LDH 水平㊁胶原容积分数㊁凋亡率㊁collagen I ㊁Ly6g ㊁Ki -67蛋白水平均显著升高,SOD 水平显著下降,而OST 处理后炎性水平㊁氧化应激水平㊁细胞凋亡率以及肾损伤标志蛋白均显著下降,表明OST 可能减轻NS 大鼠炎症损伤㊁氧化应激损伤以及纤维化㊂Mincle /Syk /NF -κB 通路在保护肾损伤方面也有研究证实,Tan 等[5]发现通过抑制Mincle /Syk /NF -κB信号传导减轻炎症来防止顺铂诱导的急性肾损伤㊂抑制Mincle /Syk /NF -κB 信号通路还可以保护肾脏免受急性缺血/再灌注损伤㊂本研究结果显示,NS 组较N 组Mincle ㊁Syk ㊁p -NF -κB /NF -κB 蛋白水平均显著升高,进一步证实Mincle /Syk /NF -κB 信号通路在NS 起到重要作用,OST 治疗后,Mincle ㊁Syk ㊁p -NF -κB /NF -κB 蛋白水平显著下调,暗示OST 可能通过下调Min-cle /Syk /NF -κB 通路发挥NS 保护作用㊂为了进一步证实我们的结论,我们在腹腔注射40mg /kg OST 基础上每周注射50μg Mincle /Syk /NF -κB 通路激活剂TDB ,结果发现,H -OST +TDB 组通路蛋白水平显著升高与L -OST 组结果相似,TDB 减弱了OST 对NS 大鼠肾损伤的治疗效果㊂OST 可能通过下调Mincle /Syk /NF -κB 通路抑制促炎因子和炎症小体,从而抑制炎症反应,改善肾损伤㊂综上所述,OST 可能通过下调Mincle /Syk /NF -κB 通路发挥对NS 大鼠的治疗效果㊂本研究为治疗NS 提供数据参考以及潜在治疗靶点,但是本研究尚未进行临床研究,这将是我们下步的研究重点㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Wang CS ,Greenbaum LA.Nephrotic syndrome [J ].PediatrClin North Am ,2019,66(1):73-85.[2]㊀Downie ML ,Gallibois C ,Parekh RS ,et al.Nephrotic syn-drome in infants and children :pathophysiology and manage-ment [J ].Paediatr Int Child Health ,2017,37(4):248-258.[3]㊀Yu C ,Li P ,Qi D ,et al.Osthole protects sepsis -induced acutekidney injury via down -regulating NF -κB signal pathway [J ].Oncotarget ,2017,8(3):4796-4813.[4]㊀Lv LL ,Tang PM ,Li CJ ,et al.The pattern recognition recep-tor ,Mincle ,is essential for maintaining the M1macrophagephenotype in acute renal inflammation [J ].Kidney Int ,2017,91(3):587-602.[5]㊀Tan RZ ,Wang C ,Deng C ,et al.Quercetin protects againstcisplatin -induced acute kidney injury by inhibiting Mincle /㊃683㊃Syk /NF -κB signaling maintained macrophage inflammation[J ].Phytother Res ,2020,34(1):139-152.[6]㊀王新斌,戴恩来,薛国忠,等.基于RhoA /ROCK 通路探讨淫羊藿苷对肾病综合征大鼠的保护机制[J ].中国实验方剂学杂志,2020,26(11):78-84.[7]㊀Yao H ,Cai ZY ,Sheng ZX.NAC attenuates adriamycin -in-duced nephrotic syndrome in rats through regulating TLR4signaling pathway [J ].Eur Rev Med Pharmacol Sci ,2017,21(8):1938-1943.[8]㊀Garcia -Arroyo FE ,Gonzaga -Sánchez G ,Tapia E ,et al.Os-thol ameliorates kidney damage and metabolic syndrome in-duced by a high -fat /high -sugar diet [J ].Int Mol Sci ,2021,22(5):2431-2447.[9]㊀Huang T ,Dong Z.Osthole protects against inflammation in arat model of chronic kidney failure via suppression of nuclearfactor -κB ,transforming growth factor -β1and activation ofphosphoinositide 3-kinase /protein kinase B /nuclear factor (erythroid -derived 2)-like 2signaling [J ].Mol Med Rep ,2017,16(4):4915-4921.[10]㊀Lu C ,Zheng SF ,Liu J.Forsythiaside A alleviates renal dam-age in adriamycin -induced nephropathy [J ].Front Biosci (Landmark Ed ),2020,25(3):526-535.[11]㊀Dong Y ,Zhang Q ,Wen J ,et al.Ischemic duration and fre-quency determines AKI -to -CKD progression monitored by dynamic changes of tubular biomarkers in IRI mice [J ].Front Physiol ,2019,10(1):153-167.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)03-0387-06CD68-TAMs 和CD105-MVD 在喉鳞状细胞癌组织中的表达及临床意义郭益玮1,㊀郭荣昌1,㊀李㊀萍2,㊀远㊀洋2,㊀季㊀民2,㊀孙树军2(1.潍坊医学院临床医学院,㊀山东㊀潍坊㊀2610002.潍坊医学院附属医院耳鼻咽喉科,㊀山东㊀潍坊㊀261030)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨以CD68标记的肿瘤相关巨噬细胞(CD68-TAMS )及CD105标记的微血管密度(CD105-MVD )在喉鳞癌组织的表达及临床意义㊂方法:回顾性研究经手术切除及病理检查确诊的喉鳞癌石蜡标本40例,并以20例癌旁正常组织(未被喉癌细胞浸润)作为对照组㊂采用免疫组织化学SP 法检测CD68-TAMs 和CD105蛋白表达情况和微血管密度MVD ,采用Keplan -meier 法分析CD68-TAMs 和CD105-MVD 表达与患者预后的关系㊂结果:喉癌组CD68-TAMS 阳性表达率77.5%(31/40)明显高于对照组20.00%(2/20),两者比较差异有统计学意义(P <0.05),CD105-MVD 喉癌组阳性表达率72.50%(31/40)明显高于对照组30.00%(6/20),两者比较差异有统计学意义(P <0.05)㊂CD68-TAMs 表达与淋巴结转移㊁肿瘤分化程度㊁TNM 分期有关(P <0.05),CD105-MVD 表达与淋巴结转移㊁肿瘤分化程度有关(P <0.05)㊂CD68-TAMs 和CD105-MVD 呈正相关关系(r =0.528);CD68-TAMs 表达阳性患者术后3年生存率低于低表达者(P <0.05);CD105-MVD 表达阳性患者术后3年生存率低于低表达者(P <0.05)㊂Cox 回归分析显示,CD68-TAMs 阳性㊁CD105-MVD 阳性㊁肿瘤分期㊁淋巴结转移为喉癌预后不良的独立影响因素(P <0.05)㊂结论:CD68-TAMs 和CD105-MVD 在喉癌组织的表达情况说明两者促进肿瘤的血管形成和肿瘤发展,可作为喉鳞状细胞癌诊断的标志物,喉癌组织中CD68-TAMs 阳性㊁CD105-MVD 阳性㊁肿瘤分期㊁淋巴结转移与预后密切相关,可作为喉癌预后不良的独立评估指标㊂ʌ关键词ɔ㊀喉鳞癌;㊀肿瘤相关巨噬细胞;㊀微血管密度;㊀CD68;㊀CD105ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.03.07The Expression and Clinical Significance of CD68-TAMs andCD105-MVD in Laryngeal Squamous Cell CarcinomaGUO Yiwei ,GUO Rongchang ,et al(Weifang Medical University ,Shandong Weifang 261000,China )㊃783㊃ʌ基金项目ɔ山东省潍坊市科技局计划,(编号:2019GX020)ʌ通讯作者ɔ孙树军。

