脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇
阿霉素脂质体的研究进展之特点篇
前言阿霉素作为临床常用的蒽环类恶性肿瘤药物，其心脏毒性、骨髓抑制及消化道不良反应限制了临床应用。自从脂质体被发现，并作为抗肿瘤药物的有效载体后，取得了良好的抗肿瘤效果，并降低毒副作用。文章对阿霉素脂质体的应用优势和研究进展进行综述。关键词：阿霉素；脂质体；靶向治疗；肿瘤概况阿霉素（doxorubicin，DOX）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物，抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。但对消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等限制了其临床应用。自从1965 年，英国学者Bangham 将磷脂分散在水中，用电镜观察，发现磷脂自发形成多层囊泡，每层均为类似生物膜结构的脂质双分子层。囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm，将这种小囊泡称为脂质体。1971 年Gregoriadis 和Rymen 首次报道将脂质体作为药物载体，20 世纪70 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。以下将重点介绍阿霉素脂质体研究进展与开发的品种。应用脂质体特点阿霉素作用机制主要是阿霉素分子嵌入脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）而抑制核酸的合成，广泛分布于肝、脾、肾、肺和心脏中，最主要的不良反应是心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应，这些都严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。为了克服以上各种不良反应，多年来各国医药工作者致力采用新的药物传递系统，以期实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围。现研究的抗癌靶向给药制剂主要有：脂质体、微球、毫微球、纳米粒、微囊等。阿霉素各种控释、靶向制剂在不同程度上起到了以下五个方面的作用[1]：①增加阿霉素对肿瘤细胞的选择性作用；②减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性；③防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活；④阿霉素能从载体上缓慢释放下来在作用部位潴留；⑤改进治疗方案，如减少阿霉素给药剂量等。这些控释制
脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素的毒性问题 提高脂质体阿霉素的稳定性 脂质体阿霉素的靶向性研究 脂质体阿霉素与其他药物的联合应用
汇报人：
抑制肿瘤血管生 成，阻断肿瘤营 养供给
吸收：脂质体阿 霉素口服给药后 可快速吸收
分布：药物广泛 分布于体内各组 织器官
代谢：药物在体 内主要通过肝脏 代谢
排泄：药物主要 通过肾脏排泄
适应症：脂质体阿霉素主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤 适用人群：适用于成年人和儿童患者，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗
关系：安全性和有效性并存，脂质体阿霉素在保证安全性的同时，也具有高效的治疗效果。 注意事项：在使用脂质体阿霉素时，仍需密切关注不良反应的发生，及时采取措施确保安全 性。
严格掌握适应症：只有 当脂质体阿霉素的潜在 益处大于潜在风险时才 使用
正确选择剂量和用药途 径：按照医生推荐的剂 量和用药途径使用，避 免超量或用药途径不当
脂质体阿霉素的给药方式包括静脉注射和瘤内注射 剂量范围通常为10-50mg/m2，具体取决于患者的体重和病情 给药频率通常为每3-4周一次 疗效评价主要通过肿瘤大小的变化和患者症状的改善来评估
肿瘤缓解率：脂质体阿霉素治疗后的肿瘤缩小或消失的比例 生存期：患者接受治疗后生存时间的延长 安全性：治疗过程中不良反应的发生率及严重程度 耐受性：患者对药物的接受程度和依从性
密切监测不良反应：在使 用过程中，应密切监测患 者的生命体征和不良反应， 及时采取措施减轻或控制 不良反应
脂质体在抗肿瘤研究中的发展
脂质体在抗肿瘤研究中的发展
肿瘤是当今社会人类面临的重要疾病之一，其发病率和死亡率逐年上升。因此，研究和发展新的抗肿瘤药物和治疗方法显得尤为重要。脂质体作为一种新型药物载体，在抗肿瘤研究中逐渐受到。本文将围绕脂质体在抗肿瘤研究中的发展展开讨论，介绍其基本概念、在抗肿瘤研究中的应用、制备技术、临床应用前景以及未来研究方向。
关键词：脂质体，抗肿瘤，药物载体，基因治疗，制备技术
脂质体作为一种药物载体，具有靶向性和高效性的特点，在抗肿瘤研究中广泛应用。其应用主要表现在以下几个方面：
药物运输：脂质体作为药物载体，可以包裹抗肿瘤药物，减少药物对机体的毒副作用，提高药物的疗效。同时，脂质体具有较好的生物相容性，能够延长药物的半衰期，降低药物代谢的速度，使药物在肿瘤部位持续释放。
