第17章 抗帕金森病药 (2011)
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12 第十七章 抗帕金森病药
第十七章抗帕金森病药【发病机理】帕金森病又称震颤麻痹。
黑质和纹状体有多巴胺能神经和胆碱能神经, 这两种神经在功能上相互拮抗, 共同调节运动机能, 维持平衡状态。
当黑质中多巴胺神经元变性后, 多巴胺神经功能不足,而胆碱能神经占优势, 从而出现震颤麻痹症状。
【病因】(1)原发性(2)动脉硬化老年性(3)脑炎后遗症(4)化学药物中毒等后三者类似原发性帕金森的症状，故总称帕金森综合症抗震颤麻痹药1、拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭2、胆碱受体阻断药:苯海索(安坦)、丙环定第一节拟多巴胺类药左旋多巴【药理作用与用途】1、抗震颤麻痹:少量(1%左右)进入脑内的左旋多巴,经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用,余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应。
抗震颤麻痹作用特点：对多数患者有效, 对轻症、较年轻患者疗效好。
改善肌肉僵直及运动困难效果较好, 对肌震颤效果差。
对抗精神病药吩噻嗪类致的锥体外系反应无效。
显效慢,1-6个月显示最大疗效。
2、治疗肝昏迷：肝衰竭时，血中苯乙胺和酪胺↑，在神经细胞内转化成伪递质(苯乙醇胺和苯羟乙胺)，取代正常递质NA，出现肝昏迷; L-dopa转变为NA后，恢复正常的神经活动。
【不良反应】1、胃肠反应:恶心、呕吐等最常见, 消化性溃疡慎用2、心血管反应：可出现体位性低血压, 心律失常3、精神障碍：不安, 焦虑, 失眠4. 不自主的异常运动如张口、咬牙等和“开-关现象”：突然多动不安，而后又全身强直不动。
【药物相互作用】1、VitB6可增强多巴脱羧酶活性(为该酶的辅酶), 故左旋多巴与VitB6合用其外周不良反应增强，疗效降低。
2、与外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴(α-甲基多巴肼)或苄丝肼合用可增加疗效，提高疗效。
3、抗精神病药(如吩噻嗪类,丁酰苯类)不能与左旋多巴合用, 因前者阻断DA受体。
卡比多巴、苄丝肼：外周多巴脱羧酶抑制剂司来吉兰：为单胺氧化酶抑制剂，使脑内多巴胺代谢降低溴隐亭：激动中枢多巴胺受体金刚烷胺:作用：1、促进多巴胺神经元释放多巴胺和抑制其再摄取2、直接激动多巴胺受体3、作用比左旋多巴弱，比安坦强，对各型震颤麻痹有效, 与左旋多巴合用有协同。
第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
苄丝肼与左旋多巴的混合比例为1:4。
司来吉兰selegiline
选择性极高的MAO-B抑制剂。 可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B 型，抑制纹状体中的DA降解，其结果 是基底神经节中保存了DA，从而加强 L-dopa的疗效。本品又是抗氧化剂， 阻滞DA氧化应激过程中OH· 自由基的 形成，从而保护黑质DA神经元，延缓 PD症状的发展。
主要治疗药物
1. AChE抑制剂：他克林、石杉碱甲等 2. NMDA受体的非竞争性拮抗药：美金刚 3. M受体激动药：占诺美林。
一、AChE抑制剂——多奈哌齐
对中枢AChE的选择性和专属性高。 多奈哌齐口服后吸收良好，进食和服药时 间对药物吸收无影响，生物利用度为100%， 达峰时间3-4个小时。 药物主要由肝药酶代谢，代谢产物中6-O脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体 药物相同。主要经肾排泄，t1/2约为70 h， 故可每天服用1次。
【不良反应】 3. 运动过多症：是异常动作舞蹈症状的总 称，也称为运动障碍。 4.症状波动：服药3-5年后，有40%-80% 患者出现症状快速波动，重则出现“开-关 反应”。“开”时活动正常或几近正常， 而“关”时突然出现严重的PD症状。
一、拟多巴胺药——左旋多巴
【不良反应】
5.精神障碍 引起幻觉、妄想、 躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感 抑郁等。
石杉碱甲
从石杉科植物千层塔中提取的生物碱（我 国首创）对AChE具有高选择性。 临床用于老年性记忆功能减退及AD患者， 改善其记忆和认知能力。 石杉碱甲VI服吸收迅速、完全，F为96.9%， 药物易透过血脑屏障。 少数患者出现恶心、出汗、腹痛、肌震颤、 视物模糊和瞳孔缩小等不良反应。
他克林 tacrine
第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药
第17章抗帕金森病和治疗老年痴呆药
代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而 发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。
排泄 肾脏
卡比多巴 VitB6
（-） （+）
95 多巴脱羧酶
DA (外周)
不良反应
%
L-DOPA
COMT 肾排泄
酶
1%透过血脑屏障
DA、脑内
D阻A断
耗竭
作用与用途 作用特点
氯丙嗪 利血平
【作用与用途】
1. 抗帕金森病
退行性脑病，目前尚无有效的治疗方法。HD的病因在于亨廷顿
基因(huntingtin gene)的突变。相应的突变物亨廷顿氏蛋白(Htt)
有发生聚合的倾向。尽管Htt蛋白聚合物的形成与HD的发病机理
有关，但人们仍不清楚它是否真的导致了神经系统的损伤。
肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症，是运动神 经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、 脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神 经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢 和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临 床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混 合性瘫痪。
抗甲型流感病毒
溴隐亭 bromocriptine
D受体激动剂， 激动黑质纹状体通路的D受体。 用于： 1. 帕金森病
疗效与左旋多巴相似 2. 回乳，催乳素分泌过多症
抑制催乳素分泌 3. 肢端肥大症
抑制生长素分泌
二、中枢性抗胆碱药
阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其 疗效不如左旋多巴。
主要适用于： (1) 轻症患者； (2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 (4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一 步改善；
第17章 抗帕金森药
不良反应
3.异常不随意运动： “开一关”现象，即患者突然多动不安（开）， 而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象 可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。 4. 精神障碍： 引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦 和情感抑郁等。
药物相互作用
1．VitB6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织 脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重 2. 非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失 活，因而可加重DA的外周副作用, 引起高血 压危象 3．抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹 的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢 DA，它们都能使L-dopa失效
左旋多巴的增效剂
卡比多巴（Carbidopa）
—— Dopa脱羧酶抑制剂
司立吉林（Selegiline）
——选择性MAO-B抑制剂
卡比多巴（Carbidopa）
Dopa脱羧酶抑制剂
抑制L-dopa在外周的脱羧
↓
血L-dopa ↑ ↓ 脑组织L-dopa ↑ ↓ 脑组织DA↑
特点
单用基本无作用，与L-Dopa合用疗效↑
第一节 抗帕金森病药
1817年，由英国人James Parkinson首次 报道。 1953年，确定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显 著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。
帕金森氏病（震颤麻痹） Parkinson’s disease，PD
第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药
Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS
药理教研室
吕小华
中枢神经系统退行性疾病
是一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性 而产生的疾病的总称。 主要疾病： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）
第十七章抗帕金森病药
第十七章 治疗中枢神经系 统退行性疾病药
中枢神经系统退行性疾病：是指一组由慢性进行性 中枢神经组织退行性变性而产生的疾病。
帕金森病 阿尔茨海默病 亨延顿病 肌萎缩侧索硬化症
第一节
抗帕金森病药
帕金森病（PD）：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病 。多老年人发病。 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。
药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药
一、拟多巴胺类药物
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴 （L－DOPA）
由酪氨酸羟化而来，是体内合成DA的中间物。
酪氨酸 酪氨酸羟化酶多巴 肾上腺素
多巴脱羧酶
多巴胺
多巴胺β－羟化酶去甲
左旋多巴（levodopa,L-dopa）
体内过程
1、吸收 口服吸收容易，T1/2:1－3小时。 影响吸收因素：胃排空速度，胃pH值，高蛋白食物 2、代谢 肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，转化 为黑色素。多巴胺不易通过血脑屏障，1%进入中枢而发挥作用 。α甲基多巴肼可提高作用。
3、排泄
肾脏
左 旋 多 巴
不良反应的原因。 黑色素。 COMT 3甲氧基多巴。
蛋氨酸甲基源。
药理作用
1.抗帕金森病：治疗各种类型帕金森氏病人 通过 血 脑 屏 障 被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为DA ，补充递质。 特点
①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元 数量有关。
②肌肉僵直、运动困难好，震颤差。 ③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月
L-dopa po.