生物活性配体的研究进展及应用

生物活性配体的研究进展及应用生物活性配体是一种广泛应用于医药、环保等领域的重要有机化合物。

它们具有活性高、选择性好、毒性低、反应速度快等特点，在药物、化工、拓展材料等多个领域都找到了广泛的应用。

本文将从生物活性配体的定义、分类、研究进展和应用领域等方面进行探讨。

一、什么是生物活性配体生物活性配体是一类具有生物活性、具有特定结构和功能的有机分子，通常也被称为生物分子，其结构上通常包括一个给电子基团和一个取电子基团，也就是说这种分子具有一定的亲电性或亲核性。

生物活性配体的主要特点是具有选择性。

它们可以与其他生物分子（如生物大分子和细胞膜）相互作用，从而发挥其药理学或其他生物学特性。

这些生物活性配体可以在生物体内调节细胞的代谢和信号传导，具有成为生物活性物质的潜力。

二、生物活性配体的分类根据其功能和用途，生物活性配体可以分为多种不同的类型。

以下是一些常见的分类方法：1.根据形态特点：包括环状、线性、球形、棒状等。

2.根据反应性：包括亲电型、亲核型、自由基等。

3.根据官能团：包括醇、醛、酮、酸、胺、酯等。

4.根据粘着性：包括氢键、离子键、范德华力等。

5.根据来源：包括生物来源和人工合成。

以上分类方式是针对生物活性配体的基本定性，不同类型的生物活性配体在不同的应用领域中有不同的配体定量标准，因此，科学家在理解和应用生物活性配体时，需要结合其具体的应用场景来进行分类。

三、生物活性配体的研究进展随着生物技术、纳米技术和化学合成技术的逐步发展，生物活性配体的研究进展也越来越快。

以下是一些近年来特别有建树的研究领域：1.纳米粒子生物检测：生物活性配体可被修饰在纳米粒子表面，用于生物样品的检测，可以大大提高灵敏度。

随着纳米技术的发展，在生物检测、生物诊断和治疗等方面将发挥越来越重要的作用。

2.生物医学工程：生物活性配体可以制作成具有特定化学和物理特性的生物材料，可用于支持组织工程、药物释放和生物成像等领域。

它们的结构和功能可以进行精密调控，报道了逐渐兴盛的研究领域。

GPCR通路激活剂

细胞表面的聪明受体作者:王曼徐华强来源:科学杂志（）录入:Admin 字体:构成生物体数以亿计的细胞并非孤立地存在，而是一直处于互相联系中，感知周围环境的变化，作出相应反应，因为它们表面有“聪明”的受体。

强光使人闭眼、花香使人愉悦、黑暗使人恐惧……，你有没有想过，人的大脑是如何感知外部环境变化并作出反应的？人的身体由数万亿个细胞组成并精密协调地工作，完成各种生理功能，这其中又是什么充当传感器来传递信息，使细胞感知周围环境。

这些问题一直是个谜，在20世纪的大部分时间里，人们不清楚充当传感器的这些物质是由什么组成的，以及它们如何工作。

两位医生出身的科学家经过不懈的努力，揭示了其中的奥秘：细胞表面存在着一类称为G 蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，简称GPCR)的蛋白质，它将从外界接受的不同信号分子，通过自身构象的变化激活细胞异源三聚体的鸟苷酸结合蛋白（即G蛋白），后者将信号传至胞的效应分子引起反应。