基因治疗：脂质体具有较好的细胞通透性，能够将抗肿瘤基因准确地输送到肿瘤细胞内，提高基因的转染效率。目前，基于脂质体的基因治疗已成为抗肿瘤研究的重要方向之一。
脂质体的制备技术主要包括薄膜制备法和注入法。薄膜制备法是通过
将磷脂分子溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，使磷脂分子自组装成膜，进而形成脂质体。注入法是通过将磷脂分子溶于有机溶剂中，然后通过高压或高速搅拌将有机溶剂注入水相中，进而通过控制搅拌速度和时间来控制脂质体的粒径和包封率。在制备过程中，需要对原材料进行严格的质量控制，确保无毒、无污染，同时对制备工艺进行优化，提高脂质体的稳定性和包封率。
脂质体作为一种新型药物载体，在抗肿瘤临床研究中表现出广阔的应用前景。基于脂质体的抗肿瘤药物已经进入了多项临床试验阶段，其中一些药物已经在临床上得到应用并取得了良好的疗效。同时，基于脂质体的基因治疗在临床研究中也展现出巨大的潜力。未来，随着脂质体技术的进一步发展和完善，其在抗肿瘤临床研究中的应用前景将更加广阔。
脂质体阿霉素有什么作用？
脂质体阿霉素有什么作用？
关于《脂质体阿霉素有什么作用？》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
可能很多人也不掌握脂质体阿霉素这类药，事实上，它是一种抗肿瘤药品，特别是在对女士出現的卵巢癌具备非常好的功效，大家都了解，卵巢癌是一种很严重的病症，对女士的身心健康伤害非常大，病人最先要调节好本人心态，乐观的心态是抵抗症状不可或缺的，此外相互配合医师积极主动医治，脂质体阿霉素便是对于该病症常见的药品。
脂质体阿霉素的功效：
近些年出現的脂质体阿霉素(Liposomedoxorubicin)既能提升
药品的防癌功效，又能降低其毒副作用，慢慢变成卵巢癌治疗的二线药品之一。
自打1965年Bangham发觉脂质体后，1971年Gregoriadis和Rymen初次报导将脂质体做为药品媒介，上世纪70年代末脂质体刚开始做为蒽环类抗肿瘤药品的合理媒介。脂质体是相近生物膜结构的双分子结构小囊，是具备单独或好几个两层不饱和脂肪酸膜的囊泡，其主要成分是不饱和脂肪酸，磷脂分子中含磷酸基团的一部分具备明显旋光性(吸水性)，真空碳氢链具备非极性(疏水性)。
具备以下优势：
血压身体可被降解，抗原性小。
血液水溶性和脂溶性药品都可以包埋运输，药品缓凝，药力持续时间长。
补充根据体细胞内吞结合功效，脂质体可立即将药品送礼体细胞内，防止应用浓度较高的分散药品进而减少副作用。
负重一切正常组织毛细管壁详细，绝大多数的脂质体不可以渗入，而肿瘤生长发育位置毛细管的渗透性提升，使脂质体阿霉素集聚量提升，并因为阿霉素的缓凝，立即用以肿瘤位置，提升了治疗效果。脂质体阿霉素进身体循环系统后关键被网状结构表皮系统(reticuloendothelialsystem，RES)中的白细胞计数、单核细胞及巨噬细胞吞食，这针对RES肿瘤的医治有独特的实际意义。初期脂质体阿霉素的运用因可靠性差、药品易漏水、存储限期短、组织靶点能力差和申被RES快速消除等受限制。现在在其表层包囊了高分子材料物质聚乙二醇的脂质体
脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势
研究目的和意义
பைடு நூலகம்
01
研究脂质体阿霉素的药代学特性，了解其在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程。
02
比较脂质体阿霉素与传统阿霉素在药代学方面的差异，为临床
用药提供依据。
探讨脂质体阿霉素在临床治疗中的优势，为肿瘤治疗提供新的
03
选择。
02
脂质体阿霉素的药代学研究
脂质体阿霉素的药代动力学特征
01
脂质体阿霉素的药代动力学特 征包括口服吸收良好，分布广 泛，主要通过肝脏代谢，并经 胆汁排泄。
3
在临床实践中，应考虑脂质体阿霉素与其他药物 的相互作用，并采取相应的措施以降低潜在的风 险。
03
脂质体阿霉素的临床优势
改善肿瘤治疗效果
靶向性
脂质体阿霉素能主动靶向肿瘤组 织，提高药物在肿瘤部位的浓度 ，从而提高治疗效果。
缓释作用
脂质体阿霉素具有缓释作用，能 在较长时间内维持药物在体内的 有效浓度，延长治疗时间。
02
与普通阿霉素相比，脂质体阿 霉素具有更高的血药浓度和更 长的半衰期，这有助于减少给 药频率和提高患者的依从性。
03
脂质体阿霉素的这些药代动力 学特征使其在临床应用中具有 潜在优势。
脂质体阿霉素的药效学研究
药效学研究显示，脂质体阿霉素在体外 和体内模型中均显示出抗肿瘤活性，其 作用机制与普通阿霉素相似，通过抑制 DNA和RNA合成来发挥细胞毒作用。
脂质体阿霉素的临床应用
蒽环类药物 /类似物
多柔比星、柔红霉素、 表柔比星
性和/或室性心律失常、心包炎/心肌炎； 此外，无症状的心脏疾病更为普遍，在接受基于蒽 环类药物治疗方案的乳腺癌患者中，约50%的患者
发生心脏超声异常。
蒽环类药物的心脏毒性的发生时间：
急性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
慢性 迟发性
发生时间
临床表现
给药后几小时或几天
心内传导紊乱、心率失常、心包炎和急性左心衰 （极少数）
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识》要点
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专
