扬子江药业兰索拉唑肠溶胶囊中试工艺规程
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（4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。
（5）验证文件的归档工作。
（6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。
（7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。
（8）涉及到的仪器仪表的校验。
过筛岗位标准操作规程3-24023-01
ZS-800型高效筛选机清洁规程3-24024-01
中间产品质量标准
兰索拉唑肠溶胶囊中间产品
(三)生产工艺流程图
工艺验证需连续生产三批，现从2009年月日开始进行验证，三批的批号分别为、、，批量分别为40万粒左右。
工艺处方及批量
兰索拉唑肠溶胶囊-微丸以40万粒计处方如下：
（一）概述
兰索拉唑肠溶胶囊-微丸在制粒中心制备，该车间主要生产设备为PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机。其制粒、包衣工序所处环境为30万级洁净区。
为保证能生产出质量稳定的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸，现拟兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺验证方案，对其生产线工艺技术参数进行验证，以保证兰索拉唑肠溶胶囊-微丸生产线的稳定性及生产系统的可靠性。
1.4.2每批生产前对即将要进行含药丸芯包衣的空白丸芯用电子称称重并记录数据。空白丸芯包完含药混悬液后，继续流化干燥，干燥结束后将含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。然后从每批含药丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡进行计算（见附件）
部门
姓名
职务
验证职务
质管部
尚志清
质管部长
验证总负责人
朱向宏
QA主管
验证领导小组组员
石晶萍
兰索拉唑肠溶胶囊处方工艺及一致性评价研究
兰索拉唑肠溶胶囊处方工艺及一致性评价研究摘要】目的：仿制原研药制备兰索拉唑肠溶胶囊并进行一致性评价研究。
方法：采用挤出滚圆造粒法制备含药素丸，再依次隔离衣、肠溶衣包衣制成兰索拉唑肠溶微丸，经胶囊灌装制成兰索拉唑胶囊，考察自制品在pH6.8和pH6.0两个介质中的溶出度，并与原研参比制剂比较。
结果：所制得的兰索拉唑含药素丸大小均匀且圆整，外观亮泽，包衣顺应性好；溶出曲线与原研参比制剂的相似度高。
结论：该处方工艺下制备的兰索拉唑肠溶胶囊体外溶出曲线与原研参比制剂相似，可控易行，重现性好，质量稳定。
【关键词】兰索拉唑；肠溶胶囊；处方工艺；一致性评价【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0380-03兰索拉唑是第二代质子泵抑制剂，能有效快速治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎和卓-艾综合征等[1]。
兰索拉唑在国内的常用剂型主要为肠溶片，若肠溶衣破损导致肠溶作用降低，药物在胃液中遇酸降解[2]。
鉴于一致性评价研究，兰索拉唑肠溶片与肠溶胶囊存在剂型上的差异，且参比制剂的选择，对于后续的研究开展将存在难点。
本研究将参照日本武田制药的兰索拉唑肠溶胶囊原研处方，制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，并通过体外溶出曲线对自制品进行综合评价。
1.仪器和试药ZRS-8GD型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；1260型高效液相色谱仪(Aglient公司)；DJ-150型低温挤出造粒机（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速离心流化滚圆机（深圳信宜特科技有限公司）等。
兰索拉唑原料药（桂林华信制药有限公司）；兰索拉唑工作对照品（汕头经济特区鮀滨制药厂）；兰索拉唑肠溶胶囊（日本武田药品工业株式会社）；各药用辅料均符合2015版中国药典的要求，其他试剂均为分析纯。
2.方法与结果2.1 处方设计兰索拉唑原料药对湿、热、光不稳定，特别是酸性环境下降解更快[3]，易由白色变成红棕色，且水溶性差[4]。
扬子江药业兰索拉唑肠溶胶囊中试工艺规程
中试工艺规程品名：兰索拉唑肠溶胶囊规格：15mg剂型：胶囊剂制定人：制定日期：年月日审核人：审核日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日文件编号：生效日期：年月日扬子江药业集团有限公司目录一．产品概述 (2)二．生产工艺操作要求和技术参数1.工艺流程图 (3)2.岗位质量监控要点 (4)3.原辅料的前处理 (5)4.工艺过程和工艺参数 (5)5.储存注意事项 (6)三．处方和处方依据 (7)四．质量标准1.原辅料质量标准 (8)2.包装材料质量标准 (21)3.中间产品质量标准 (22)4.成品质量标准 (23)五．主要设备一览表 (27)六．安全和劳动保护 (28)七．劳动组织和生产周期 (29)八．原辅料、包装材料消耗定额 (30)九．物料平衡计算 (31)十．变更记载 (33)一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（兰索拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。
兰索拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图包肠溶衣充填过筛干燥包隔离衣一般区三十万级包主药2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控标准监控频次配料称量数量电子台秤准确1次/批包含药药液上药过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45℃－55℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥干燥时间计时器30分钟1次/15分钟干燥温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批检测含药量UV法*应≥10%1次/批包隔离衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45℃－55℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批包肠溶衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计35℃－45℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批中间体颗粒检测性状目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批含量高效液相0.070～0.092mg/mg充填半成品内容物目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批装量差异电子天平≤±10%1次/批释放度溶出仪酸中释放量限度为标示量的7%以下，缓冲液中释放量限度为不低于标示量的75％。
医药卫生兰索拉唑中试工艺验证方案 文档