这两位科学家是美国霍华德·休斯医学研究所和美国杜克大学医学中心医学教授莱夫科维茨（Robert Joseph Lefkowitz），斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授科比尔卡（Brian Kent Kobilka）。

因为他们突破性地揭示了G蛋白偶联受体的在工作机制，共同获得了2012年度诺贝尔化学奖。

莱夫科维茨1968年利用放射性追踪细胞受体，将碘同位素标记糖皮质激素和肾上腺素，证明了受体独立于腺苷酸环化酶（AC）的存在，随后分离纯化了β2肾上腺素能受体（β2-adrenergic receptor），证实了细胞表面受体的存在。

后加入的科比尔卡则将编码β-肾上腺素能受体的基因从人类基因组中分离出来，并创造性地获得了β-肾上腺素能受体被激素激活并向细胞发送信号的精确图像，弄清了它的三维结构及其信号转导机制。

什么是G 蛋白偶联受体生物体的基本单位是细胞，细胞由细胞膜及其的细胞质和细胞核组成，外界信号进入细胞首先要通过细胞膜，水和氧气等小分子物质能自由通过，而某些离子和大分子物质则不能自由通过。

C型凝集素受体介导的抗真菌感染机制研究进展

C型凝集素受体介导的抗真菌感染机制研究进展张琴;史伟峰【摘要】近年来,由于广谱抗菌药物、免疫抑制剂的广泛使用,以及实体器官移植、骨髓移植、侵袭性治疗、恶性肿瘤、HIV患者、各种基础疾病逐年增多等原因,真菌感染患者明显增多,死亡率也逐年上升.C型凝集素受体(C-type lectin receptors,CLRs)主要表达在树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞表面,可识别真菌细胞壁β-葡聚糖、甘露聚糖等,激活下游信号通路,促进免疫细胞分泌IFN-γ、IL-6、TNF-α等多种促炎细胞因子,并启动适应性免疫应答,清除感染真菌.鉴于CLRs在真菌感染免疫应答中发挥的关键作用,该文对CLRs的功能及机制研究进展作一综述.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2018(036)010【总页数】4页(P763-766)【关键词】C型凝集素;固有免疫;抗真菌感染【作者】张琴;史伟峰【作者单位】苏州大学附属第三医院检验科,江苏常州213003;苏州大学附属第三医院检验科,江苏常州213003【正文语种】中文【中图分类】R446.5模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞表面、胞浆和血清中，能够直接识别磷壁酸、肽聚糖、内毒素、甘露糖、DNA或RNA等病原体成分及其产物，以及宿主凋亡细胞和衰老细胞表面某些共有特定分子结构。

常见PRRs有Toll样受体家族(toll like receptors，TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)、维甲酸诱导基因I型受体家族(retinoic-acid inducible gene Ⅰ-like receptors，RLRs)、C型凝集素受体(C-type lectin receptors, CLRs)、DNA依赖的干扰素调节因子3的活化(DNA dependent activation of IRF3，DAI)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)等。

黎衍敏树突状细胞的研究1

推动多学科交叉研究
鼓励多学科交叉研究，利用其他学科的先进技术和方法，推动黎衍敏树突状细胞研究的快速发展。
THANKS
感谢观看
，避免不必要的免疫反应。
04
黎衍敏树突状细胞在疾病中的作用
在自身免疫性疾病中的作用
辅助T细胞分化
树突状细胞能够通过表达特定的分子，辅助T细胞分化为Th1或 Th2细胞，影响自身免疫性疾病
的发展。
参与炎症反应
树突状细胞在自身免疫性疾病的炎症反应中发挥重要作用，它们可以分泌促炎因子，促进炎症的
分类
根据其发育来源和表型，树突状细胞可分为两类：骨髓来源的髓系DCs和淋巴组织来源的淋巴系DCs。
树突状细胞的功能
01
02
03
抗原呈递
树突状细胞能够摄取并加工处理抗原，将其呈递给 T细胞，激活适应性免疫应答。
免疫调节
树突状细胞能够分泌多种细胞因子和炎症介质，调节免疫应答的强度和方向。
诱导免疫耐受
黎衍敏树突状细胞具有抗原提呈作用，能够摄取并加工处理抗原，将抗原信息暴露在细胞表面，供T 细胞识别。
详细描述
在免疫应答中，树突状细胞扮演着关键角色，它们能够高效地摄取和加工处理抗原，将抗原信息暴露在细胞表面，从而激活T细胞。这种抗原提呈作用是树突状细胞的核心功能之一，有助于触发适应性免疫应答。
免疫调节作用
其生物学特性。
阐明细胞命运的决定机制
03
解析黎衍敏树突状细胞命运决定的分子机制，为干预其功能提
供理论依据。
探索黎衍敏树突状细胞在疾病治疗中的应用
1 2
开发新的治疗策略
基于对黎衍敏树突状细胞的深入理解，开发新的治疗策略，为疾病的治疗提供新的思路。

《细胞生物学》教学大纲

《细胞生物学》教学大纲一、课程基本信息课程名称：（中文）：细胞生物学（英文）：Cell Biology课程代码：09S5118B课程类别：专业核心课程适用专业：生物科学（检验与检测方向）课程学时：48课程学分：3先修课程：动物生物学、植物生物学、生物化学等选用教材：丁明孝、王喜忠、张传茂、陈建国主编，《细胞生物学》（第5版），北京：高等教育出版社，2020，5参考书目：1. 翟中和、王喜忠、丁明孝主编，《细胞生物学》（第4版），北京：高等教育出版社，2011，62. 王金发主编，《细胞生物学》，北京：科学出版社，2018，2二、课程简介《细胞生物学》课程是高等学校生物专业的必修课程，综合运用各种现代科学技术，从细胞水平，亚细胞水平和分子水平上全面系统地研究细胞生命活动规律的科学。