家共识》要点
恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。2012年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，男性高于女性，占全部癌症发病的2.34%。淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。
1 恶性淋巴瘤治疗现状
1.1 淋巴瘤的治疗
HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上。NHL治疗常用一线方案为CHOP 方案，B细胞淋巴瘤10年的总体生存（OS）率可达50%，而T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。
随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者和老年患者。在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。
1.2 多发性骨髓瘤（MM）的治疗
目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短，因此控制进展对复发MM治疗，延长其生存至关重要。
总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗选择，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。其中，传统细胞毒药物-蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。
2 传统蒽环类药物概述
蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称。
3 新型蒽环类药物-脂质体阿霉素概述
脂质体阿霉素简介
阻止脂质体与血浆调理素 结合，逃避RES系统的识 别清除，带来超长循环时 间（半衰期为74小时）
肿瘤组织药物浓度：正常组 织药物浓度＞20倍
完整ppt
聚乙二醇（PEG）亲水保护层
极大增强抗肿瘤活性
逆转以P-gp膜蛋白泵为主
导的多药耐药
wk.baidu.com
12
里葆多®在人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
6
里葆多®简介
里葆多® （LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注
射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，
Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用
先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性
的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔
比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿
结构特点：分子中有一个蒽环
作用机制：能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA链 断裂，阻碍DNA及RNA的合成
药物分类: 抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的 药物、细胞周期非特异性药物
适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨 髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广
优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效， 为临床最常用的抗肿瘤药物之一
大单室脂质体（LUV）：粒径小于200nm~ 1000nm的 单室脂质体
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
药物心脏毒性并非小概率事件
药物种类
蒽环类药物 抗微管药物 单克隆抗体
小分子激酶抑制剂
具体药物
多柔比星 表柔比星 伊达比星 紫杉/多西紫杉 贝伐单抗 曲妥珠单抗 拉帕替尼 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
心脏毒性发生概率
3.0%～26.0% 0.9%～3.3% 5.0%～18.0% 2.8%～8.0% 1.7%～3.0% 2.0%～28.0% 1.5%～2.2% 0.5%～1.7% 2.0%～4.0% 2.7%～11.0%
8
Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
蒽环类药物提高心脏毒性的危险因素
9 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
如何预防蒽环类药物心脏毒性
预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括：
• 限制累积剂量 • 改变用药方式及时间 • 药物预防：右丙亚胺 • 新剂型：如脂质体阿霉素
