脑胶质瘤分子诊疗指南
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• 预后价值：有EGFR扩增、大于60岁的GBM患者预后差（泰欣生）； 有EGFRvⅢ重排的患者预后差(EGFRvⅢ疫苗进入临床试验)
• 实验室检测方法：EGFR扩增：荧光原位杂交；EGFRvⅢ重排：实时 定量PCR，免疫组织化学，多重探针依赖式扩增技术。推荐使用荧光 原位杂交检测EGFR重排
VEGF表达 （血管内皮生长因子）
• 生物学作用：上调血管内皮生长因子信号转导通路，促进肿瘤血管新 生，增加血管通透性，促进脑水肿发生
• 发生率：
• 价值：VEGF 酪氨酸激酶抑制剂，贝伐单抗一种人源化单克隆抗体， 它结合到游离VEGF-A的配体，进而下调血管生成
VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续启动子
肿瘤持续需要VEGF来生成新的血管 VEGF在肿瘤进展过程中持续表达，即使作为次级通路出
脑胶质瘤分子诊疗指南
低级别胶质瘤
• 局限性胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤、室 管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星 形细胞瘤）
• 弥漫性胶质瘤（WHO1-2）
WHO中枢神经系统肿瘤分类（2007年，第四版）
恶性胶质瘤
• 间变性胶质瘤（WHO3级） • 胶质母细胞瘤（WHO4级）
GBM影像：1、S-GBM 2、M-GBM
MGMT启动子甲基化 （06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）
• 生物学功能：干扰DNA修复，与IDH1/2突变肿瘤中的G-CIMP相关
• 发生率：少突胶质细胞瘤（60%- 80%），混合性少突星形细胞瘤（60% -
70%），间变性星形细胞瘤（40%- 50%），GBM（20% -45%），毛细
胞型星形细胞瘤（20% - 30%）
GBM分子分型：未定（见后） GBM病理亚型：经典型、小细胞型、大细 胞型、肉瘤型等13种
胶质瘤分子标志物
• IDH1/2突Байду номын сангаас • 1p/19q联合性缺失 • MGMT启动子甲基化 • EGFR扩增 • EGFRvⅢ重排 • PTEN突变 • TP53突变 • BRAF融合+BRAF点突变
• Ki-67
• 预后价值：对于间变性胶质瘤患者（可能伴有IDH突变）放/化疗有好的疗效
• 建议：对于年龄>70岁的老年患者，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合 辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无MGMT启动子甲基 化的老年患者不建议辅助化疗。（-2015NCCN）
• 实验室检测方法：焦磷酸测序或甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基 化状态的最佳选择。用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启 动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。
• miR-18ld
• TERT
• MET
IDH突变 (异柠檬酸脱氢酶)
• 生物学功能：增加与G-CIMP亚型相关的2-羟戊二酸的浓 度
• 发生率：少突星形细胞瘤(100%)、间变性少突胶质细胞瘤 (86. 1%)、继发性GBM( 84. 6%)、星形细胞瘤(83.3%)、 少突胶质细胞瘤(80.4%)、间变性星形细胞瘤(69.2%)、原 发GBM(5. 0%)
与传统治疗相比，安维汀®通过多项作用从而提高化疗疗效
退化
现有肿瘤血管系统1–3
抑制
新生血管生长1–3, 8
抗通透性
现存血管系统11–13
持续提高缓解率4–7 持续控制肿瘤生长8–10 减少胸水和渗出液2, 3, 11, 14–20
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9): 987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4: 20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5): 1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98: 632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94: 1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8): 1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89: 475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370: 2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357: 2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65: 671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110: 343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4): 1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2): 145-147. 18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4: 150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14: 1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20: 598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28: 887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49: 52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154: 196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3: 401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423): 841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6): 669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1: 193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161: 960-963.
EGFR扩增和EGFRvⅢ重排 （表皮生长因子受体）
• 生物学功能：EGFR扩增对细胞的生长、增殖、分化等生理过程有重 要作用；EGFRvⅢ重排不依赖配体激活
• 发生率：EGFR扩增—TCGA的经典型与Phillips增殖型和间质型 （94%），GBM（50%- 60%），间变性星形细胞瘤（17%）； EGFRvⅢ重排—GBM（20% - 30%）
• 预后价值：存在IDH1/2突变的患者预后好
• 实验室检测方法：在基因水平，可采用焦磷酸测序；在蛋 白质水平，可采用免疫组织化学法。推荐使用焦磷酸测序。
1p/19q联合性缺失 (1号染色体短臂19号染色体长臂)
• 目前认为lp/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子 标志物
• 联合性缺失发生率：少突胶质细胞瘤（80% -90%），间变性少突胶质细胞瘤 （50%- 70%），弥漫性星形细胞瘤（15%），胶质母细胞瘤（5.0%）
现
1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 3. Folkman. In:DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippoincott Williams & Wilkins; 2005. 4. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 5. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 6. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 7. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.