细胞生物学是生命科学中的一门重要前沿学科，作为四大基础学科之一，也是基础医学领域的重要基础学科，在现代生命科学领域中起着不可替代的重要作用。

通过学习该课程后，使学生掌握细胞生物学的基本理论、基本知识和基本技能，了解细胞的形态结构、功能与生命活动的基本规律以及该领域的最新发展动态，建立细胞生物学的知识脉络和体系，培养学生生物学的科学思想，从而使学生能够从细胞的角度去理解生命。

本课程总学分为3，共48学时，授课对象为生物科学（检验与检测方向）专业大三学生。

三、课程目标通过本课程的学习，使学生具备以下知识、技能和素养。

1.知识目标：能初步了解细胞间的相互关系和作用，理解生物有机体的生长、分化、遗传、变异、衰老、死亡等基本生命活动的规律；掌握遗传信息的贮存、复制、表达及其调控；认识细胞生物学与生物化学、遗传学、分子生物学、动物生物学等的联系。

2.能力目标：增强细胞生物学研究兴趣，善于对细胞生物学现象进行观察和思考，提高应用细胞生物学知识进行教育教学研究的能力；学会收集和分析细胞生物学问题，初步了解如何进行细胞生物学科学研究，为进一步的生命科学前沿知识的学习或从事生命科学教学科研相关研究奠定基础。

汉防己甲素通过抑制Mincle

汉防己甲素通过抑制Mincle/Syk 信号介导的巨噬细胞炎性活化减轻小鼠缺血再灌注诱导的急性肾损伤*彭泽1，2，王洪连2，粟宏伟3，王丽2△（1成都市双流区九江社区卫生服务中心，四川成都 610000；2西南医科大学附属中医医院中西医结合研究中心，四川泸州 646000；3西南医科大学附属中医医院泌尿外科，四川泸州 646000）［摘要］目的：探讨汉防己甲素（Tet ）对小鼠缺血再灌注诱导的急性肾损伤（IRI -AKI ）的作用及其机制。

方法：8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为假手术组、IRI -AKI 组、低剂量（20 mg/kg ）Tet 组、高剂量（40 mg/kg ）Tet 组和槲皮素（50 mg/kg ）阳性对照组，每组6只。

采用双侧肾动静脉夹闭45 min 后恢复血供的方法建立IRI -AKI 模型，Tet 和槲皮素组的IRI -AKI 小鼠于术前1 h 及术后连续3 d 给予相应剂量药物腹腔注射，假手术和IRI -AKI 组小鼠给予同等体积溶剂注射。

实验终点处死动物，收集血清及肾脏组织样本，进行肾功能、病理、mRNA 及蛋白等指标检测。

在体外，采用脂多糖（LPS ； 300 μg/L ）刺激的原代小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM ）进行Tet （1、2和4 mg/L ）的抗炎活性研究。

结果：（1）与IRI -AKI 组相比，低和高剂量Tet 干预均能显著降低血清肌酐和血尿素氮水平（P <0.05），并减轻肾小管病理损伤（P <0.05）。

（2）Tet 干预可以显著抑制IRI -AKI 小鼠肾组织中白细胞介素1β（IL -1β）和IL -6的mRNA 和蛋白表达及NF -κB 信号的活化，减少肾组织巨噬细胞浸润（P <0.05）。