dosegivenfixeddose60mgevery2140mganytoxicityovergrademvdpmvdp方案治疗难治复发方案治疗难治复发hlhl有效而安全有效而安全脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国与家共识2016mvdpmvdp方案治疗复发难治性霍奇金方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤临床研究淋巴瘤临床研究中国人民解放军总医院301医院杨清明等结果显示总有效率为667其中7例获得cr19417例获得pr472中位随访时间为96个月18214个月中位pfs为10个月主要丌良反应为骨髓抑制可能不患者均为复发难治多脏器受累既往多次化疗部分行骨髓自体移植及放疗影响造血相关34脂质体阿霉素环磷酰胺长春新碱脂质体阿霉素环磷酰胺长春新碱泼尼松泼尼松cdopcdop利妥昔单抗利妥昔单抗治疗弥漫大治疗弥漫大bb细胞淋巴瘤临床研究细胞淋巴瘤临床研究高玉环天津医科大学总医院血液肿瘤科脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国与家共识201635方案orrcrcrurcdopn60917949老年患者750744老年患者cdopn25720688老年患者560500老年患者总计n85859873老年患者694673老年患者脂质体阿霉素有效治疗弥漫大脂质体阿霉素有效治疗弥漫大bb细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤计划入组300例已入组171例老年患者60岁638患心血管疾病745多数难以耐受标准chop方案老年患者的疗效幵未受年龄影响不标准chopr方案疗效相当本研究结果不国外类似临床研究结果相似脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国与家共识201636骨髓抑制
脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究
脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与安全性研究
目的：探究脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果与安全性。方法：选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，随机分为对照组91例和试验组91例，对照组采用阿霉素治疗，试验组采用静脉滴注脂质体阿霉素治疗。治疗6周后，比较两组临床疗效与不良反应情况。结果：试验组临床疗效高于对照组，不良反应发生率低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：脂质体阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较好的临床效果，患者不良反应出现率较低，安全性较好。
非霍奇金淋巴瘤属于淋巴系统类疾病，该疾病会引起淋巴系统的恶性增殖，严重影响着患者的生命健康安全，且该病症具有较高的死亡率[1-2]。目前临床上，脂质体阿霉素是用于治疗非霍奇金淋巴瘤病症的一线药物，但同时发现该药物在使用过程中对患者具有较强的毒副作用，因此脂质体阿霉素的安全性是否能够保证仍值得探讨[3-4]。本研究通过采用不同药物对非霍奇金淋巴瘤患者进行治疗，研究其临床疗效与安全性，旨在为非霍奇金淋巴瘤的临床治疗提供借鉴资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料选取2015年1月-2016年5月本院收治的非霍奇金淋巴瘤患者182例作为研究对象，对所有患者进行病理类型分类，包括T细胞性14例，黏膜相关淋巴组织性37例，弥漫大B细胞性伴T细胞表达41例，弥漫大B细胞性90例。所有患者白细胞和血小板计数均正常。随机将其分为对照组91例和试验组91例，两组平均年龄、性别及发病类型比较差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性，见表1。所有患者均对本研究知情并已签署知情同意书。
化疗药物阿霉素有新突破
在厦门举⾏的第12届全国临床肿瘤学⼤会上，上海复旦张江⽣物医药股份有限公司宣布，历时6年研发、我国⾃主创新的中国⾸枚阿霉素“导弹”——PEG化脂质体阿霉素（⾥葆多）上市。专家指出，该产品是对传统化疗药物的剂型完善。
化疗作为肿瘤的三⼤治疗⼿段之⼀，有着不可替代的功效。其中，阿霉素就是使⽤最多的⼀种化疗药物，它对乳腺癌、妇科肿瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、多发性⾻髓瘤、头颈部肿瘤、软组织⾁瘤等都有着很好的治疗效果，遗憾的是这种药物在治疗的同时会给患者带来⼼脏毒性、脱发等副作⽤，严重影响患者的⽣活质量。
然⽽，⾥葆多则可解决常规阿霉素的使⽤缺陷，⽬前可作为乳腺癌、淋巴癌等癌症的⼀线化疗药物，推动中国抗肿瘤药物再升级。
前中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执⾏委员会主任委员马军表⽰，⾥葆多采⽤国际最先进的隐性脂质体技术，⼤⼤改善了现有抗癌化疗药物的药代动⼒学特性，是⼀种⾮常有前途的新型化疗药。
