中国黑色素瘤诊断治疗共识

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M——远处转移
Mx 远处转移无法评价
M0 无远处转移
M1 远处转移
M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移
M1b 肺转移
M1c 其它内脏转移或任何伴 LDH 升高的远处转移
（二）临床分期
ⅠA 期
pT1a
N0
M0
ⅠB 期
pT1b
Байду номын сангаасN0
M0
pT2a
N0
M0
ⅡA 期
pT2b
N0
M0
pT3a
N0
M0
ⅡB 期
中国黑色素瘤诊断治疗共识
（2008 年第一版）
一、 概述 二、 流行病学与病因学 三、 病理 四、 临床病理分期 五、 治疗流程及原则 六、 辅助治疗 七、 手术治疗 八、 放疗 九、 全身治疗 十、 随访
目录
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一、概述 恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底 细胞癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。皮肤恶性黑色素瘤是由 位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入 快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤 90%发生于皮肤，最常见于背 部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、 消化道和眼内。 早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后 95%-100%可治愈。因此早期发现与早 期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不 愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而 可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的 皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤 淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处 转移2。 恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH 等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差； 分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有 1 个转移的 5 年生存率为 75%， 有 3 个转移的为 15%；浸润深度<1mm的 10 年生存率>90%，浸润深度>4.5mm的 10 年生存率为 30%；2008 年ASCO会上报道LDH<0.8 正常值的患者较LDH高的患者总 生存明显延长4。
信号 粘附 蛋白酶 其他标志
c-kit↓，N-ras↑，EGFR↑，PTEN↓，c-Myc↑，α-catenin↓， 转铁蛋白受体↑ E-Cadherin↓，N-Cadherin↑，ICAM-1↑，ALCAM↑，MCAM↑，VCAM-1 ↓，CD44v6↑，αvβ3↑，α4β1↑ MMP-1↑，MMP-2↑，MMP-9↑，MMP-13↑，MT1-MMP↑，TIMP-1↑， TIMP-3↑，PA-system↑，EMMPRIN↑，Cathepsin B，D,H,L↑ ME491／CD63↓，HLA class I↓，Osteonectin↑，Fas/Fas ligant↑， HLA class II↑，CATs↑
或“灼伤斑”。
肢端雀斑样黑色素瘤，定义：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的
皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人发病
率低，约占 5%，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，
近期报道显示亚洲人高达 58%，黑色人种占 60-70%。它好发于手掌、足跟、指趾、
亚洲和非洲地区 MM 患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触 紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速 生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。内分泌、化学、物理因素对 MM 的发生是否有影响尚不清除。
三、病理类型9 恶性黑色素瘤常见病理类型有浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑 样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、 梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种 和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。 常见类型 白种人中浅表扩散型最常见，定义：主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型， 以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派 杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年 轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。约占 70％。好发于背部和女性 的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈 棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。 其次是结节型黑色素瘤，定义：处于垂直生长期的恶性黑色素瘤亚型，常表 现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形 成溃疡，这是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。 约占 15％，可发生任何部位和任何年龄，但大于 60 岁的老年人和男性更多见， 呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤 厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素
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增长而增高。北京肿瘤医院资料显示（2003 年-2006 年的 110 例MM患者）中位发 病年龄 51 岁，其中 60 岁以上的老年患者占 33%。
恶性黑色素瘤的病因研究在白种人中较多，主要认为与日照相关。日光中的 紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB都能诱导MM的发生， 但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。研究已证 实位于 9 号染色体短臂的p16 或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主 要原因8。
pT3b
N0
M0
pT4a
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M0
ⅡC 期
pT4b
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M0
Ⅲ期
任何 T
N1-3
M0
Ⅳ期
任何 T
任何 N
M1
（三）病理分期
ⅠA 期
T1a
N0
M0
ⅠB 期
T1b
N0
M0
T2a
N0
M0
ⅡA 期
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
ⅡB 期
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
ⅡC 期
T4b
N0
M0
ⅢA 期
T1-4a
N1a
M0
T1-4a
8720/3 8720/3
免疫表型
标志物类型
标志物
分化标志
Tyrosinase，TRP-1，AIM-1，Mitf，Gp100(HMB45)，TRP-2，S100，HMW-MAA，
Melan-A/MART-1，MC1R
进展标志 增生
Cyclin A↑，Cyclin B1↑，Cyclin D1/D3↑，Cyclin E↑，Cdk2↑，P21↑， PCNA↑，P15↓，P27↓，P16↓，Mdm-2↑，Ki-67↑，端粒酶↑
