药物化学 抗肿瘤药共59页文档
药物化学-抗肿瘤药
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2017‐12‐5
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类
塞
替
盐酸氮芥
派
乙撑亚胺类
亚硝基脲类 磺酸酯类
卡莫司汀 白消安
氮芥类药物结构特点和分类
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
影响药物的吸收、分 布等药代动力学性质, 提高选择性、抗肿瘤 活性,影响毒性等。
抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同: 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
喜树
喜树碱类药物的构效关系
R1 取 代 基 有 活 性,乙基取代最大
A 环上小基团取 代有活性;大基 团取代活性降低
羧基、乙基、乙 酰基取代无活性
R1
B AN
R2 O CN
D H3C
EO OH O
N 被氧化活性降低
被还原无活性
内酯环为药效必 需,开环无活性
羟基为 β-型、酰化、 -H、-Cl 取代均无活性
对大肠癌、非小细胞肺癌,卵巢癌等多 种癌株有效,包括对顺铂、卡铂耐药的 癌株都有显著的抑制作用。
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SAR of Platinum Complexes
中性配合物要比离 子配合物活性高
烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
顺式有效,反式无效
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
取代的配位体要 有适当的水解率
洛莫司汀对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀,但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移 性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。本品可口服。
司莫司汀是洛莫司汀的衍生物,为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物,其作用机制与 洛莫司汀相似;疗效优于洛莫司汀,而毒性为洛莫司汀的1/4~1/2
二、 金属铂配合物
药物化学:第21章 抗肿瘤药物
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第一节 直接作用于DNA的药物
• 此类药物直接与DNA作用, 影响或者破坏 DNA的功能,而导致细胞的死亡. 包括: 烷化剂, 金属铂络合物, DNA拓扑异 构酶抑制剂等.
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一. 烷化剂
• 具有亲电反应性的一类药物,能够与DNA分 子中的氨基或羟基发生反应,导致DNA断裂 或失去正常的功能。根据化学结构可分为: 氮芥类,亚乙基亚胺类,磺酸酯及多元醇 类,亚硝基脲类,三嗪和肼类。
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3. 甲磺酸酯类
H2C CH2OSO2CH3 H2C CH2OSO2CH3
4-二甲磺酸丁二酯(又名马利兰,Busulfan)本品为白色 结晶性粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水和乙醇。 对治疗慢性粒细胞白血病有较好疗效。
4. 亚硝基脲类(Nitrosoureas)
O ClH2CH2C N NO N CH2CH2Cl H
2
发病机制 • 恶性肿瘤是指一类特殊的人体调节失控引 起的恶性疾病,表现为组织或细胞的恶性 生长和转移。这类疾病的根源在于细胞的 染色体发生突变 细胞的生长和发育不受 染色体发生突变,细胞的生长和发育不受 人体正常的调节机制所控制。 • • • • •
恶性肿瘤可能的成因
接触化学致癌物质 暴露于有害的射线(X-射线、伽马射线等) 致癌性的病毒感染 改变的基因表达 体内免疫系统被抑制
本品是由放线菌发酵得到的一类抗肿瘤抗生素,为DNA烷化剂, 对乳腺癌、胃癌、慢性粒细胞白血病有较好疗效,对恶性淋巴瘤、 肺癌和食管癌也有一定疗效。
塞替派对乳腺癌和卵巢癌均有较好的疗效,毒副作用较 小,也可用于肝癌和膀胱癌的治疗. 亚胺醌和三亚亚醌临床用于慢性粒细胞白血病的治疗, 对淋巴肉瘤, 乳腺癌, 肺癌,结肠癌也具有一定的疗效.