（3）在LPS 刺激的BMDM 中，Tet 同样抑制IL -1β和IL -6的mRNA 和蛋白表达及NF -κB 信号的活化（P <0.05）。

细胞衰老通路研究-概述说明以及解释

细胞衰老通路研究-概述说明以及解释1.引言1.1 概述细胞衰老是指细胞功能逐渐降低或失去活性的过程，是生物体老化的一个重要表现。

随着人类寿命的延长，细胞衰老相关研究变得愈发重要。

了解细胞衰老通路及其调控机制对于理解老龄化过程，预防和治疗与老龄相关的疾病具有重要意义。

细胞衰老过程中，存在多个重要的通路参与调控。

其中，Telomere 缩短和细胞表冠状磷酸酶p53通路是两个主要的研究领域。

Telomere是染色体末端的保护帽，它在每次细胞分裂过程中会缩短，随着细胞分裂次数的增加，Telomere会逐渐变短。

当Telomere缩短至一定长度时，会触发细胞周期停滞，防止有损基因组的细胞继续分裂。

而p53通路是一个非常重要的细胞衰老调控机制，它可以被DNA损伤等因素激活，促使受损细胞进入修复状态或诱导细胞凋亡。

细胞衰老通路的研究对于认识老化过程以及相关疾病的发生发展具有重要作用。

通过深入研究细胞衰老通路，我们可以揭示老化与疾病之间的关联，进一步探索延缓衰老和改善老龄相关疾病的方法与途径。

未来的研究方向将会更加聚焦于相关通路的精细调控机制，寻找更多可能的干预手段。

通过发掘新的靶点和药物，我们可以寻找到更有效的干预策略，延缓细胞衰老的进程，提高人类的健康水平。

相信随着科学技术的不断进步，细胞衰老通路研究将为人类健康带来更多新的突破。

1.2 文章结构文章结构可以分为以下几个部分：1. 引言：介绍细胞衰老通路研究的背景和意义。

可以提到细胞衰老在人体衰老过程中的重要性，并引出本文要探讨的两个主要通路。

2. 正文：首先给出对细胞衰老的明确定义，并解释其在细胞功能衰退和疾病发展中的关键作用。

然后详细介绍两个主要的细胞衰老通路：细胞周期停滞（cellular senescence）和端粒损伤（telomere dysfunction）。

- 细胞周期停滞：说明什么是细胞周期停滞，它是如何影响细胞功能和寿命的。

可以提及特定的分子机制和调控因子，以及与疾病关联的细胞周期停滞事件。

炎症小体—连接天然免疫和获得性免疫的桥梁

炎症小体—连接天然免疫和获得性免疫的桥梁十五年前，炎症小体（Inflammasome）的发现成为科学界了解炎症发生的突破性研究1。

炎症小体被证明在不同的生理环境中起关键作用，因此成为药物研发的重要靶点。

本篇综述集中讨论炎症小体在天然免疫和适应性免疫之间的中心作用。

炎症小体是由细胞质传感器，细胞凋亡相关斑点样蛋白（ASC或PYCARD）和pro-caspase-1组成的三体复合物。

传感器的多样性和特异性赋予其对外源（微生物）或内源（压力信号，警报素）等各种刺激的响应。

传感器包括NLRP1，NLRP3和NLRC4（属于NOD样受体家族），AIM2（absent in melanoma-2）或Pyrin。

多样性和特异性的传感器可以广泛识别外源性（微生物分子）和内源性（危险信号）刺激物。

研究最多的炎症小体代表是NLRP3炎症小体。

其活化分两步：第一个信号（Priming）触发NF-κB依赖的pro-IL1β和NLRP3表达，第二个信号由不同结构的微生物分子（例如“毒素”）或危险信号（尿酸单钠，MSU）触发炎症小体多聚体形成。

NLRP3诱导ASC活化并形成斑点，进而促使caspase-1自我切割并活化。

活化的caspase-1促使IL-1β和IL-18水解成熟；并且促使Gasdermin D （GSDMD）切割。

切割的GSDMD随后在细胞膜上形成孔，引发促炎性细胞死亡，即细胞焦亡（Pyroptosis）。

这个过程伴随着IL-1β，IL-18和警报素如HMGB1的释放，将危险信号从受损或死亡的细胞传播出去并调动免疫细胞，特别是体现在中性粒细胞的招募2,3。

此外，寡聚炎性体颗粒可通过吞噬作用（phagocytosis）被周围巨噬细胞吞噬进而放大炎症反应4。

有趣的是，在吞噬细胞处于“超活化（Hyperactivation）”状态时，IL-1β的分泌可独立于细胞焦亡的发生5,6。

事实上，炎症小体诱导树突细胞（DCs）超活化，后者触发增强T细胞（enhanced T cell）应答：除保留其功能和抗原递呈外，增强T细胞促使微环境中的辅助T 细胞（T helper）做出反应并分泌IL-1β和IL-18。

NOD样受体

细菌感染的先天免疫传感器的识别1，苏希尔·库马尔英格尔1，Harshad免疫实验室，生物科学系研究所，印度科学教育和研究（IISER）博帕尔，印度2 ，瑜珈Vemana大学微生物学系，Kadapa，印度3 ，WPI宿主防御，免疫学前沿研究中心，日本大阪大学，日本的实验室SK和HI同样对这项工作的贡献。

人士Himanshu库马尔博士，免疫实验室，生物科学系，印度研究所的科学教育和研究（IISER），通讯地址：博帕尔印度。

电子邮件：hkumar@iiserb.ac.in摘要图1。

PAMPS表示由不同类的细菌。

（A）革兰氏阳性菌：PGN（肽）[TLR2，NOD2，磷壁酸（TA）TLR2，脂磷壁酸（LTA）[TLR2 / 6]和鞭毛TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4]。

（B）革兰氏阳性菌：LPS（脂多糖）[TLR4]，PGN（肽）[TLR2，NOD1，NOD2，鞭毛TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4]，孔蛋白[TLR2，棒蛋白（T3SS类型III分泌系统）[NAIP2，NLRC4]（C）分枝杆菌：TDM（海藻糖二霉菌酸酯）[TLR2，MARCO，Mincle的，分枝菌酸（MA）[TLR2 / 4]，LAM（脂阿拉伯甘露聚糖）[TLR2，AG（阿拉伯半乳聚糖） [TLR2]，PGN（肽）[TLR2，NOD2，PIM（磷脂酰肌醇甘露糖），TLR4。

（D）支原体：MALP-2和M161-AG（如巨噬细胞活化脂肽和M161抗原脂质相关膜蛋白）灯，如TLR2 / 6]。

CPG-DNA [TLR9]。

先天传感器（S）显示在方括号中。

B组链球菌（GBS）是一个知名的细胞内病原体引起新生儿感染。

有报道表明RNA从活GBS感在TLR7/MyD88/IRF1-dependent通路在核内体的隔室的常规的树突状细胞（CDCS），并且，这种途径被限制到吞噬体细菌。

