脂质体阿霉素简介

里葆多®的结构
多柔比星
Doxorubicin
85-100 nm
磷脂双分子层
Lipid Membrane
聚乙二醇（PEG）
长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集
PEG 包裹
• PEG修饰后可逃避免疫系统
Serum Proteins
延长循环时间 • 药物在到达肿瘤组织前保持脂
质体形态 药物不断向肿瘤组织富集
断裂，阻碍DNA及RNA的合成 药物分类: 抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的
药物、细胞周期非特异性药物 适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨
髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广 优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效，
为临床最常用的抗肿瘤药物之一 缺点：有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难
疗效更好: 由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部 药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以Pgp膜蛋白泵为主导的多药耐药.
里葆多® 的主要适应症
乳腺癌 卵巢癌 恶性淋巴瘤（NHL） 多发性骨髓瘤（MM） 其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、
上消化道癌、头颈部肿瘤
里葆多®在临床应用中的地位
里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮 正常血管内皮
From: Hashizume et al, Am J Path 156, 1363 (2000)
里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
• 静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。 • Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of
里葆多®在人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长
C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集
D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用
里葆多® 的治疗优势
应用广泛: 聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、 最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛.
毒性小: 它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺 陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.
免疫脂质体实现主动靶向性 由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物
通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶 于水的缺陷
里葆多®简介
里葆多® （LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注 射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD， Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用 先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性 的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔 比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿 瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制 以及脱发等副作用显著降低等巨大优势 .
在铂类敏感病人中，PLD组的 PFS优于拓扑替康组 （p=0.037）
研究结果—生存时间
两组相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.341）
研究结果—生存时间
在铂类耐药病人中，两组生 存时间相当（p=0.455）
在铂类敏感病人中，PLD组 的生存时间优于拓扑替康组 （p=0.008）
PLD 50mg/m2四周方案与 传统多柔比星60mg/m2三周方案等效
总生存时间比较（OS）
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
HR = 0.94 (95% CI for HR 0.74–1.19)
PLD较传统多柔比星心脏毒性低
PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低
治疗组66例患者A T续贯治疗后，采用PLD 40 mg/m2 维持治疗，每28天为一疗程，连用6个疗程
对照组70例患者采用单纯A T续贯治疗
不良反应
未出现LVEF降低和充血性心力衰竭 恶心、呕吐和脱发的发生率可忽略不计
Abstract presentation from the 2007 ASCO Annual Meeting
乳腺癌：含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化 疗一线方案，拥有更优异临床表现的里葆多® LIBOD可以 替代这些联合方案中的传统蒽环类药物.
卵巢癌：其中里葆多® LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选 用药（包括单药治疗和联合方案治疗）.
淋巴瘤和多发性骨髓瘤：蒽环类药物是这两类疾病的一线 化疗方案基础组成药物，里葆多® LIBOD可以替代这些传 统蒽环类药物获得更好的疗效.
tumor microvasculature
里葆多®的结构和药代动力学优势
极少被正常组织摄取
不能通过正常血管内皮间隙 （≤40nm）到达正常组织 85-100nm均匀超微粒径
血浆中93%-98%的多柔比星 以脂质体形式存在，在抵达 肿瘤组织后才释放。
高相变温度磷脂双分子膜
显著降低心脏毒性和脱发、 骨髓抑制等不良反应 最大累积剂量＞950mg/m2
研究设计
以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 （n=976）
PLD +卡铂（C-D方案）
PLD 30mg/m2 IV d1 q4w 卡铂 AUC 5 IV d1 q4w
紫杉醇+卡铂（C-P方案）
紫杉醇 175mg/m2 IV d1 q3w 卡铂 AUC 5 IV d1 q3w 两方案组均连用6个周期以上
Annals of Oncology 11（2000）: 1029~1033,
PLD化疗相关毒副作用较传统多柔 比星显著降低
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星 显著降低
PLD与DOX比较大大降低患者脱发比例
PLD组（N=254） DOX组（N=255）
多柔比星
靶向性地通过肿瘤新生血管 内皮间隙（≥500nm）到达肿 瘤组织
药物能够持续向肿瘤组织聚集
肿瘤组织药物浓度：正常组 织药物浓度＞20倍
阻止脂质体与血浆调理素 结合，逃避RES系统的识 别清除，带来超长循环时 间（半衰期为74小时）
聚乙二醇（PEG）亲水保护层
极大增强抗肿瘤活性 逆转以P-gp膜蛋白泵为主 导的多药耐药
里葆多® 在各适应症应用中的优势
里葆多®在乳腺癌中应用优势 里葆多®在卵巢癌中应用优势 里葆多®在血液肿瘤中应用优势
里葆多® 在乳腺癌治疗中的优势
里葆多®在乳腺癌中应用优势
PLD与DOX单药治疗对比
用药方法：
➢ PLD组：50mg/m2，28天为1周期 ➢ DOX组： 60mg/m2，21天为1周期
总发生率
20%
66%
G3-G4级脱发
7%
54%
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著
方案设计:
PLD 35 mg/m2 IV d1 PTX 175mg/m2 IV d1 每21天为1周期,连用6个周期。
“聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗：希腊肿瘤协作组的II期试验”
d2 每21天为一周期，最多使用6个周期
结果
总反应率为52%，38%疾病稳定
优势
避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER-2过表达患者 时心脏毒性的增加
J Clin Oncol 24(2006):2773-2778
心脏毒性仅限于LVEF的下降
PLD可用于转移性乳腺癌的维持治疗
方案设计
里葆多®在卵巢癌治疗中的应用
PLD联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢 PLD与拓扑替康单药治疗复发性卵巢癌比较 PLD联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌
PLD 联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌
疗效优于 紫杉醇联合卡铂（C-P方案）
2009 American Society of Clinical Oncology. Abstract＃LBA5509
（对比紫杉醇联of Clinical Oncology. Abstract＃LBA5508
里葆多® LIBOD (聚乙二醇脂质体多柔比星)
全新的脂质体靶向化疗药物
目录
－阿霉素简介 －脂质体药物简介 －里葆多® 简介 －里葆多® 的优势和适应症 －里葆多® 在临床应用中的地位 －里葆多® 在各适应症应用中的优势 －里葆多® 的推荐临床剂量
阿霉素简介
性状：橘红色针状结晶或粉末，易溶于水 结构特点：分子中有一个蒽环 作用机制：能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA链
应用里葆多®联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 应用里葆多®治疗HER-2过表达患者可避免传统阿霉素与
曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加 里葆多®用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者
TTP 里葆多®是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优
秀的选择，是 “不伤心、不脱发”的阿霉素
里葆多® 在卵巢癌治疗中的优势
观察目标：
➢ PFS，OS ➢ 毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等
观察病例人数：
➢ PLD组：254人 ➢ DOX组：255人
PLD 50mg/m2四周方案与 传统多柔比星60mg/m2三周方案等效
无进展生存时间(PFS)比较
HR = 1.00 (95% CI for HR 0.82–1.22) Annals of Oncology 15(2004): 440–449
HR = 3.16; 95% confidence interval (CI) 1.58–6.31; P <0.001; Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD心脏毒性极低
在应用ＰLD累积剂量超过500mg/m2患者中，无论以前是否曾应用过传统多柔比星，都显示了极低的心脏毒性。