DA
liver adverse reaction
（一）
carbidopa
卡比多巴（Carbidopa）
第十七章抗帕金森病药
• 总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态 • 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨 酸对本病也有帮助。
研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP） 物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢 产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物 酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含 量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中 产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和· OH自 由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 DA MAO-B 产生O2-，· OH 加重震颤麻痹症状。
新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI 、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。 其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗 等，正在探索之中。
•
不良反应
大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 早期 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化 学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。
2．心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）
研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP） 物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢 产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物 酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含 量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中 产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和· OH自 由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加 DA MAO-B 产生O2-，· OH 加重震颤麻痹症状。
新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B 和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案， 以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前 题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI 、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用 量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。 其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗 等，正在探索之中。
•
不良反应
大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 早期 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化 学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。
2．心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。 少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）
第17章 治疗中枢神经退行性病变
• 司来吉兰（selegiline）:为单胺氧化酶抑制剂。低 剂量(<l0mg/d)可选择性抑制中枢神经系统MAO-B， 能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢。大 剂量(>l0mg/d)亦可抑制MAO-A，应避免使用。 • 硝替卡朋(nitecapone)：COMT抑制药，抑制外周 的COMT，增加L-DOPA生物利用度，增加纹状体 中L-DOPA和多巴胺。
• 药物分类：
• 1.胆碱酯酶抑制药 他克林、石杉碱甲等
• 2.M受体激动药 占诺美林
• 3.脑代谢激活药
• 4.改善微循环药物 • 5.钙拮抗剂
哌拉西坦、奥拉西坦
麦角类衍生物
尼莫地平
胆碱酯酶抑制药——他克林(tacrine)
• 【药理作用及机制】 • 1、对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制 作用 • 2、促进脑组织对葡萄糖的利用
• 【不良反应】 • 早期反应： • 1、胃肠道反应恶心、呕吐、食欲减退等，与多巴胺刺激延 髓化学催吐区有关 • 2、心血管反应治疗初期可出现轻度体位性低血压；可引起 心动过速或心律失常，是由于对β受体有激动作用 • 长期反应： • (1)运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称， 也称为运动障碍，由于服大量L-DOPA后，多巴胺受体过度 兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动。 • (2)症状波动：“开-关反应”表现为突然多动不安，而后又 出现全身性或肌强直性运动不能，此时适当减少用量。 • (3)精神症状：有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症 等精神病症状。
• 假说：兴奋毒性(excitotoxicity)、细胞凋亡(apoptosis)、氧化 应激(oxidativestress)
第一节 抗帕金森病药 • PD又称震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种主要 表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退 行性疾病。 • 典型症状：静止震颤(resting tremor)、肌肉强直 (rigidity)、运动迟缓(brady kinesia)、共济失调 • 病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学 药物中毒性四类。 • 它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征 (Parkinsonism）。