这不是由那些居住在细胞质中，如单核细胞增生李斯特氏菌的细菌，信号轴。

天然免疫系统与新生隐球菌感染

天然免疫系统与新生隐球菌感染孟广勋;郭彩琴;陈明宽【摘要】天然免疫系统是宿主免疫防御体系中对抗微生物侵染的第一道屏障.天然免疫细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别外源微生物及其成分,其中NOD样受体(NOD like receptors,NLRs)是定位于细胞内的一类PRRs.NLRP1、NLRP3和NLRC4等NLRs家族成员可以形成叫做炎症小体的分子复合体,介导炎症因子IL-1β和IL-18的成熟.目前已经确定多种炎症小体参与抗真菌的免疫反应.新生隐球菌是一种重要的条件性致病真菌,该菌主要感染AIDS等免疫缺陷患者,感染死亡率很高.目前,人们对天然免疫系统抗新生隐球菌的机制有了一定的了解.该文将对宿主抗新生隐球菌的天然免疫机制进行总结.【期刊名称】《中国真菌学杂志》【年(卷),期】2015(010)004【总页数】4页(P193-196)【关键词】天然免疫;炎症;炎症小体;真菌;新生隐球菌【作者】孟广勋;郭彩琴;陈明宽【作者单位】中国科学院上海巴斯德研究所,上海200031;中国科学院上海巴斯德研究所,上海200031;上海师范大学生命与环境科学学院,上海200235;中国科学院上海巴斯德研究所,上海200031【正文语种】中文【中图分类】R519.4由于长期受到微生物侵染的威胁，宿主进化出了多种免疫机制清除这些入侵的病原体，包括天然免疫系统和获得性免疫系统。

天然免疫细胞主要通过模式识别受体（PRRs）来识别病原微生物。

自从Janeway提出PRRs的概念以来，很多成分包括细菌、真菌、病毒、寄生虫来源的结构成分以及微粒物质如二氧化硅、石棉等［1］都可以通过PRRs来激活天然免疫反应［2］。

不同的PRRs可以识别不同的病原相关分子模式（Pathogen associated mo⁃lecular patter，PAMPs），诱导下游信号通路的激活，产生抗感染的免疫反应。

Mincle受体蛋白克隆、原核表达与纯化

Mincle受体蛋白克隆、原核表达与纯化严萍1，朱喜梅1，李璐1，林文华1，詹若挺1，唐语谦2（1.广州中医药大学中药资源科学与工程研究中心，教育部岭南中药资源重点实验室，广东广州 510006）（2.华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640）摘要：本研究通过应用基因工程技术，构建融合基因pET14b-Mincle的原核表达载体，并将其转化到大肠杆菌BL21 (DE3)中诱导表达目的蛋白Mincle，并对其表达产物进行纯化、鉴定、透析复性。

采用R T-PCR技术扩增小鼠Mincle的基因片段，将其克隆于载体pMD18-T中，并克隆到带有His-tag的原核表达载体pET14b中；重组质粒经酶切鉴定、序列比对验证正确后转化大肠杆菌BL21（DE3）中经IPTG诱导表达目的蛋白。

经1mmol/L IPTG在37 ℃下诱导5 h获得了分子量约为22 kDa的重组融合蛋白的优化表达，SDS-PAGE、Western Blot和ELIS A证实了重组蛋白的特异性。

Mincle以包涵体形式在宿主中表达，利用Ni2+亲和柱进行纯化和生物膜透析复性，纯化和透析后的蛋白经Western Blot、ELIS A法定性鉴别以及用白色念珠菌（SC5314）整个灭活细胞对复性后蛋白的活性测定，透析后的Mincle重组融合蛋白能与白色念珠菌的特异性结合体现其生物活性，表明获得了具有活性的蛋白，为后续研究打下基础。

关键词：Mincle受体蛋白；基因克隆；表达；纯化文章篇号：1673-9078(2015)3-77-83 DOI: 10.13982/j.mfst.1673-9078.2015.3.014 Cloning, Prokaryotic Expression, and Purification of the Mincle ReceptorProteinYAN Ping1, ZHU Xi-mei1, LI Lu1, LIN W en-hua1, ZHAN Ruo-ting1, T ANG Yu-qian2(1.Research Center of Chinese Herbal Resource Science and Engineering, Key Laboratory of Chi nese Medi cinal Resource from Lingnan, Mini stry of Education, Guangzhou University of Chi nese Medi cine, Guangzhou, 510006, China) (2.School of Light Industry and Food Sciences, South China University of Technology, Guangzhou 510640, China) Abstract: In this study, genetic engineering techniques were used to construct the recombinant prokaryotic expression vector pET14b-Mincle, which was then transformed into Escherichia coli host strain BL21 (DE3) to induce the expression of the target protein Mincle. The expression product was purified, verified, and refolded using dialysis. Mincle coding sequence fragments were amplified by reverse transcript polymerase chain reaction (RT-PCR), and cloned into the carrier pMD18-T and the prokaryotic expression vector pET14b which containing His-tag. The constructed vector, verified by restriction endonuclease digestion and DNA sequence comparisons, was then transformed into E. coli host strain BL21 (DE3) and ex pression was induced using IPTG. A recombinant fusion protein with a molecular weight of approximately 22 kDa was expressed under optimized induction conditions with 1 mmol/L IPTG at 37 ℃for 5 h. The specificity of the recombinant protein was confirmed using SDS-PAGE, western blots, and ELISA. Mincle was ex pressed in the host in the form of inclusion bodies, and was purified using a Ni2 + affinity column and refolded by biofilm dialysis. The purified and dialyzed protein was verified by western blotting and ELIS A, and its activity was examined with inactivated whole cells of Candida albicans (SC5314). The specific binding with C. albicans showed that the Mincle recombinant fusion protein was biologically active. Thus, this method produced active protein and forms a basis for future studies.Key words: Mincle receptor protein; genetic cloning; expression; purification收稿日期：2014-07-11基金项目：中央财政支持地方高校发展专项资金项目（粤财教[2010]358号）；教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20114425120010）；国家自然科学基金项目（31201330）；广州市科技攻关项目（201300000202）作者简介：严萍，女，博士，副研究员，硕士生导师，主要从事中药质量及活性评价研究通讯作者：詹若挺（1970-），男，博士，研究员，研究方向：中药资源可持续利用与开发；唐语谦（1979-），女，博士，副研究员，研究方向：食品质量与安全，分子生物学，工业微生物77Mincle（Macrophage-inducible C-type lectin）受体蛋白，是在巨噬细胞中发现的一种跨膜蛋白，它包含一个胞外糖基识别，一个跨膜区和一个短胞浆区[1]。

