药理学课件 第3章药效学

第三章 药物效应动力学
Pharmacodynamics
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学习目的与要求
• 掌握副作用、效能、效价强度、治疗指数、 掌握副作用、效能、效价强度、治疗指数、 安全范围、激动剂、拮抗剂（ 安全范围、激动剂、拮抗剂（竞争性和非 竞争性） 竞争性）等概念和特点 • 熟悉不良反应的类型；LD50、ED50、受体、 受体、 熟悉不良反应的类型； 配体的概念； 配体的概念；药物与受体结合力和内在活 性，药物与受体结合作用的特点 • 了解药物的基本作用、受体的类型、第二 了解药物的基本作用、受体的类型、 信使的种类、 信使的种类、受体的调节
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增加剂量， 增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再 增强效应
效应强度
变异性 (variability)
最大效应 (maximum effect)
在一定剂量 范围内， 范围内，效 应与剂量成 正比
剂量达阈 值方产生 效应
药物浓度
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100名受 名受 试者产生 同一效应 所需药物 浓度频数 图
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竞争性拮抗药 (Competitive antagonist)
与激动药竞争同一受体， 与激动药竞争同一受体，可逆性结合 降低其亲和力，而不改变内在 降低其亲和力， 活性 增加激动药剂量后量效曲线平 行右移
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Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist + antagonist
E = Emax D=0 D > > KD
DR RT
D = KD+D
效应为 0 DR / RT = 100%,达最大效应
DR / RT = 50% 即 EC50 时，KD = D KD值为 50时的药物浓度值 值为EC
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亲和力 (Affinity)
与受体结合的能力
KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比
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2、药物作用的方式
局部作用: 无需吸收 用药部位直接发挥作用
全身作用: 直接或吸收进入血液循环 分布至有关部位发挥作用
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二、药物作用的选择性和两重性 1、药物作用的选择性
Glands Eye Smooth muscle Heart
（Selectivity） ）
Atropine
(阿托品)
M Block
作用强度
pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比
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内在活性 (Intrinsic activity, α) 激活受体的能力
[DR] E = α Emax RT
效能
100% ≥ α ≥ 0
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四、作用于受体的药物分类
激动药（Agonist） α = 100％ ％ 部分激动药 (Partial agonist) 0% < α < 100% 拮抗药 （Antagonist） α = 0％ ％
(具酪氨酸激酶活性受体 具酪氨酸激酶活性受体) 具酪氨酸激酶活性受体
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1. 门控离子通道型受体（离子通道型受 门控离子通道型受体（ 体，Ligand-Gated Channels） ） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基 配体： 、 、 酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）
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28
第 二节
药物与受体
Interaction of Drug and Receptor 第二章
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一、受体概念
Definition of Receptor
Any [large] molecule in a cell [large] to which a drug binds to produce its effect
内源性配体
Receptor
信息放大系统
功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导
生理、药理学反应
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高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织 组织) 组织
mili,m(10-3)-micro,µ(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)µ femto,f (10-15)-atto,a (10-18)
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激动药 ＋递增剂量 的竞争性拮抗药 激动药 最大效应（%） 最大效应（ ）
剂量比
对数浓度（ 对数浓度（激动药 ）
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剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（ ） 增加后的激动药剂量（D’） 原激动药剂量（ ） 原激动药剂量（D） 拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) 拮抗参数
门控离子通道型受体（离子通道型受体 门控离子通道型受体（离子通道型受体)
2. Intracellular receptors
(细胞内受体 细胞内受体) 细胞内受体
3. G-protein-coupled receptors
(G 蛋白耦联受体 蛋白耦联受体)
4. Receptors with tyrosine kinase activity
(mg/kg body weight)
Species Chemical
Highly toxic Extremely toxic Supertoxic
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治疗指数
治疗指数
(Therapeutic Index)
效应
死亡
表示药物 安全性
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安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 之间的范围。 治疗窗(Therapeutic Window) 治疗窗 产生治疗效应的药物浓度范围。 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。 适应多数人，少数可有毒性或无效。
任何能与药物结 合产生药理作用 的细胞上的大分 子
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Drug binding to receptor
D+R D-R Complex Response
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二、受体的特性
药物 药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）
高特异性（Specificity） 高选择性 (Selectivity) 高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L浓度配体 浓度配体 即可引起效应 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 结合后可解离； 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换
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三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： 受体结合量与效应的关系： D+R DR E
Blood vessel CNS
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2、治疗效果
治疗作用
对因治疗 对症治疗 副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应
药物 作用
不良反应
对机体不 利、不符 用药目的
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1） Side reaction ） (副作用 副作用) 副作用 治疗剂量出现的与治疗无关的作 治疗剂量出现的与治疗无关的作 出现的与治疗无关 用
2
第一节
药物的基本作用
第二章
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一、药物作用的性质和方式 1、药物作用的性质
药物作用: 对机体细胞的初始作用 特异性 (Specificity)：构型、电荷、 分子大小 药物效应：引起的机体反应 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低
NE
α-R
血管收缩 心率加快 血压升高
[D][R] 反应平衡时： 反应平衡时： KD (解离常数 = 解离常数) 解离常数 DR 受体总量R 受体总量 T = [R] + [LR]， 故： ， DR RT D = KD + D
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受体相对结合量（ 受体相对结合量（[DR] / RT）决 定效应的相对强弱（ 定效应的相对强弱（E/Emax） ）
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4-5个亚单位 个亚单位 肽链）组成， （肽链）组成， 反复4次穿过 反复 次穿过 细胞膜
受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化
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2. G-蛋白偶联受体 蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需 蛋白参与 最多，其作用需G-蛋白参与
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肽链，7个α-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区
0
药物浓度
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半数中毒量（ 半数中毒量（TD50或TC50） 产生毒性反应剂量的50% 产生毒性反应剂量的 半数致死量（ 半数致死量（LD50或LC50） 引起死亡剂量的50% 引起死亡剂量的
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Some Acute Oral LD50 Values
Category Practically nontoxic Slightly toxic Moderately toxic 15 000 10 000 5 000 4 900 750 500 250 50 13 5 3 0.4 Mouse Rat Rat Rat Rat Rat Duck 乙醇 氯化钠 阿托品 胺甲萘(杀虫药) 对硫磷(杀虫药) 华法林 黄曲霉素B1 Dose
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Spare receptors (receptor reserve)
MAX
Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy
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五、受体类型 (Receptor classes)
1. ligand gated ion channels (ionotropic)
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唾液分泌↓