• 预后价值：有联合性缺失的患者预后好
• 建议：对于有lp/19q联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者，推荐化 疗或联合放化疗。
• 实验室检测方法：实验室检测lp/19q状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂 合性缺失分析的聚合酶链式反应(PCR)和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采 用荧光原位杂交技术
• 实验室检测方法：EGFR扩增：荧光原位杂交；EGFRvⅢ重排：实时 定量PCR，免疫组织化学，多重探针依赖式扩增技术。推荐使用荧光 原位杂交检测EGFR重排
VEGF表达 （血管内皮生长因子）
• 生物学作用：上调血管内皮生长因子信号转导通路，促进肿瘤血管新 生，增加血管通透性，促进脑水肿发生
• 发生率：
• 价值：VEGF 酪氨酸激酶抑制剂，贝伐单抗一种人源化单克隆抗体， 它结合到游离VEGF-A的配体，进而下调血管生成
VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续启动子
肿瘤持续需要VEGF来生成新的血管 VEGF在肿瘤进展过程中持续表达，即使作为次级通路出
脑胶质瘤分子诊疗指南
低级别胶质瘤
• 局限性胶质瘤（毛细胞型星形细胞瘤、室 管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星 形细胞瘤）
• 弥漫性胶质瘤（WHO1-2）
WHO中枢神经系统肿瘤分类（2007年，第四版）
恶性胶质瘤
• 间变性胶质瘤（WHO3级） • 胶质母细胞瘤（WHO4级）
GBM影像：1、S-GBM 2、M-GBM
MGMT启动子甲基化 （06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）
• 生物学功能：干扰DNA修复，与IDH1/2突变肿瘤中的G-CIMP相关
• 发生率：少突胶质细胞瘤（60%- 80%），混合性少突星形细胞瘤（60% -
70%），间变性星形细胞瘤（40%- 50%），GBM（20% -45%），毛细
胞型星形细胞瘤（20% - 30%）
GBM分子分型：未定（见后） GBM病理亚型：经典型、小细胞型、大细 胞型、肉瘤型等13种
胶质瘤分子标志物
• IDH1/2突Байду номын сангаас • 1p/19q联合性缺失 • MGMT启动子甲基化 • EGFR扩增 • EGFRvⅢ重排 • PTEN突变 • TP53突变 • BRAF融合+BRAF点突变
• Ki-67
• 预后价值：对于间变性胶质瘤患者（可能伴有IDH突变）放/化疗有好的疗效
• 建议：对于年龄>70岁的老年患者，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合 辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无MGMT启动子甲基 化的老年患者不建议辅助化疗。（-2015NCCN）
• 实验室检测方法：焦磷酸测序或甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基 化状态的最佳选择。用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启 动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。
• miR-18ld
• TERT
• MET
IDH突变 (异柠檬酸脱氢酶)
• 生物学功能：增加与G-CIMP亚型相关的2-羟戊二酸的浓 度
• 发生率：少突星形细胞瘤(100%)、间变性少突胶质细胞瘤 (86. 1%)、继发性GBM( 84. 6%)、星形细胞瘤(83.3%)、 少突胶质细胞瘤(80.4%)、间变性星形细胞瘤(69.2%)、原 发GBM(5. 0%)
与传统治疗相比，安维汀®通过多项作用从而提高化疗疗效
退化
现有肿瘤血管系统1–3
抑制
新生血管生长1–3, 8
抗通透性
现存血管系统11–13
持续提高缓解率4–7 持续控制肿瘤生长8–10 减少胸水和渗出液2, 3, 11, 14–20
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9): 987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4: 20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5): 1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98: 632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94: 1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8): 1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89: 475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370: 2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357: 2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65: 671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110: 343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4): 1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2): 145-147. 18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4: 150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14: 1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20: 598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28: 887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49: 52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154: 196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3: 401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423): 841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6): 669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1: 193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161: 960-963.
EGFR扩增和EGFRvⅢ重排 （表皮生长因子受体）
• 生物学功能：EGFR扩增对细胞的生长、增殖、分化等生理过程有重 要作用；EGFRvⅢ重排不依赖配体激活
• 发生率：EGFR扩增—TCGA的经典型与Phillips增殖型和间质型 （94%），GBM（50%- 60%），间变性星形细胞瘤（17%）； EGFRvⅢ重排—GBM（20% - 30%）
• 预后价值：存在IDH1/2突变的患者预后好
• 实验室检测方法：在基因水平，可采用焦磷酸测序；在蛋 白质水平，可采用免疫组织化学法。推荐使用焦磷酸测序。
1p/19q联合性缺失 (1号染色体短臂19号染色体长臂)
• 目前认为lp/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子 标志物
• 联合性缺失发生率：少突胶质细胞瘤（80% -90%），间变性少突胶质细胞瘤 （50%- 70%），弥漫性星形细胞瘤（15%），胶质母细胞瘤（5.0%）
现
1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 3. Folkman. In:DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippoincott Williams & Wilkins; 2005. 4. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 5. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 6. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 7. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.
• 预后价值：有联合性缺失的患者预后好
• 建议：对于有lp/19q联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者，推荐化 疗或联合放化疗。
• 实验室检测方法：实验室检测lp/19q状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂 合性缺失分析的聚合酶链式反应(PCR)和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采 用荧光原位杂交技术