姜黄素抑制NF-κB信号通路缓解氧化应激对成骨分化的损害发挥抗骨质疏松作用

网络出版时间：２０２４－０１－１０１１：１１：３３　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１０８．１８３０．０１８姜黄素抑制ＮＦ κＢ信号通路缓解氧化应激对成骨分化的损害发挥抗骨质疏松作用胥甜甜１，田昊春２，杨新民２，罗栋华３，王长根４，漆启华２（南昌大学第一附属医院１．药学部、２．骨科，江西南昌　３３０００６；３．江西省高安市瑞州医院，江西宜春　３３６０００；４．江西省赣州市寻乌县人民医院，江西赣州　３４１００）收稿日期：２０２３－０８－１５，修回日期：２０２３－１１－１８基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划项目（Ｎｏ２０２０３１８２；）国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９６０３９５）作者简介：胥甜甜（１９８９－），女，主管药师，研究方向：临床药学，Ｅｍａｉｌ：３１５３７２６０１＠ｑｑ．ｃｏｍ；漆启华（１９８３－），男，副主任医师，硕士生导师，研究方向：脊柱外科基础与临床，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｑｑｈｕａ１９３８＠１２６．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０６０２０文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０１－００４６－０９中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ２８２７１；Ｒ３３６；Ｒ３４９１；Ｒ６８１摘要：目的　探讨姜黄素抑制氧化应激对成骨分化损害的机制及以剂量依赖的方式发挥抗骨质疏松的作用。

方法　采用细胞氧化应激模型，加入不同浓度的姜黄素，测定骨形成指标，并检测参与的潜在信号通路。

同时，用姜黄素处理小鼠去卵巢（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ，ＯＶＸ）骨质疏松动物模型来证实其抗骨质疏松的作用。

结果　体外实验发现，低浓度姜黄素（１～１０μｍｏｌ·Ｌ－１）促进成骨细胞增殖，提高骨形成碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＡＬＰ）活性，逆转氧化应激导致的成骨钙沉积下降，降低了核因子ｋａｐｐａＢ配体的受体激动剂（ＲＡＮＫＬ）和白介素６（ＩＬ６）的表达。

端粒＼端粒酶研究及应用进展

端粒＼端粒酶研究及应用进展端粒、端粒酶在维持生命遗传信息稳定、调控细胞生命周期中具有重要作用，端粒酶通过维持端粒的长度，使细胞永生化，为抗衰老提供了光明前景，同时也为肿瘤治疗提供了新的希望。

研究端粒、端粒酶在肿瘤监测中的作用及研发端粒酶抑制剂作为治疗肿瘤的创新药物已成为近年医学研究的热点。

本研究通过查阅相关文献，对端粒、端粒酶研究及应用进展做一综述。

标签：端粒；端粒酶；肿瘤；衰老端粒及端粒酶的研究已成为近年医学领域研究的热点。

这不仅因为它们具有维持生物遗传信息稳定、调控细胞生命周期的重要功能，还由于端粒及端粒酶的行为异常与多种人类肿瘤及遗传性疾病密切相关。

在这些疾病中端粒可表现出缺失、融合及序列缩短等异常，而这些异常又可能受端粒酶的调控。

1端粒、端粒酶的发现上世纪初，著名遗传学家McClintock B[1]与Muller HJ[2]发现：染色体的稳定性和完整性是由染色体的末端来维持的。

基于此发现，Muller HJ将其命名为“telomere”，此定义来源于希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）的组合。

20世纪60年代，Hayflick研究发现：经过体外培养的正常人成纤细胞的复制过程并非细胞的死亡过程，而只是细胞群中的大部分细胞在经历了数次分裂增殖后停滞在了某个特定状态，仅仅是基因表达方式发生了某些改变，细胞群大部分细胞仍保持其代谢活性，由此，Hayflick在世界上首次提出了细胞衰老的表征：即细胞在一定条件下的“有限复制力”。

同时Hayflick还提出了一个大胆的猜测，即细胞内存在某种控制细胞分裂次数的控制器，类似于我们使用的“时钟”。

为验证自己的猜想，Hayflick做了大量的细胞核移植实验验证了自己的猜想，并发现这种“钟”位于细胞核染色体的末端，于是将其命名为端粒[3]。

20世纪80年代，CW Greider和EH Blackburn 2位科学家在四膜虫的提取物中加入1段单链的末端寡聚核苷酸后，发现端粒的长度增加了，这表明的确存在一种可使端粒延长的酶，根据其特点命名为“端粒酶”（telomerase）[4]。