在肿瘤治疗中，经常看到不少患者因难以忍受⼼脏毒性、呕吐、恶⼼、脱发等毒副作⽤，不得不中⽌化疗，⼤⼤影响了治疗效果和整体⽣存期。因此，临床医师在选择这类药物时也⾮常慎重，以免给患者带来更⼤的伤害。脂质体阿霉素（⾥葆多）的出现则可打消医⽣和患者的担忧，因为该药物在传统的阿霉素类药物上进⾏了升级，改变了药物传输⽅式。通常情况下，药物在进⼊⼈体后并没有⽬的性，⽽是相对均匀地分布在⼈体的各个组织，因此在治疗疾病的同时，药物也会伤害到正常的组织。脂质体阿霉素采⽤脂质体技术后，把阿霉素包裹在⼀个微囊结构中，其主要作⽤是达到减毒增效的⽬的，改变药物在⼈体内的分布，进⽽达到既杀伤肿瘤细胞⼜不伤害正常组织，减少传统化疗药物的毒副作⽤。⽽这些脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的⾎管时，由于这些⾎管的⾎管壁有很多筛状的漏洞，脂质体微粒可以不断通过漏洞漏到肿瘤组织中，在肿瘤组织局部靶向性聚集，使肿瘤组织局部的药物浓度⾼达正常组织浓度的60倍以上，⼤⼤提⾼了抗肿瘤活性。
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
❖ 蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
蒽环类药物
柔红霉素 （DNR）
阿霉素 （ADM）
Reed. 首次提出肺结核是霍奇金病的病因 Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广 泛性 Peter. 提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两 个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和 下躯干 Paris/Rye 首次提出了四期分期标准: I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期: ＞2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏 环；IV期: III期以外。A: 无系统性症状；B: 系统性症状。
脂质体阿霉素简介
PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著
参考疗效
Annals of Oncology 13(2002): 1737–1742 脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素简介
PLD 联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌
疗效优于 紫杉醇联合卡铂（C-P方案）
2009 American Society of Clinical Oncology. Abstract＃LBA5509
脂质体阿霉素简介
研究设计
以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 （n=976）
脂质体药物传输系统的优势?由磷脂在水中自发形成制备工艺相对简单?在人体内具有无毒无免疫原性可降解缓释等特点?能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用使药物稳定抵达靶组织后释放减少所需药量降低毒副作用?小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性还可制成免疫脂质体实现主动靶向性?由于脂质体的亲水和亲脂两重特性能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷文档仅供参考不能作为科学依据请勿模仿
PLD +卡铂（C-D方案）
PLD 30mg/m2 IV d1 q4w 卡铂 AUC 5 IV d1 q4w
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读
巴瘤 分级 II-IV 或有较大病 灶/疾病
▪ 中位年龄69 岁 (范围 60-
第1 天 Q3W (在传统CHOP-R 中替换多柔比星)
75 岁)
▪ 使用国际预后指数将患者 Daa
进行分层 •低危 = 13.3%
环磷酰胺 ：750mg/m2, iv , 第1天 泼尼松 : 100mg/d, po, 第1-5天
淋巴瘤患者的临床特点
• 40%肿瘤发生＞70岁人群
• ＞70岁患者合并症几率＞60%（＜60岁合并症几率＜20%）
年龄
合并疾病平均数
55-64
2.9
65-74
3.6
≥75
4.2
主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病
• 老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良
• GELA研究： 60-80岁，75-80岁 20%，治疗相关死亡率11%
PFS [6.9 versus 7.8 months, respectively; hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.82–1.22]
OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94; 95%CI 0.74–1.19).