十七章-抗帕金森氏病药
司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）
1.低剂量（＜10mg/ d）→抑制MAO－B 2.大剂量（＞10mg/ d）→抑制MAO－A 3.神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基 形成→延迟N元变性和PD的发展
第二十一页，编辑于星期日：二十二点 三十一 分。
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine）
第十八页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
苄丝肼
苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋 多巴以1:4的剂量作为治疗帕金森病的辅助用 药。
第十九页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
2.MAO-B抑制药
单胺氧化酶（MAO ）分类
MAO-A
MAO-B
→黑质－纹状体→降解DA
第二十页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
第十四章
第一页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
本章要求
1、掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不 良反应。
2、熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕 金森病药的临床应用。
3、了解治疗阿尔茨海默病药物的种类。
第二页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性、进行性神经组织退行性变性、而产生的疾 病的总称 PD （Parkinson`s disease）
（L-DOPA）
（如苯海索）
DA
Ach
第七页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
一、拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴
（levodopa ，
L-DOPA）
第八页，编辑于星期日：二十二点 三十一分。
≠BBB
多巴脱羧酶
L-多巴
多巴胺
多巴胺β羟化酶 囊泡→
17第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药一. 学习要点中枢神经系统退行性疾病是指中枢神经组织慢性退行性变性所产生的疾病，包括帕金森病(震颤麻痹)、阿尔茨海默病等。
(一) 抗帕金森病药帕金森病(震颤麻痹，PD)是锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。
抗帕金森病药可分为拟多巴胺类药和胆碱受体阻断药两类。
前者有左旋多巴和卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特等，后者有苯海索和苯扎托品等。
左旋多巴(L-DOPA)是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。
治疗各类型PD病人，不论年龄和性别差异和病程长短均适用。
卡比多巴又称α-甲基多巴肼，卡比多巴与L-DOPA合用时能抑制外周AADC。
抑制L-DOPA在外周的脱羧，使进人中枢神经系统的L-DOPA增加，使用量减少，而明显减少副作用。
司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特的作用特点及不良反应(略)：抗胆碱药苯海索、丙环定的作用及应用(略)。
(二)治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病(老年痴呆，AD)是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等的一般智力的丧失。
药物治疗以改善临床症状为主，可分为以下几类。
1. 胆碱酯酶抑制药代表药物为他克林、多奈哌齐等。
他克林为可逆性胆碱酯酶抑制药，通过抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量，还可通过下列机制发挥作用。
①促进乙酰胆碱的释放；②增加大脑皮层和海马的N型受体密度；③加强神经肌肉传递：④抑制K+诱发的天门冬氨酸、谷氨酸和GABA的释放，拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性：⑤抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。
2. 受体激动药代表药物为占诺美林等。
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2
3 4
大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致
1.胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑催吐化学感 受区的D2受体。 2.心血管反应 体位性低血压，偶见晕厥，原因不清。 心动过速、心律失常 （DA兴奋心脏β1受体所致）
3.非自主异常运动和开关现象 ⑴非自主异常运动 表现：面、舌抽搐、怪相、摇头、四肢和躯干做出 各种各样摆动
3.外周多巴胺受体阻断剂多潘立酮不能进入中枢，
可减少左旋多巴的外周不良反应。
4.抗精神病药和利血平可产生类似震颤麻痹的症
状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，能使
左旋多巴失效，因此不宜合用。
左旋多巴的增效药
卡比多巴 (carbidopa)
不能通过血脑屏障 抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺。 单独应用无抗PD的作用。
作用机制： ①促使多巴胺能神经元释放多巴胺。 ②抑制多巴胺的再摄取。 ③直接激动多巴胺受体。 作用特点： ①作用强度弱于左旋多巴,强于中枢抗胆碱药。 ②起效快、维持时间短,用药数天即可获最大疗效。
③与左旋多巴合用可增强疗效,降低不良反应。
单胺氧化酶-B抑制药（MAO—BI）
1-甲基-4苯基-4氨 司来吉兰（Selegiline） 为特异性MAO—BI 基吡啶
尾状核
DA
黑质
DA
ACh
DA
抑制 ACh 兴奋
壳核
脊 髓 前 角 运 动 神 经
DA
DA
ACh ACh
概
述
帕金森病（
Pakinson’s disease, PD）也称震颤麻痹
是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统 退行性疾病 。
临 震颤：静止性震颤 “搓丸样”动作； 床 症 肌强直：肌张力增高 “面具脸” 、“齿轮状强直” ； 状 运动障碍：姿势反射丧失 “写字过小症”， “慌张步态”
充了纹状体DA的不足，使纹状体ACh和DA趋于
平衡，产生抗帕金森病作用。
左旋多巴作用特点：
① 起效慢 （2～3周） ，最大疗效1～6个月；
疗效逐渐下降，6年约半数患者失效。
② 肌肉僵直、运动困难好，震颤差。 ③ 轻症较好，重症较差（重症患者多巴胺神经严重变 性，残存功能无几）。。 ④ 但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效 原因：氯丙嗪阻断 DA 受体。