胆固醇结晶诱导的炎症及肾脏损害

Key words cholesterol crystals inflammation atheromatous plaque cholesterol craystal-related kidney
胆固醇结晶相关肾损害包括胆固醇结晶栓塞性肾病和肾小管间质胆固醇结晶相关损害。动脉粥样硬化病变早期，胆固醇在动脉内皮下的积聚导致泡沫细胞的形成，过量的胆固醇在细胞中积聚可形成胆固醇结晶。胆固醇结晶的形成是晚期动脉粥样硬化斑块的特征。覆盖斑块的纤维帽破裂后,斑块内
肾脏病与透析肾移植杂志第30卷第3期2021年06月
C5aRl拮抗剂对胆固醇结晶诱导的TNF和IL-1|3有很强的抑制作用⑴］,由此可见C5a在这一反应中起主要作用。
嗜中性粒细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞具有共同的造血祖先髓样细胞，它们具有共同和独特的免疫功能。当组织损伤或感染时，中性粒细胞首先浸润，随后是单核细胞。Brinkmann等〔12］在2004年发现中性粒细胞坏死或者凋亡后，可释放一种网状物质来捕获、杀灭细菌,他们将其命名为中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap, NET) 1121 , 这一过程命名为NET凋零〔⑵。NET包含DNA、组蛋白、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶。晶体颗粒以受体相互作用蛋白1-受体相互作用蛋白3-混合系激酶区域样蛋白(RIPK1-RIPK3-MLKL) 依赖的方式触发中性粒细胞坏死进而释放net［13］。 Wamatsch等〔⑷证明，细胞外胆固醇晶体与中性粒细胞相互作用触发NETs的释放，引发巨噬细胞产生炎性细胞因子IL-W的前体(pro-IL-lp)o除了激活NETosis夕卜，与巨噬细胞表面CD36蛋白结合的胆固醇可通过内吞作用被内化并激活炎症小体信号复合物。炎症小体通过caspase-1裂解pro-IL-10促进 IL-10的成熟并释放到胞外发挥其生物学效应［⑷。

Mincle功能及其配体的研究进展

Mincle功能及其配体的研究进展发表时间：2019-06-14T15:26:00.993Z 来源：《医药前沿》2019年12期作者：李兰竹尹小建齐炼文[导读] Macrophage-inducible C-type lectin（Mincle）是C型凝集素受体家族中的一员。

（中国药科大学江苏南京 211100）【摘要】Macrophage-inducible C-type lectin（Mincle）是C型凝集素受体家族中的一员。

Mincle可以识别一系列内源及外源性配体，并通过下游蛋白Syk以及CARD9-Bcl10-Malt1复合体参与多种器官中的炎症反应，促进细胞因子与趋化因子的表达、炎症细胞浸润等。

本文对其配体及功能进行综述。

【关键词】Mincle；炎症；配体【中图分类号】R915 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）12-0018-02 Research progress of Mincle function and its ligand Li Lanzhu,Yin Xiaojian,Qi Lianwen. China Pharmaceutical University,Nanjing,Jiangsu 211100,China 【Abstract】Macrophage-inducible C-type lectin (Mincle) is a member of C-type lectin receptors, which can sense endogenous and exogenous targets.It has been shown that Mincle is involved in inflammation response in many tissues through Syk and CARD9 signaling pathways,such as promoting the expression of cytokines and chemokines as well as the infiltration of neutrophil.In this review,we will summarize some of the ligands and function of Mincle.【Key words】Mincle;Inflammation;Ligand 巨噬细胞诱导的C型凝集素受体（Macrophage-inducible C-type lectin，Mincle）是C型凝集素受体（C-type lectin receptor，CLR）家族中的一员，由Clec4e基因编码。

niemann-pick型c2 (npc2)蛋白

niemann-pick型c2 (npc2)蛋白Niemann-Pick类型C2（NPC2）蛋白是一种与人类健康密切相关的重要蛋白。

在这篇文章中，我将介绍NPC2蛋白的功能、NPC2蛋白在疾病中的作用以及与其相关的研究进展。

首先，让我们来了解NPC2蛋白的功能。

NPC2蛋白是在溶胶细胞质中发现的一种膜结合蛋白，主要富集在内质网和高尔基体中。

它具有钙离子结合能力，并参与细胞内胆固醇转运的过程。

研究表明，NPC2蛋白在细胞内从内质网转运到高尔基体的过程中发挥了重要作用。

通过调控细胞内胆固醇的水平，NPC2蛋白可以影响脂质代谢和细胞功能。

然而，当NPC2蛋白发生突变时，就会导致Niemann-Pick病类型C2，这是一种遗传性疾病。

NPC2蛋白的突变会影响其对胆固醇的结合能力，进而导致胆固醇在细胞内的积累。

这种胆固醇的积累会损害细胞的正常功能，并对神经系统特别是大脑产生严重影响。

因此，NPC2蛋白的突变与Niemann-Pick病类型C2的发生密切相关。

Niemann-Pick病类型C2是一种罕见的遗传性疾病，其症状包括智力发育迟缓、肝脏和脾脏肿大、运动障碍等。

目前，该病没有特定的治疗方法，临床上主要是通过对症治疗来缓解症状。

然而，对NPC2蛋白进行研究有助于我们更好地理解Niemann-Pick病类型C2的发生机制，并可能为治疗该疾病提供新的方向。

近年来，关于NPC2蛋白的研究取得了一些重要的进展。

研究人员发现，通过提高NPC2蛋白的表达水平，可以减少细胞内胆固醇的积累，并恢复细胞的正常功能。

这一发现为治疗Niemann-Pick病类型C2提供了新的思路。

同时，还有研究表明，NPC2蛋白可能参与肿瘤的发生和发展，其突变与恶性肿瘤存在一定的关联。

这一发现为探究癌症的发生机制提供了新的线索。

总结起来，NPC2蛋白是一种在胆固醇转运和细胞功能方面发挥重要作用的膜结合蛋白。

当其发生突变时，会导致Niemann-Pick病类型C2的发生。