最大不超过 190nm的脂质 体
滤膜挤出 制备工艺
多美素平均粒径90 nm，最大粒径不 超过190 nm，分布均
聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识
聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识
【关键词】聚乙二醇脂质体阿霉素；卵巢癌；共识
导读
聚乙二醇化脂质体阿霉素( Pegylated Liposomal Doxorubicin，以下简称PLD) 是以脂质体作为外壳包载普通阿霉素，再经过聚乙二醇修饰的新剂型，具有毒性小、保留或提高药物疗效的优点。早在10余年前，即被引入中国市场，但因生产方面原因，原研药(美国产品: 楷莱)在中国退市。近年来，随着国民经济明显改善和国产仿制药脂质体阿霉素等的涌现，PLD的应用日益增多。为此，《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发卵巢癌的中国专家共识》于2017 年首次发表，对国内卵巢癌规范化治疗给予了初步指导和建议。欣闻PLD 被美国NCCN指南列入卵巢癌一线化疗方案，《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018版)》更新即将发表，风好正扬帆，相信将为PLD 在卵巢癌治疗中的应用提供新的指导性意见。
1、聚乙二醇化脂质体阿霉素的优点
PLD进入机体后缓慢释放，半衰期50～70h，肿瘤组织内大量的破裂血管和新生血管使药物更易聚集，尤其在巨大肿瘤包块聚集较多。PLD 可透过血脑屏障和血睾屏障，对中枢及特殊部分的瘤细胞发挥较明显的抑制作用。与之相反，血浆中93% ～98%阿霉素以脂质体形
式存在，正常组织内血管壁较完整，故阿霉素对正常组织如骨髓、心肌细胞和皮肤毛囊组织的不良反应较少。PLD较普通阿霉素对心脏不良反应较轻，骨髓抑制程度不剧烈，脱发发生率明显降低。
2、聚乙二醇化脂质体阿霉素的适用人群
PLD 可替代阿霉素应用于各种恶性肿瘤。该《专家共识》提出了PLD 用于卵巢癌化疗的特定应用群体: ( 1) 初始治疗的卵巢癌患者，与近两年NCCN 指南初治化疗方案更新保持一致，增加了经过理想细胞减灭术后的初始治疗人群; ( 2) 铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者，与NCCN 指南复发化疗方案保持一致; ( 3) 紫杉醇过敏或不能耐受，对脱发、恶心/呕吐等不良反应特别关注的患者，以及老年、身体虚弱、心脏功能较差的患者，本药对心脏、皮肤毛囊组织的损害较少，应用后神经毒性、脱发的不良反应明显减少，提升了患者的生活质量; ( 4) 大肿块或伴有淋巴转移的患者，资料表明巨大肿瘤包块中新生血管丰富，易发生血管破裂损伤，有利于药物渗入到肿瘤组织，本药半衰期长，巨大肿瘤内药物浓度明显增高。
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小分子激酶抑制剂
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
如何预防蒽环类药物心脏毒性
预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括： 限制累积剂量
改变用药方式及时间
使用药物预防
使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体
2013年蒽环心脏毒性防治指南
伊丽莎白·泰勒
皮肤癌，心衰，79岁
1
1995年FDA批准上市，适应症 为卡波氏肉瘤
卵巢癌
乳腺癌
多美素说明书
多美素说明书
蒽环类药物的改良
多柔比星 （DOX） 改变结构 改变剂型
脂质体蒽环
（EPI）
表柔比星
普通脂质体阿霉素 （Myocte®）
(LD)
聚乙二醇化脂质体阿霉素 （多美素®）
（PLD）
新型蒽环类药物--聚乙二醇脂质体阿霉素
1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用 2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是 对骨髓和心肌的毒性，减少脱发的发生 3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活 4）使阿霉素从载体上缓慢释放 5）改进治疗方案 6）可以透过血脑屏障、血睾屏障
50
10年获益4.2% (SE 1.0) Lorank 2p <0.00001
40
对照组 36.4%
10年获益5.1% (SE 1.6) Lorank 2p < .00001
蒽环类 31.0%
死亡率% + SE
30
20.5
20 17.8 10
CMF 32.2%
19.9
蒽环类 27.0%
16.5
15.3
1878 1895 1898 1902 1942 1944
Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死 Gall和Mallory.首次对恶性淋巴瘤进行了系统的临床病理学分类
1947
1950 1963 1965
Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型
