硝酸酯类药物

Company Logo
O-H O t1/2=2h O
www.themegallery.com
代表药物的药代动力学特点比较
硝酸甘油 二硝酸异 山梨酯 5－ 单 硝
起效时间
1-3 min s.l. 2 - 4 min
强 ＜1％ oral 100％ i.v. 无
1-5 min s.l.
10-15 min oral
使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于
确定（II-b） - SBP<90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
Company Logo
www.themegallery.com
AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐
- 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)
Company Logo
www.themegallery.com
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007)
使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用β-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药 次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受β-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不 满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C) 作为减轻症状的治疗药物
www.themegallery.com
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位
- 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛
Company Logo
www.themegallery.com
临床治疗的着眼点
Immediate goal: 急性期治疗
Longer-term goal: 长期治疗
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯类药物 恶心 头痛
心率 加快
不良反应
低血压
头晕
Company Logo
www.themegallery.com
不良反应及合理用药
1.搏动性头痛： 与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻； ------颅高压不宜用 2.低血压： 与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； ------血容量不足不宜用 3.心率加快： 血管扩张后反射性心率↑； 减少剂量或加用β阻滞剂可减轻； ------血容量不足，低血压不宜用
Company Logo
www.themegallery.com
-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治 疗
硝酸酯类的副作用
- 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过速 -受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加
-受体阻滞剂 可以抵消
硝酸酯类 可以中和
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 5min 0.5mg 5min 0.5mg
www.themegallery.com
Company Logo
www.themegallery.com
耐 药 性
表现：原用剂量不能控制发作,需要增加 剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于 固定剂量的治疗反应减低. 多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受 性，但口服、软膏较少发生。
Company Logo
www.themegallery.com
当β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二
氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-
B)
Company Logo
www.themegallery.com
•硝酸酯类临床应用中的主要问题
不良反应
耐药性
反跳现象
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体
有机硝酸盐
血管平滑肌细胞
R-O-NO2
内皮细胞
L-精氨酸
谷胱甘肽转移酶的催化
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇
R-S-N=O NO
NO （内源性）
鸟苷酸 环化酶
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 Ca2+释放
GTP
NO受体
减少细胞内
增加细胞内 Ca2+排出
LOGO
硝酸酯类药物
www.themegallery.com
硝酸酯类药物的历史
1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的
化工厂
1867年： 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的 抗心绞痛作用（Lancet July27,1867）
1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗
心绞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan
”
long 上市
Company Logo
1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用
起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚氯乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
Company Logo
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；
①采用间歇疗法：偏心（不对称）法或间歇法给药 , 即每日 应保持6－8小时血中“无”硝酸酯类药物 使用一天一次缓释的长效单硝酸异山梨酯（ISMN）; 在低或无硝酸盐期使用 CCB或β受体阻滞剂 ，特别是夜 间发作时。 ②避免大剂量或无间歇使用缓释制剂 ③补充巯基供体 ④联合用药, 如 ACEI、ARB、β受体阻滞剂或利尿剂等
大
阻力小动脉扩张 :
- 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一 步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和 心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
心肌氧需求量
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液） 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德 脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
www.themegallery.com
- 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；
- 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min； - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡
cGMP↑ 血管平滑肌细胞内 Ca2+↓
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯血液动力学效应
平滑肌细胞舒张 扩张血管
静脉 扩张静脉 容量血管 小动脉 冠状血管
扩张外周阻力血管 降低后负荷
抑制心脏输出阻力
扩张冠状血管 血管阻力
冠脉痉挛 冠脉血流
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
Company Logo
www.themegallery.com
硝酸酯耐药性的依据
尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。 ● 病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。 ● 运动耐量降低能显示出其失ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
●
Company Logo
www.themegallery.com
解决硝酸酯耐药性的对策
Company Logo
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药24小时，即产生耐药性；
- 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药
www.themegallery.com
- 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；
- 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药
心输出量
舒张张力
O2 消耗
PCP = Pulmonary capillary pressure PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
Company Logo
www.themegallery.com
二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢
CH2 - O - NO2 O - NO2 O O
GTN
CH - O - NO2
CH2 - O - NO2
O2 N - O
Isosorbide dinitrate
O - NO2 O t1/2=5h O H-O Isosorbide-5-mononitrate O2N -O Isosorbide-2-mononitrate
Company Logo
www.themegallery.com
O2供应 供应 O
最佳O2平 衡
Company Logo
www.themegallery.com
剂量依赖性的血管舒张效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素） - 心肌前负荷下降
中
冠脉输送血管扩张：
- 有利于血液向缺血 区的流动，增加灌注 与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝 更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
AHA/ACC Guidelines
Company Logo
www.themegallery.com
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：
- 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，
硝酸盐耐药性机制假说
1、血容量扩张学说:长期→容量↑→抵消前负荷降 低，但使用利尿剂无效 2、—SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH→环鸟 甘酶→NO↑，但NO氧化SH。 3、神经激素激活学说: RAAS系统反向调节 4、自由基氧化NO:其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自 由基生产者. 5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体 ↓(许多临床支持调高剂量仍然有效).
15-30 min oral.
消除半衰期
首过代谢 生物利用度 活性代谢产物
30－40 min
有 20－30％ oral 40—60％ s.l. 2-ISMN，5-ISMN 口服（速释） 舌下、静脉 喷雾剂
4－5 h
无 100％ oral 无
剂
型
舌下、贴膜、静脉、 外用膏
口服缓释
Company Logo