药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
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生物烷化剂包括:
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下,所以易和生物体 的碱基发生作用,但也易和氢氧离子作 用,水解而失效
抗瘤谱广,毒性大,水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
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发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同, 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞,不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA,以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity(遗传) Age (年龄) Chemical Agents (化学品) Tobacco (香烟) Alcohol (酒精) Diet (食物) Environmental (环境)
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计,近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人,死亡130多万人,目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右, 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物(cell cycle specific agents) 作用于S期药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物:长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物:紫杉醇
三、常见癌症
肺癌:吸烟 胃癌:亚硝基盐 肝癌:B型肝炎病毒 食管癌: 大肠癌: 直肠癌 膀胱癌:芳香族化合物
进击与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的 酶类)中含有丰富电子的基团如(NH3,-SH,OH, -COOH,-PO3)进行亲电反应共价结合
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4.链佐星
OH HO HO O HN O OH
结构中引入糖基作为载体,改变理化性 质,水溶性增加,提高对某些器官的亲 和力,即提高药物的选择性,毒副作用 降低,尤其骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取,故 在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞 癌有独特疗效。
H3 C N N O
5.氯脲霉素
OH HO HO Cl O HN O OH
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基, 活性相似,毒副作用更小,尤其对骨 髓的抑制副作用更小
N N O
四、甲磺酸酯及多元醇类
结构特征: 1. 非氮芥类烷化剂 2.甲磺酸酯易离去,生成碳正离子 作用机制——双功能烷化剂: 1. 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2. 与氨基酸、蛋白质中-SH反应,从分子中去除S原子
药物化学
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
郑虎主编 人民卫生出版社 第五版
概述
恶性肿瘤:细胞异常 增殖引起,一种严重威 胁人类健康的常见病和 多发病。
因恶性肿瘤引起的死亡 率,居所有疾病死亡率的 第二位。
手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗(主要) 联合化疗 综合化疗
Cl
R
N Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强,β-氯原子可离去,生成高度活泼的乙撑亚 胺离子,成为亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心起烷 化作用。 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应
芳烃氮芥作用机制
引入的芳环与N原子上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。 作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,与亲核中心作用, 属于SN1单分子亲核取代反应
药物化学_抗肿瘤药物
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式);270°C熔融(分解为金属铂)。水溶液不稳 定,只能制成冻干粉针。 • 本品易水解和转化为反式,进而成为无活性有巨毒 的聚合物,加入氯化钠可使聚合物转为原药。
肿瘤生命周期药物治疗
• • •
• 周期特异性药物 • 抗代谢药物
抗抗周 生代期 素谢特 抗药异 肿物性 瘤药 药物
• 无增殖能力细胞 • 长春新碱类
• 死亡
• 静止期G0
• 增殖细胞群 • 使肿瘤增大 • 对药物敏感
• 非增殖细胞群 • 肿瘤复法根源 • 对药物不敏感
•
1. 化 疗❖ 药❖ 物 分 2. 类❖
• 主要用于慢性粒细胞白血病,优于放射疗法。
• 不良反应主要是消化道反应及骨髓抑制。
• 白消安引起的肺部病变常在病人用药后1年以上出现,停 药后仍可继续发生;药物的致癌作用和致胎儿畸形作用发 生的时间则晚一些。
顺铂
Cisplatin
• 化学名:(Z)-二氨二氯铂(SP-4-2,DDP、PDD) • 又名:顺氯氨铂,顺式铂,顺式二氨二氯铂 • 物理性质:亮黄色或橙黄色晶形粉末,无臭。易溶
❖ 抗瘤谱广,主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血 病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等;对乳腺 癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。
❖ 毒副作用:毒性小,主要是膀胱毒性。可与尿路保护 剂美司纳(巯乙磺酸钠)同用降低毒性。
塞替派
Thiotepa
DNA直接烷化剂
• 化学名:1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶。
卡莫司汀
Camustine
• 化学名:1,3-双-(α-氯乙基)-1-亚硝基脲,又 名:卡氮芥、BCNU
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1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类:良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌",来源 于间叶组织(包括结缔组织和肌肉)的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤,包括"癌"与"肉瘤"等。
α-噁唑烷酮中间体
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生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
(triazeroimidazoles and hydrazines )
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
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生物烷化剂
小结:
氮芥类:盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师:孙薇
学时:56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物, 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛,常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药, 仅对恶性淋巴瘤有效,选择性差,毒 性很大。
药物化学 11 抗肿瘤药
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S N N
