药物化学-消化系统药物
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药物化学第五章消化系统药物
提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反
流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三
菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，
表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁 酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt） 可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性 基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团 获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系 数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间 更长，但有H1拮抗副作用。
一、抗酸药
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
咪 唑 衍 生 物 的 质 点 平整衡理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
HN N
NH3+
HN N
+H2N N NH2 H
HN N
NH3+
组胺： 有激动剂活性 无拮抗剂活性
HN
N
NH
NH2 整理+Hp2pNt
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学--消化系统药物 ppt课件
9
ppt课件
9
盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride
化学名为 N’-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2硝基-1,1乙烯二胺盐酸盐
甲硝呋胍、呋喃硝胺
第二代H2受体拮抗剂 为反式异构体，顺式异构体无活性
10
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10
1．理化性质
S-型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小， 且代谢速率很慢，药效比奥美拉唑强而持久。
23
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23
3．作用机制
奥美拉唑
不可逆性质子泵抑制剂
药物的活性形式与H+/K+-ATP酶以共价键结合
形成的酶-抑制剂复合物在酸性条件下很稳定，虽可被谷胱甘肽和 半胱氨酸等内源性巯基化合物竞争而复活，但胃壁细胞酸性环境 中谷胱甘肽极少，故奥美拉唑对H+/K+-ATP酶表现出持久、不可逆 的抑制作用。
药物化学
第七章 消化系统药物
ppt课件
1
重点难点
H2受体拮抗剂的构效关系
质子泵抑制剂的分类及不可逆性质子泵抑制剂的体内转化
ppt课件
2
第一节 抗溃疡药
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3
目录
一、抗溃疡药物的分类 二、H2受体拮抗剂 三、质子泵抑制剂
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4
一、抗溃疡药物的分类
抗酸药：碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁
12
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12
枸橼酸铋雷尼替丁 ranitidine bismuth citrate
药物化学-消化系统药物
是一种内源性的生物活性物质，可以参与多种复杂的生理过程，它 的化学名是4（5）-（2-氨乙基）咪唑。组胺呈碱性，有互变异体， 在水溶液中大部分以（a）的形式，少部分以（b）的形式存在，通 过质子化中间体（c）达到互变异构平衡。
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学11-消化系统药物
➢ 强效5-HT4受体激动剂，用于胃灼热，恶心、呕吐等 ➢ 改善功能性消化不良的胃肠道症状，不影响胃酸分泌，无椎体
外系副作用
止吐药
呕吐：
• 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除， – 保护人体
• 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 – 发生食管黏膜裂伤等并发症
第十一章 消化系统药物
Digestive System Agents
主要内容
31
抗溃疡药
2
胃动力药和止吐药
第一节 抗溃疡药 Antiulcer Agents
消化性溃疡
➢ 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的被胃酸或胃蛋白酶破坏而造成 的胃肠道液、HCO3-、前列腺素
➢ H2受体： H2受体分布在胃壁、十二指肠细胞膜，兴奋时激 活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 用于治疗胃溃疡
H2受体拮抗剂的发展
组胺 Nα-眯基组胺 SK&91851 硫代布立马胺
激动活性 激动活性 拮抗活性小 拮抗活性强
H2受体拮抗剂的发展 —甲硫米特
H
H
N
S
N
N
N
S
H
甲硫米特
❖ 但对肾脏有毒性，对造血系统有害。
—奥美拉唑
但对肝脏的毒性较大， 其毒性可能与-CSNH2基团有关
20世纪70年代 筛选抗病毒药物
吡啶硫代乙酰胺
H7767
替莫拉唑
具有强烈抑制胃酸分泌的作用， 但由于它阻断甲状腺对碘的摄取，
而未能用于临床
吡考拉唑
质子泵抑制剂的代表药物 —奥美拉唑
➢ 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 —较西咪替丁强 5-8倍 —对胃及十二指肠溃疡疗效高 —药物起效慢，但作用时间长
外系副作用
止吐药
呕吐：
• 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除， – 保护人体
• 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 – 发生食管黏膜裂伤等并发症
第十一章 消化系统药物
Digestive System Agents
主要内容
31
抗溃疡药
2
胃动力药和止吐药
第一节 抗溃疡药 Antiulcer Agents
消化性溃疡
➢ 消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的被胃酸或胃蛋白酶破坏而造成 的胃肠道液、HCO3-、前列腺素