验证文件司公限有团集业药江子扬目录一、验证概述................................................................................................ ２1．验证对象............................................................................................. ２2．验证原因及目的................................................................................ ２二、证组织职责和机构................................................................................ ２1．组织职责............................................................................................. ２2．组织机构............................................................................................. ３三．验证实施计划........................................................................................ ４四．验证内容................................................................................................ ４（一）概述............................................................................................... ４（二）产品及其生产质量管理文件...................................................... ５（四）验证方法８............................................................................................................................〈一〉厂房与设施及主要生产设备的验证８.............................................................〈二〉关键工序的验证.......................................................................... ８三、产品验证............................................................................................ １３四、评价及建议........................................................................................ １３五、附件........................................................................................................13１．一、验证概述1．验证对象验证对象为提取车间兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的中试制备工艺规程，具体见兰索拉唑肠溶胶囊的中试工艺规程。
一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法[发明专利]
![一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/d6bddd1dfab069dc512201bf.png)
专利名称：一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：吕旭幸,王丽云,冯超敏,戴兴祥,王一升
申请号：CN201210007783.7
申请日：20120111
公开号：CN103202820A
公开日：
20130717
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种纳米技术制备的稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法，胶囊各组分重量份数为：兰索拉唑(原料粒径：400～500nm)1.0份，甘露醇0.67～3.0份，滑石粉0.67～2.0份，淀粉0.1～0.3份，磷酸氢二钠0.03～0.1份，羟丙基甲基纤维素0.03～0.1份，聚维酮K 1.0～1.5
份，95％乙醇6.0～9.0份，丙烯酸树脂II号2.0～3.0份，邻苯二甲酸二乙酯0.08～0.12份，聚山梨酯800.03～0.05份。
在本发明的制剂中，甘露醇和滑石粉为稀释剂，磷酸氢二钠为PH值调节剂，使丸心成碱性，提高兰索拉唑的稳定性，采用本发明的制备方法制成的兰索拉唑肠溶微丸胶囊质量可靠，达到英国BP标准。
申请人：浙江亚太药业股份有限公司
地址：312030 浙江省绍兴市绍兴县云集路1152号
国籍：CN
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中试工艺规程品名：兰索拉唑肠溶胶囊规格：15mg剂型：胶囊剂制定人：制定日期：年月日审核人：审核日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日文件编号：生效日期：年月日扬子江药业集团有限公司目录一．产品概述 (2)二．生产工艺操作要求和技术参数1.工艺流程图 (3)2.岗位质量监控要点 (4)3.原辅料的前处理 (5)4.工艺过程和工艺参数 (5)5.储存注意事项 (6)三．处方和处方依据 (7)四．质量标准1.原辅料质量标准 (8)2.包装材料质量标准 (21)3.中间产品质量标准 (22)4.成品质量标准 (23)五．主要设备一览表 (27)六．安全和劳动保护 (28)七．劳动组织和生产周期 (29)八．原辅料、包装材料消耗定额 (30)九．物料平衡计算 (31)十．变更记载 (33)一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（兰索拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。
兰索拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图包肠溶衣充填过筛干燥包隔离衣一般区三十万级包主药2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控标准监控频次配料称量数量电子台秤准确1次/批包含药药液上药过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45℃－55℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥干燥时间计时器30分钟1次/15分钟干燥温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批检测含药量UV法*应≥10%1次/批包隔离衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45℃－55℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批包肠溶衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计35℃－45℃1次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30℃-45℃（不超过45℃）1次/15分钟干燥时间计时器30分钟1次/15分钟温度温度计30℃－45℃1次/15分钟水分快速水分测定仪≤4.0％1次/批过筛目数目测14目－24目合格药丸≥95.0%1次/批中间体颗粒检测性状目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批含量高效液相0.070～0.092mg/mg充填半成品内容物目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批装量差异电子天平≤±10%1次/批释放度溶出仪酸中释放量限度为标示量的7%以下，缓冲液中释放量限度为不低于标示量的75％。