SO3Na N N H
磺巯嘌呤钠(Sulfomercapine Sodium,溶癌呤)
增加6-MP药物的水溶性,和选择性, 巯嘌呤的前体药物,因为肿瘤组织pH较正常组织 低,巯基化合物含量也比较高, 用途与6-MP相同,显效较快,毒性较低。
3.叶酸拮抗物
OH N H2N 2 N N N CH2 NH 2 O COOH O CNHCHCH2CH2COH 2 2
20世纪80年代后期,研究发现喜树碱类药物的作用靶 点是哺乳动物的DNA拓扑异构酶Ⅰ; DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动态变化的关 键性核酶,该酶主要包括TopoⅠ、TopoⅡ两种类型。 以TopoⅠ、TopoⅡ为靶分子设计抗肿瘤药物,已成为 肿瘤化疗的新热点。
1994年于日本上市的半合成的喜树碱衍生物; 水溶性较大、毒性较低 。 临床主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢 癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。
2、醌类抗生素
O H2N CH3 O 丝裂霉素C N CH2OCONH2 OCH3 NH
从放线菌培养液中分离出的一种抗生素; 临床上用于治疗各种腺癌(如胃、胰腺、直肠、乳腺 等),对某些头颈癌和骨髓性白血病也有效。 具有骨髓抑制的毒性反应,通常与其它抗癌药合用。
O
1 2 3 4 5 12
OH
11 10 9
烷化剂的毒副反应:
属于细胞毒类药物,对增生 较快的正常细胞,同样产生 抑制作用, 如:骨髓细胞、肠上皮细 胞、毛发细胞和生殖细胞, 产生严重的副反应 如:恶心、呕吐、骨髓抑 制、脱发等。
氮芥类 乙撑亚胺类 按化学结构 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类
1、氮芥类
氮芥类药物的发展:
氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称 CH2CH2Cl CH2CH2Cl S R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl 芥子气 氮芥类 芥子气–第一次世界大战期间作为毒气,发现其对淋 巴癌有治疗作用,由于对人的毒性太大,不可能作 为药用, 利用电子等排原理发展出氮芥类抗肿瘤药物。
药物化学-抗肿瘤药
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长春花
19:46
【来源】夹竹桃科植物长春花中提取分离 的生物碱
19:46
长春碱和长春新碱
• 【用途】主要用于治疗急性淋巴性白血病
喜树
19:46
【来源】珙桐科植物喜树中分离得到的 内酯生物碱
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喜树碱和羟喜树碱
• 【用途】主要用于治疗胃癌、结肠癌、 胸癌和白血病等
红豆杉
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【来源】红豆杉科植物短叶红豆杉中提取 分离得到的萜类生物碱
19:46
第 1节
• • • •
烷化剂
一、氮芥类 二、乙烯亚胺类 三、甲磺酸酯类及多元醇类 四、亚硝基脲类
19:46
烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有 活泼的亲电性基团的化合物 • 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团 –(如DNA、RNA或某些重要的酶类) –(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等) • 发生共价结合,使其丧失活性
第14章 抗肿瘤药
主要内容
第1节 烷化剂 一、氮芥类 二、乙烯亚胺类 三、甲磺酸酯类及多元醇类 四、亚硝基脲类 第 2节 抗代谢抗肿瘤药
第3节 抗肿瘤天然药物 一、生物碱类天然药物 二、抗生素类抗肿瘤药 三、金属配合物类抗肿瘤药
19:46
学习目标
• 1.掌握氮芥类抗肿瘤药环磷酰胺、 氮甲的结构特点、理化性质和用途。 • 2.理解氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构特 点、理化性质和用途。 • 3.了解抗肿瘤天然药物。
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抗代谢抗肿瘤药可分为三类:
• ①嘧啶拮抗物类:氟尿嘧啶、阿糖胞苷 • ②嘌呤拮抗物类:巯嘌呤、磺硫嘌呤钠 • ③叶酸拮抗物类:甲氨喋啶
19:46
氟尿嘧啶
O HN O N H F
药物化学第13章(抗肿瘤药物)
![药物化学第13章(抗肿瘤药物)](https://img.taocdn.com/s3/m/e8d68da7b0717fd5360cdc2a.png)
药物化学第13章(抗肿瘤药物)重、难点提示和辅导一. 抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物烷化剂: 氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类抗代谢药物: 嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物 抗肿瘤天然药物:抗肿瘤抗生素及抗肿瘤植物药有效成分 金属配合物抗肿瘤药物二.抗肿瘤药物典型代表药的结构、化学名、性质及应用药品名 结 构化学名性质及应用环磷酰胺(癌得星)N ,N-双-(b-氯乙基)-N′-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物 白色结晶或结晶性粉末,可溶于水。
主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等, 塞替哌三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺白色结晶性粉末,易溶于水、乙醇等。
临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌 卡莫司汀(卡氮芥)1,3-双-(2-氯乙基)-1-亚硝基脲无色或微黄色结晶或结晶性粉末,溶于乙醇或甲醇,不溶于水。
主要用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤, 洛莫司汀(环己亚硝脲)N′-环己基-N-(b-氯乙基)-N-亚硝基脲 淡黄色结晶性粉末,溶于乙醇,几乎不溶于水。
临床上主要用于何杰金氏病、肺癌及若干转移性肿瘤的治疗氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-氟-2,4(1H ,3H )-嘧啶二酮白色或类白色结晶或结晶性粉末,略溶于水,微溶于乙醇。
用于治疗绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎,对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效。
盐酸阿糖胞苷1b-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H )-嘧啶酮盐酸盐白色细小针状结晶,极易溶于水,略溶于乙醇,有旋光性。
临床主要用于治疗急性粒细胞白血病。
巯嘌呤6-巯基嘌呤一水合物黄色结晶性粉末,极微溶于水和乙醇,遇光易变色。
临床对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有显著疗效。
甲氨喋呤L-(+)-N-[对-[[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸橙黄色结晶性粉末。
几乎不溶于水,易溶于稀碱、稀盐酸。
临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。
药物化学第二章抗肿瘤药物
![药物化学第二章抗肿瘤药物](https://img.taocdn.com/s3/m/1058c7f3844769eae109ed8e.png)
P-19
①特点:易通过血脑屏障,用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤;
②化学性质:酸性条件下稳定,碱性条件下分解放出氮和二氧化碳 ;
③作用机理:亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定,分解生成 亲电性基团,使DNA产生烷基化,造成链间交联和单链的破坏;
④临床应用:用于脑瘤及转移性脑瘤,恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 急性白血病和何杰金氏病,与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。