WHO 关于恶性黑色素瘤的组织学分类：
表浅扩散型黑色素瘤
8720/3
结节型恶性黑色素瘤
8743/3
恶性雀斑
8742/3
肢端雀斑样黑色素瘤
8744/3
4
促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤
8745/3 8780/3 8761/3
病理报告模式：（病理学报告应包括以下几个内容） （1）通用的病理学诊断要素： 肿瘤部位 病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小（最大径） （2）形态学预后指标： 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark 浸润水平） 表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow 厚度） 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞（＋少量，＋＋＋大量） 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 肿瘤切缘是否有肿瘤累及 （3）免疫表型： 根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。
甲床和粘膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被
忽视。北京肿瘤医院资料显示肢端雀斑样黑色素瘤约占 50%，足底为最常见的部
位，其次是指趾部位。 少见类型： 促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤
临床变异型： 无色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 溃疡形成 疣状表型
二、流行病学与病因学：恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的 肿瘤，年增长率约 3-5%5。英国近 5 年来MM男性发病率增加了 28%，女性增加了 12%。据报道美国 2007 年估计MM新发病例 59940 人，死亡约 8110 人。澳大利亚 昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为 40/10 万，30/10 万6。白种人发病率高于其他肤色人种。中国和日本等亚洲国家发病率低，但是 增长迅猛。北京市八城区统计资料显示 2000 年恶性黑色素瘤发病率为 0.2/10 万 7，2004 年其发病例率已达 1/10 万。MM平均发病年龄为 45 岁，50 岁以后随年龄
N2a
M0
ⅢB 期
T1-4b
N1a
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T1-4b
N2a
M0
T1-4a
N1b
M0
T1-4a
N2b
M0
T1-4a/b
N2c
M0
ⅢC 期
T1-4b
N1b
M0
T1-4b
N2b
M0
任何 T
N3
M0
Ⅳ期
任何 T
任何 N
M1
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五、治疗流程和原则 （一）明确诊断及分期（完整切除病灶）1. 如果发现痣或色素斑有恶变倾 向时，应立即完整切除可疑病灶送病理（切缘一般 1-3mm）；2. 病理报告一定要 包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、 分化程度、有无淋巴细胞浸润和免疫组化结果等；根据病理报告可以决定扩大切 除的范围并估计预后；3. 确诊 MM 后行全面体检，进行局部、区域及易转移的远 隔部位影像学检查，确定肿瘤分期。体检时一定要特别注意皮肤和淋巴结。分期 检查应包括肺、肝、骨、脑和远处皮肤淋巴结等容易转移的部位，原发病灶在下 肢的一定要注意检查盆腹腔淋巴结。 （二）前哨淋巴结活检（SLNB） 提倡做前哨淋巴结活检，或根据浅表淋巴 结B超结果来替代前哨淋巴结活检（需有经验的超声医师判断淋巴结有无转移）。 SLNB一般在扩大切除术前实施，在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等可以确 定前哨淋巴结。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。很多临床试验评价 了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT10。该试验历时 10 年（1994-2003 年）在 欧美和澳大利亚等多个中心共入组 1347 例患者，可评价 1327 例。所有患者原发 病灶厚度均在 1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检 阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。观察终点为DFS和OS。结果显示SLNB安全， 并未增加相关死亡率，与观察组相比，5 年DFS明显延长（78% vs 73%，P=0.009）， 但 5 年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2% vs 9.7%， P<0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的 5 年生存率明显高于延时清扫者（72% vs 52% ，P<0.001）。 （三）原发肿瘤的扩大切除术 根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切 除范围。根据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0mm时，扩大切除范 围为切缘 1cm；厚度在 1.01-2mm时，切缘应当为 2cm；厚度在＞2mm时，切缘应 大于 2cm。当厚度＞4mm时，许多学者认为切缘应至少 3cm，但就这一点尚未达成 共识11。 （四）区域淋巴结清扫。SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应 行区域淋巴结清扫。腹股沟淋巴结清扫数应该不少于 10 个；腋窝淋巴结清扫数 不少于 15 个；颈部淋巴结清扫数不少于 15 个；如腹股沟区转移性淋巴结≥3 个，
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四、临床病理分期 （一）TNM 分期：AJCC（2002） T——原发肿瘤 pTX 原发灶无法评价 pT0 无肿瘤证据 pTis 原位癌 pT1 厚度≤1.0mm 伴或不伴溃疡 pT1a 厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡 pT1b 厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡 pT2 厚度 1.01-2.0mm 伴或不伴溃疡 pT2a 1.01-2.0mm 不伴溃疡 pT2b 1.01-2.0mm 伴溃疡 pT3 厚度 2.01-4.0mm 伴或不伴溃疡 pT3a 2.01-4.0mm 不伴溃疡 pT3b 2.01-4.0mm 伴溃疡 pT4 厚度≥4.0mm 伴或不伴溃疡 pT4a ≥4.0mm 不伴溃疡 pT4b ≥4.0mm 伴溃疡 N——区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1 个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移） N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2 2-3 个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移） N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 N3 ≥4 个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域 淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移
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痣或损伤。
雀斑样黑色素瘤较前两种少见，定义：非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交
界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，
同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。约占 10%。通常发生于中老年人，面部
等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并不是由痣发展而来的，往往
经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”