Lukes.提出了霍奇金淋巴瘤组织学分类的基础：淋巴细胞和/或组织细胞 a.弥漫性 b. 结节性: 结节硬化型、混合型、弥漫纤维化和网状型 Hounsfield 发明了CT Ann Arbor分期 Lukes和Collins首次提出根据T细胞和B细胞系统相关免疫组化对恶性淋巴瘤进行分 类 Kiel分类，将NHL分为低分化和高分化 REAL分类，对NHL进行了完整的分类，并首次定义了NHL组织学、免疫组化、基 因及临床特征
过氧化氢酶，不能分解过氧化氢
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
多美素 (聚乙二醇脂质体多柔比星)
临床肿瘤学杂志2016年12月第21卷第12期. 1121-1128.
多美素—PEG修饰的隐匿脂质体
脂质体阿霉素 适应症
4
2
1999年增加卵巢癌适应症
3
2000年乳腺癌适应症在欧 洲被批准
2007年增加多发性骨髓瘤适 应症
NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症
淋巴瘤
DLBCL MF/SS HL
多发性骨髓瘤 卵巢癌
多发性骨髓瘤
子宫内膜癌
子宫内膜癌
乳腺癌 软组织肉瘤 ……
消化道反应
传统蒽环类药物疗效肯定，但心脏毒性严重
蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素 心脏毒性呈进行性加重，且不可逆，目前尚无有效救治手段 初期可能无明显症状，但通常在治疗结束5～10年后表现
急性淋巴细胞白血病患者使用传统蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）
图1：心肌纤维化，坏死
图2：心肌细胞空泡化
2001 2007 2008
WHO分类，首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类
Lugano分期. 更新了分期及疗效评价的标准
2008版WHO分类，对一些亚型定义了新的病理诊断标准，同时包括了一些新的病 理类型 2016版WHO分类，更新了诊断的分类及分类标准 淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC). 更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.
多美素®
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
安阳肿瘤医院 焦智民
肿瘤的治疗手段
1200s 1899 1925 1930s
1985
2001
2012
手术治疗
放射治疗
化学疗法
激素疗法
免疫疗法 靶向药物疗法 基因及免疫 治疗
血液肿瘤治疗的历史
粗放化疗 到 个体化精准治疗
单克隆技术产生， 单抗靶向药物雨后春笋
应用甲氨蝶呤治疗白血病 获得缓解
Doxorubicin
Idarubicin Pirarubicin Epirubicin Aclarubicin
缩写：PLD
缩写：IDA 缩写：THP 缩写：EPI 缩写：ACM
1968年 多柔比星
1963年 柔红霉素
Doxorubicin
Daunorubicin
缩写：ADM
缩写：DNR
蒽环类药物作用机制
传统蒽环类药物，5-FU 不可逆
Curigliano G,et al.Ann Oncol, 2012, 23 Suppl 7: vii155-66. Suter Tm,et al..Eur Heart J, 2013, 34(15): 1102-1111
曲妥珠单抗、贝伐单抗 可逆
D Cardinale ,et al. Circulation. 2015;131:1981–1988
Wilks首次命名了“霍奇金病” Trousseau首次提出了临床分类
Gowers提出淋巴瘤存在三种类型 Rö ntgen 发明了X线 Reed. 首次提出肺结核是霍奇金病的病因 Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广 泛性 Peter. 提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两 个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和 下躯干 Paris/Rye 首次提出了四期分期标准: I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期: ＞2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏 环；IV期: III期以外。A: 无系统性症状；B: 系统性症状。
甲磺酸伊马 慢性粒细胞 慢性粒细胞 TKI时代， 如高血压、
1946
1948
1960
1975
1997.11
发现氮芥对 白血病和霍奇金病有效
费城染色体的发现 开启分子靶向治疗之门
Rituximab 成为FDA获准 治疗肿瘤的 第一个单克隆抗体
淋巴瘤诊断发展历史剪影
霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤
1832 1865
传统蒽环类药物心脏毒性分类
急 性
蒽环类的药 物心脏毒性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰 发生在化疗后数年 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心
慢 性 迟发性
律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