Anti ACh
治疗思路
根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能
阻断中枢胆碱受体 治疗帕金森病
药物分类
拟多巴胺药
中枢抗胆碱药
17.1 影响多巴胺能神经的药物
目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹
状体通路多巴胺能神经的作用。
＊多巴胺前体药物（左旋多巴） ＊多巴胺受体激动剂（溴隐亭）
多巴胺受体激动药
溴隐亭 (bromocriptine)为半合成的麦角生物碱 【药理作用及应用】
1.PD：直接激动黑质-纹状体的D2受体，与L-多巴 合用减少后者用量，减少症状波动。
2.治疗泌乳闭经综合征：激动垂体D2受体,抑制催
乳素分泌。
3.治疗肢端肥大症：激动垂体D2受体,抑制生长激 素分泌。
促多巴胺释放药 ----金刚烷胺(amantadine)
实验证明：
▽ 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。 ▽ 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受 体，能诱发帕金森综合征。 ▽ 帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正 常人。
PD发病机制
normal Parkinson’s disease
㈠
DA
ACh
（+）
相对
therapy
Supply DA
DA
ACh
② 降低外周不良反应
③ 使左旋多巴的“开关”现象消失； ④ 有利于缓解症状，延长患者生命。
17.2
抗胆碱药（中枢性抗胆碱药）
安坦(artane)
苯海索 (benzhexol)
【药理作用】
拮抗中枢黑质-纹状体通路的Ach作用。
【特点】
① 作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺； ② 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差；
＊左旋多巴的增效剂（司来吉兰）
左旋多巴（ levodopa
L－DOPA ）
由酪氨酸合成儿茶酚胺的中间物 ，即DA的前体。
【体内过程】 吸收：口服 小肠迅速吸收,0.5～2h达峰值，
T1/21～3h。
影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物
左旋多巴（ levodopa
分布
L－DOPA ）
治疗：非经典安定剂氯氮平。
药物相互作用
1. VitB6：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增 强外周组织脱羧酶的活性,使DA生成增多,产生 外周不良反应。 2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧 肼,由于阻碍NA的失活,可加重NA的外周作用， 引起高血压危象,故禁止与左旋多巴合用。
药物相互作用
近年研究发现：MAO-B在PD的发病机制中起重要作用。
MPTP
MAO-B
MPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；
长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下
产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危
险因素之一。
MAO—BI应用的意义
1.早期应用MAO—BI，降低脑内DA降解,提高脑内DA浓度； 2.减少自由基生成,保护黑质DA神经元,延缓PD的发展； 3.对MAO-A无作用,不产生高血压危象； 4.本品又是抗氧化剂,与维生素E合用有望成为早期PD首选药。 5.司来吉兰与左旋多巴合用： ① 减少后者的剂量
2. 治疗肝昏迷
正常蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内代谢解毒 肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺↑，在神经细胞内 β-羟化酶分别生成伪神经递质苯乙醇胺和羟苯乙胺， 取代NA，妨碍正常神经功能。 左旋多巴在中枢可转化为NA，恢复中枢神经功能，使 肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能
【不良反应】
1
胃肠道反应 心血管反应 非自主异常运动 ，“开-关” 现象 精神障碍
第17 章 抗帕金森病药
第17 章
概述
17.1 17.2
抗帕金森病药
影响多巴胺能神经类药 抗胆碱药
帕金森病（Parkinson’s disease，PD） . There is no cure for PD
锥体外系调节运动功能的神经通路
多巴胺能抑制性通路： 胆碱能兴奋通路：
-氨基丁酸能抑制性神经通路：
原因:服用大量L－DOPA后,DA 受体过度兴奋。
3.非自主异常运动和开关现象 ⑵开关现象： 表现：病人突然多动不安（开），而后肌强直运动
不能（关），两种现象交替出现，严重妨碍患者的日
常活动。
原因:与PD的发展导致DA的贮存能力下降有关。
4.精神障碍 ：失眠、焦虑、噩梦、幻觉、妄想等。 原因：与DA过度兴奋中枢其他DA受体（如中脑-边 缘系统）有关。
严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理, 甚至卧床不起。
帕金森病人的特殊姿势
分类
原发性：帕金森病
继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学
药物中毒引起 帕金森综合征（Parkinsonism）
病变部位:
基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑 质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆 碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的症 状。
α-甲基多巴肼
是较强的L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂。
与左旋多巴合用意义：
1.减少左旋多巴的用量，减少75%； 2.提高脑内多巴胺的浓度； 3.增强L-多巴的治疗作用； 4.减轻外周不良反应。
L-dopa用量减少75%
复方制剂
信尼麦（sinemet ） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） （250mg：25mg） （100mg：25mg） 美多巴（ Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） (200mg:50mg)
③ 对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效；
④ 用于早期、轻症患者效果好； ⑤ 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。
代谢：
中枢 NACOMT来自L-DOPA芳香族氨基 酸脱羧酶
多巴胺
MAO-B
高香草酸
COMT
3-氧甲基多巴
外周
排泄：肾脏
左旋多巴 （L-dopa）
体内过程特点与药理作用的关系
99% 在外周
左旋多巴
DA DA
不良反应
1%进入中枢
抗PD作用
【药理作用与临床应用】
1. 治疗帕金森病 ： L-dopa通过血脑屏障，在脑内转变为DA，补