1次/批含量测定高效液相色谱法应为标示量的95.0－105.0%1次/批包装包装热合目测应严密，无渗漏1次/10分钟批号目测准确1次/10分钟封箱目测牢固1次/批*UV法取本品适量，研细，取细粉约70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使兰索拉唑溶解，加甲醇稀释至刻度，充分摇匀，静置，精密量取2ml，置20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）在284nm波长处测定。
另取兰索拉唑对照品，加甲醇制成每1ml中含兰索拉唑16ug的溶液,作为对照品溶液，同法测定，计算含量。
3、原辅料的前处理无。
4、工艺过程和工艺参数4.1领取合格的兰索拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、胃溶欧巴代包衣粉（03K19229型）、肠溶欧巴代包衣粉（93F19255型）。
4.2按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑(先用处方量的乙醇润湿，以防搅拌时产生大量泡沫)，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
4.3称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包衣，喷完主药药液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分（水分控制在4.0％），合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。
4.4按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。
4.5取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分（水分控制在4.0％），合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。
丸芯增重约10％。
4.6按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成20%浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。
4.7取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟。
丸芯增重约30％。
4.8过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。
4.9测定中间体含量，含兰索拉唑（C17H19N3O3S）应为：0.070～0.092mg/mg，确定装量（mg）＝15/含量。
4.10充填，包装，入库，待检。
注：胶囊充填采用2号胶囊壳。
包装采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装。
5、储存注意事项5.1原辅料存储注意事项兰索拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。
5.2包衣液存储注意事项肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。
如一次包衣时间过长，可分次配制。
5.3中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。
储存温度应在18-26℃之间，储存有效期为30天。
5.4成品储存注意事项密封，在常温干燥处保存，存放时间不能超过本品所规定的有效期（24个月）。
三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方兰索拉唑15g药用微丸丸芯（蔗糖型）100g羟丙甲纤维素(HPMC)4g聚山梨酯80 1.0g磷酸氢二钠 1.5g磷酸三钠 1.5g乙醇15ml纯化水约120ml1.2包衣液处方1.2.1隔离层包衣液处方(1000g)欧巴代包衣粉(03K19229型)100g纯化水900g1.2.2肠溶包衣液处方(1000g)肠溶包衣粉(93F19255型)200g纯化水800g2、处方解析兰索拉唑主药羟丙甲纤维素（E3）粘合剂聚山梨酯80表面活性剂磷酸氢二钠、磷酸三钠pH调节剂隔离层包衣粉隔离片芯与肠溶衣层肠溶包衣粉使主药在肠中释放乙醇浸润剂四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.兰索拉唑本品应符合兰索拉唑质量标准规定。
1.2药用微丸丸芯本品应符合企业标准规定。
1.3.羟丙甲纤维素(E3)本品应符合企业标准规定。
1.4.聚山梨酯80本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。
1.5.磷酸氢二钠本品应符合国家食品药品监督管理局药品标准：YBH04772005 1.6.磷酸三钠本品应符合企业标准规定。
1.7.03K19229型隔离层欧巴代包衣粉本品应符合企业标准规定。
1.8.93F19255型肠溶层欧巴代包衣粉本品应符合企业标准规定。
1.1兰索拉唑（内控标准）兰索拉唑LansuolazuolansoprazoleNN H SNCH 3O CF 3O C 16H 14F 3N 3O 2S369.37本品为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，按干燥品计算，含C 16H 14F 3N 3O 2S 不得少于99.0%。
【性状】本品为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末；无臭，遇光及空气易变质。
本品在三氯甲烷、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。
熔点本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为167～172℃，熔融时同时分解。
【鉴别】(1)取本品适量，加甲醇制成每1ml 中含10ug 的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA)测定，在284nm 的波长处有最大吸收。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(药品红外光谱集708图)一致。
(3)本品应显有机氟化物的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录Ⅲ）。
【检查】氟取本品约13mg ，精密称定，照氟检查法（中国药典2005年版二部附录ⅧE ）测定，含氟量应为13.9%～15.4%。
有关物质避光操作。
精密称取本品50mg ，置25ml 棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml ，置100ml 棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl ，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%～25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单个最大杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5%)，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)。
甲醇、乙醇、二氯甲烷照气相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤE）测定。
色谱条件与系统适应性试验采用以100%的二甲基聚硅氧烷为固定液的非极性毛细管色谱柱；进样器温度150℃；检测器温度180℃；柱温：40℃保持1分钟，以每分钟10℃的速度升温至120℃，再保持10分钟；理论板数按各待测峰计算，应不低于10000；相邻两峰间的分离度应符合要求。
测定法分别取甲醇、乙醇、二氯甲烷适量，精密称定，加二甲基甲酰胺溶解制成每1ml中约含甲醇300ug、乙醇500ug、二氯甲烷60ug的混合溶液作为对照品溶液；另取本品约1g，置于10ml的量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。