FEC-T
TCH
DD ACT AC-TH
2010s
FE/AC-TH
疗效
安全性
生活质
量
BC化疗药物史
氮芥
1940s
CMF
1970s
蒽环类
1980s
蒽环类+紫杉类 化疗+靶向 分类治疗
1990s
10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < .00003
CMF 31.3%
2000s
2011
三阴性乳腺癌：化疗作为主要治疗手段。
ER阳性乳腺癌:内分泌耐药后
EBC化疗方案演变
A-C E-CMF FE(A)C/ CE(A)F TAC FAC-T AT TC
1970s CMF
蒽环
1980s
EC/AC
1990s
E/A-T-C
E/A-TCMF
E/ATCMF
T-EC EC-T
AC-T
2000s
心脏毒性并非蒽环类药物专利
药物种类 蒽环类药物 抗微管药物 单克隆抗体 具体药物 多柔比星 表柔比星 伊达比星 紫杉/多西紫杉 贝伐单抗 心脏毒性发生概率 3%～26% 7%～27% 5%～18% 2.8%～8% 1.7%～3%
曲妥珠单抗
拉帕替尼 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
2%～28%
1.5%～2.2% 0.5%～1.7% 2%～4% 2.7%～11%
蒽环类药物
柔红霉素 （DNR）
阿霉素 （ADM） 表阿霉素 （EPI） 吡喃阿霉素 （THP） 阿克拉霉素 （ACM） 去甲氧柔红霉素 （IDA）
推荐最大心脏累积剂量
550mg/m2; 550mg/m2; 放疗或合并用药<350-400mg/m2; 900mg～1000mg/m2; 用过ADM，<800mg/m2; 950mg/m2; 2000mg/m2; 用过ADM，<800mg/m2; 290mg/m2;
2014 2016
IWG提出了RECIL疗效评价标准. 建议测量3个靶病灶最长径之和
2017
BC治疗方法
化疗是乳腺癌重要的治疗手段
早期疾病：化疗降低复发风险； 晚期疾病：控制肿瘤生长，减轻症状,延长生存期 HER2-阳性乳腺癌：与靶向药物曲妥珠单抗联合, 可以改善HER2- 阳性乳腺癌预后
1971
Lauterbur提出了 MRI的概念
1973 1974 1989 1994 1999
Cotswolds会议.修改了Ann Arbor分期；CT引入疗效评价；提出CRu Townsend和Nutt发明了PET-CT IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准 International Harmonization Program(IHP). 修订了IWG评价标准
蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤 的基石类药物！
• 急性髓细胞白血病 • 急性淋巴细胞白血病
• • • • • • •
霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 ……
蒽环类化疗药物的研发史
1995年 脂质体阿霉素 1990年 伊达比星 1979年 吡柔比星 1975年 表柔比星 1975年 阿柔比星 PEGylated Liposomal
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）
蒽环类药物心脏毒性机理
铁介导的活性氧簇 (ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；
蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心 肌细胞膜脂质过Biblioteka Baidu化和心肌线粒体DNA的损伤
蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留；
蒽环类药物其他药理作用
2.与细胞膜结合
该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。
3. 脂质过氧化作用产生氧自由基
细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药 代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断 裂。 富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离 子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏
蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑
制呼吸链，造成心脏损伤； 心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱；
心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源。
心脏毒性反应的分型
可逆性与否
Ⅰ型
Ⅱ型
不可逆 剂量依赖性心肌细 胞损伤
药物中断后可逆 缺乏剂量依赖关系 和超微结构异常
紫杉类 25.9%
年
12.8 年 年 0 5 10 0 5
0
0 5 10 10
Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.