➢ H2受体： H2受体分布在胃壁、十二指肠细胞膜，兴奋时激 活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 用于治疗胃溃疡
H2受体拮抗剂的发展
组胺 Nα-眯基组胺 SK&91851 硫代布立马胺
激动活性 激动活性 拮抗活性小 拮抗活性强
H2受体拮抗剂的发展 —甲硫米特
H
H
N
S
N
N
N
S
H
甲硫米特
❖ 但对肾脏有毒性，对造血系统有害。
—奥美拉唑
但对肝脏的毒性较大， 其毒性可能与-CSNH2基团有关
20世纪70年代 筛选抗病毒药物
吡啶硫代乙酰胺
H7767
替莫拉唑
具有强烈抑制胃酸分泌的作用， 但由于它阻断甲状腺对碘的摄取，
而未能用于临床
吡考拉唑
质子泵抑制剂的代表药物 —奥美拉唑
➢ 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 —较西咪替丁强 5-8倍 —对胃及十二指肠溃疡疗效高 —药物起效慢，但作用时间长
药物化学第七章消化系统药物
第七章消化系统药物抗溃疡药物的分类：①抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物②加强保护因子的药物粘膜保护药(H2受体抑制剂)西咪替丁Cimetidine水中微溶，乙醇溶解。
口服吸收好，生物利用度70%，12小时候后排出40%-50%。
鉴别反应：硫酸铜+氨水，呈现深蓝色。
临床用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。
副作用：长期应用可产生男主乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，为细胞色素P450酶的抑制剂。
雷尼替丁Ranitidine极易潮解，吸潮后颜色变深。
药用为反式体。
鉴别反应：灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色作用较西米替丁强5-8倍，具有速效和长效的特点。
临床上应用于活动性十二指肠溃疡，副作用小，无抗雄性激素的副作用。
H2受体拮抗剂的构效关系（H+/K+-ATP酶）质子泵抑制剂不可逆PPIs：在胃壁细胞内转化为活性的次磺酸后，与H+/K+-ATP或者结合酶上的胞浆侧的半胱氨酸残基通过二硫键结合，增加离子结合点的位阻。
可逆PPIs：与细胞外膜的H+/K+-ATP酶上的K+结合点以离子键结合，通过抑制K+与酶的结合而抑制胃酸的分泌，又称钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB），酸性环境下，P-CAB立即离子化，结合抑制，不需要集中与胃壁细胞进行活化，能迅速提高胃内PH值。
奥美拉唑Omeprazole具有光学活性，药用外消旋体，应低温避光保存。
是一种前药，在体外无活性，后服后在十二指肠吸收，可选择性在胃壁细胞的酸性环境下，在氢离子的影响下，转化为活性形式。
可抑制基础胃酸和多种刺激引起的胃酸分泌，临床主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征。
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
副作用：长期使用会引起胃酸缺乏，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。
雷贝拉唑纳不但具有质子泵抑制活性，还具有极强的幽门螺旋杆菌抑制活性Rabeprazole的抑酶活性是现有PPI中最强的，对幽门螺旋杆菌的清除率高达90%。
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
药物化学第五章消化系统药物
HH
(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH N N CH3
S
。
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
HN HN
(Antiulcer Drugs）
组胺H 受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar
G
N
Ar
CH 3
N H
CH3
O
N CH3
NCN
O S
CHNO2
O2N
G
N H
NHCH3 N
H
NH2
N H
NHCH3 N H
N H
A
C
B
D
N
NH 2
S N NH2
NCN
N H
NH CH 3
CHNO2
N H
Ntiulcer Drugs）
ON
NS
OCH3
NH
CH3
H3C H3CO
NO SN
H3C
HN
S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer
O CH 3
质子泵抑制剂作用机制
H3C
OCH3 CH3
N
SO N NH
H3C
OCH3 CH3
H+ Smiles 重排
N
SO HN NH
H3C
OC H3 CH3
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
药物化学消化系统药物PPT.
侧链次甲基换成硫原子
–形成吸电子的含硫四原子链
环的5 位接上的甲基
–使环上电子云密度增加
HN
N
S
S
N
HNBiblioteka H甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体
占优势
–体外试验：拮抗活性比Burimamide强89倍
–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起
的胃酸分泌作用，强5倍
活性和安全性都达到临床试验的要求
拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌
的促进作用
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型
H2受体
–可能在胃壁细胞存在
–与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家
Black博士为首的研究
小组,开始H2受体拮抗
剂的研究工作
要得到抑制胃酸分泌
的药物
–抗胃溃疡
组胺的结构改造
HN
HN
N
N
NH2
S
N
H
N
H
咪丁硫脲的结构分析
咪丁硫脲
–阳离子(分子数为40%)
–[1，4]互变异构体最少
两者占优势的质点各不相同
研究方向
假设：
–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，
则拮抗作用可能增强
–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
明确研究方向
–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异
构体的量
且选择性好
–口服无效 HN
N
S
N
H
N
H
动态构效关系分析
R
HN
N
H
HN