第3页,共75页。
抗肿瘤药物的分类
作
1 直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物
用
机
制
2 干扰DNA和核酸合成的药物(抗代谢)
和
靶
标
3 抗有丝分裂,影响蛋白质合成的药物
不
同
4 作用于肿瘤信号转导机制的药物
第4页,共75页。
§1 直接作用于DNA的药物
• 作用原理:主要通过直接和DNA相作用,从而影响或破坏 DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作 用。
P-11
第7页,共75页。
氮芥类抗肿瘤药物的起源
芥子气
• 第一次世界大战期间作为毒气。
• 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 • 由于对人的毒性太大,不可能作为药
用。
第8页,共75页。
P-11
1.氮芥类药物的作用机制
脂肪氮芥的氮原子和β位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子,极易与细 胞成分的亲核中心起烷化反应。
曲磷胺对何杰金氏病和慢 性白血病疗效较好。
P-16
第18页,共75页。
(二)亚乙基亚胺类(氮丙啶类)
氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此 而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。
最早用于临床,其治疗作用 和毒性与盐酸氮芥相似。
最新药物化学第七章抗肿瘤药
![最新药物化学第七章抗肿瘤药](https://img.taocdn.com/s3/m/ea0a8061905f804d2b160b4e767f5acfa0c78343.png)
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
• 生理pH7.4时,脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子,与DNA的亲核中心起烷化作用,为双分子亲核取代 反应(SN2)。
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度,抗瘤谱广,选 择性差,毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
❖芳环与氮 原子产生共轭作用,失去氯原子生成碳正 离子中间体,与DNA的亲核中心起烷化作用,为单 分子亲核取代反应(SN1)
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
塞替派
盐 酸 氮 芥
烷化剂分类-按化学结构
• 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 磺酸酯类
卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
芥子气 糜烂性毒剂,能直接损伤组织细胞,引起局部炎症,吸收
后能导致全身中毒,对淋巴癌有治疗作用。
• 主要用于白血病的治疗 。
三、叶酸拮抗剂-甲氨蝶呤
叶酸 •叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化,转变为 甲基四氢叶酸,然后才能起辅酶作用。 •成为多种代谢过程中需要的辅酶,参与体内嘌呤和嘧啶核苷 酸的合成及某些氨基酸的转化,为红细胞发育和成熟过程中 。必需的物质:抗贫血药、孕妇预防畸胎。 •叶酸缺少时,白细胞减少。 •叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。
不良反应
• 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
• 作用特点和适应证与Fluorouracil相似,但毒 性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
药物化学第七章抗肿瘤药
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Cl NH3 Pt
Cl NH3
编辑ppt
28
铂类配合物的构效关系
SAR
编辑ppt
29
第七章:抗肿瘤药 合成:
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制:代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质:
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末,失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶,在水或丙酮中溶解,水溶液不稳定。
药理作用:
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞 白血病,多发性骨髓瘤,肺癌,神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
编辑ppt
24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢:
本品口服吸收良好,吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用:
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
编辑ppt
Cl
Pt
H 3N
Cl
编辑ppt
30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
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H 3 N
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Carboplatin
第七章_抗肿瘤药——药物化学资料文档1-46
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第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents基本要求1.熟悉生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物的发展和结构类型。
2.掌握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤和甲氨蝶呤的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3.熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物基本概念1.掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2.熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
教学学时:4学时重点、难点和要点恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,恶性肿瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。
肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗),很大程度上以化学治疗为主。
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物,又称抗癌药,按其作用原理和来源可分为①烷化剂,②抗代谢物,③抗肿瘤抗生素,④抗肿瘤植物药有效成分,⑤抗肿瘤金属化合物等。
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早,也是一类非常重要的药物。
这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子(如DNA 、RNA 和某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合,使其丧失活性和使DNA 分子发生断裂。
生物烷化剂属于细胞毒类药物,在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时,对其他增生较快的正常细胞,如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用,因而会产生许多严重的副反应,如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
生物烷化剂属于直接作用于DNA 的药物。
按化学结构,目前临床使用的生物烷化剂药物可分为:①氮芥类,②乙撑亚胺类,③亚硝基脲类,④磺酸酯类及卤代多元醇类,⑤金属铂类配合物等,见课本表7-1。