肝功能衰竭的干细胞治疗新进展
肝干细胞移植治疗终末期肝病的研究进展
干细胞分裂图
作者单位：２３００３１合肥解放军１０５医院消化内科
万方数据
塞煎匿堂呈Ｑ塑堡箜三Ｑ鲞筮！！翅叁些逝丛型ｉ迦』壁坠婴型！丛：圣Ｑ：№：！！：盟壁！：２Ｑ鲤
【关键词］ 肝干细胞；移植；终末期肝病 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ／１０００－０３９９．２００９．１ １．０４３
１ 引言
常规的内科保肝治疗效果不佳，原位肝移植仍然是日前治 疗终末期肝炎致肝硬化最有效的措施。近５年来，我国肝移植 事业更呈专业化和规模化发展，每年肝移植例数已超过２ ０００ 例，据中国肝移植注册（Ｃｈｉｎａ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｇｉｓｔｒｙ，ＣＬＴＲ）统 计显示，我国大陆肝移植例数９ １１８例中，总体１年、３年和５ 年生存率分别达８４％、８０％和７６％。在肝移植乃至活体肝移 植蓬勃发展的过程中，积累了富有中国特色的自身经验，并逐 渐融入网际移植界这一大家庭。但是，它存在的三大缺陷阻碍 着它的更广泛开展和应用¨Ｊ：①供肝缺乏是永恒的矛盾。我国 是肝病大国，慢性乙肝病毒性肝炎患者近３ ０００多万，其中 ２０％发展为肝硬化，仅此类终末期患者至少约６００万人，以 ２００４年为例１年中仅有约３ ０００例患者有“幸”接受肝移植治 疗。即潜在适合肝移植的患者中，仅有０．０４％接受肝移植治 疗，即使在美围，尽管活体肝移植率已达３０％，但每年还有数千 人在等待器官移植中死亡，而在等待器官移植的患者却以每年 １ １％的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问题：供 体肝与受体存在免疫排斥反应，肝移植术后需长期应用免疫抑 制剂，使患者免疫力下降，易患各种疾病。③从医疗经济学角 度分析，器官移植费用昂贵，对国家、社会、个人都是一种沉重 的经济负担。
自体骨髓干细胞肝移植治疗晚期肝硬化1例报道
ＩｏＬ Ａ７ ／。肾功 、电解质 、大便 正常 。血 ＴＹ Ｐ ２ Ｌ Ｉ ｍｇ 常 规 Ｒ Ｃ３ ９ ／，ＷＢ ．ＧＬ Ｌ ０ ／ Ｂ ． ＴＬ ７ Ｃ５２ ／，Ｐ Ｔ６ ＧＬ，Ｈ Ｂ
ＶＮ Ｄ Ａ＜１０ ｃ／ｌ 水 常规 为 漏 出液无 感 染 ，腹 ００ｐｍ 。腹
水病理 学检查 未见 肿瘤细 胞 。Ａ Ｐ Ｅ Ｆ ，Ｃ Ａ及 心 电图
正常 。消化 道 钡 餐检 查 无 食 道 胃底 静 脉 曲张 。Ｐ’ Ｉ 延长 １ｓ Ｆ ３ ，Ｆ Ａ＜４ ％、Ｃ ０ Ｔ提示 肝 硬 化 、经 保 肝 、 纠正 低 蛋 白血症 、利 尿 、对 症 支持 治 疗 后 患 者腹
一
经精氨酸等治疗患者清醒。１ 周后无诱因患者再次
发 作 肝 性 脑 病 Ⅱ Ⅲ期 ，血 氨 ２ ５ ｍｏＬ 近期 １ ｌ 。 ／
患者严格饮食治疗 、降血氨 、控制血氨生成等治
疗 。 血 氨 控 制 不 理 想 ，血 氨 波 动 于 （１ ５０ １９ ０ ） ｍ ｌ ，精 神 及 情 绪兴 奋 或 嗜 睡 。 内科 保 守 治疗 ｏＬ ／
疗效不佳。诊 为乙肝后性肝硬化失代偿期并肝性
脑 病 。与 患 者及 家属 交 待 病 情暂 不 愿 行 原 位 肝移 植 及 人工 肝 治 疗 ，愿 意 行 骨髓 干 细 胞 肝移 植 救 治
患者。
等 发 现 新 鲜 骨 髓 细 胞 中 检 测 到 表 达 甲 胎 蛋 白 （ Ｆ ）ｍＲ Ａ的肝 前 细胞 『 ｈｉ ＡＰ Ｎ ３ ］ ｅ ｅ等报 道 ，骨 髓 。Ｔ ｓ
2024肝衰竭诊治的进展与挑战
2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病，其病死率极高，多年来一直是医学研究的重点。
各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。
其中，慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征，其短期病死率尤为突出。
目前，〃三早一体系〃的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。
尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展，但仍面临诸多挑战，需进一步加强临床和基础研究。
慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。
ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，全球尚无统一诊断标准。
目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(N ACSELD-A CLF)、美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》和中国肝衰竭诊治指南等。
2022年美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》综合APASL x EASL-CLIF X NACSELD,提出具有包容性的定义。
ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。
ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。
脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。
我国《肝衰竭诊治指南（2018版）》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。
肝病治疗的细胞学进展
干细胞研究所取得的进步 ， 尤其是人胚 胎干细胞的成 功建系 ， 有望能在体外大量 的收获胚胎 干细胞以及 由其分
化 而来 的成 体 干 细 胞 和 功 能 细 胞 ， 肝 病 的 细胞 替 代 治 疗 对
的发展起 了极大的推动作用 。 可促进其生长 ， 常与放线菌共生 。将该 菌接种在无菌 鼠口 腔可发生广泛 的牙周组织 破坏 和牙槽 骨吸 收。已经 了解 放线共生放线 杆菌对 人的多形 核 白细胞和 单核细胞 有毒 性作用。精制成的 白细胞毒 素（ Ｔ 是一种 强烈 的杀 自细 Ｌ） 胞毒性 因子 ， 对单核 巨噬细胞 也有毒性 。它损伤 白细胞的
［］ Ｊ ．国外 医学 ・ 社会 医学分册 ， ９ ，４ １ ：８ １ ７ １ （ ） ３． ９ ２ 钟 良军 ， 哈木拉提 ， 刘奕杉 ， ．西帕依 固龈液对牙龈 炎 等
损 害。 ３４ 放线共生放线杆 菌 ． 是青少年牙 周炎牙周袋 中新近
展， 为治疗 肝功 能衰竭 、 纠正遗传 性肝 缺陷提 了新 的治
疗选择 。
阶段 ， 选择包 括药物治疗 、 免疫治疗 、 手术治疗 、 细胞治疗 、
生物人工肝支持 、 肝脏 移植 等不 同的方法进 行综 合治疗 。 其中细胞治疗是 肝脏疾 病治疗 的重要 方法之 一。本文 拟 对肝脏疾病的细胞治疗作 以简要概 述 ， 促进肝 病细胞治疗
构、 形态和 功能的基本单 位 ， 何因疾病 、 任 创伤 、 老和遗 衰
替代治疗 、 免疫细胞过继治疗 、 基因修饰 的细胞治疗 。 １ １ 肝功能衰竭的细胞替代治疗ｐ 许多疾病都 是由于 ．
细胞功能缺 陷或异 常造成 的。通 过植 入功能 正常 的细胞 恢 复其丧失的功 能 ， 以从 根本上 对疾病 进行治 疗 ， 也 可 这 是肝病细胞替代治疗 的基础。在临床上 ， 常常见到许 多终 末期肝病患者由于大量的肝细胞 功能丧失 ， 遍 了各种 中 用 西医治疗方法 ， 都无 法遏止 病情 的发展 ， 更谈 不上逆 转或 治愈。肝细胞体 内植入 ， 或体外应 用生物人工肝支 持均可 有效地作为一种肝脏移植 的替代治疗手段 ， 经过 ３ Ｏ年的发
干细胞移植治疗急慢性肝功能衰竭的研究进展
原 性 弱 、 植 后 细 胞 增 殖 快 等 优 点 ， 其 遗 传 稳 定 性 有 待 进 一 移 但
步研究 。异种肝细胞如猪肝细胞来 源广泛 ， 但面 临免 疫排斥 问
题 。 自体 肝 干 细 胞 不 但 具 有 特定 的分 化 表 型 ， 且 具 有 很 强 的 而 增 生 性 ， 引 发移 植 排 斥 反 应 。 它 既 可 分 化 为 肝 细 胞 ， 能 分 不 还 化 为 胆 管 上 皮 细 胞 及 其 他 间 质 细 胞 ， 肝 组 织 结 构 重 建 及 功 能 对 恢 复 更 为 有 利 ， 最 理 想 的移 植 细胞 。 是
左 文革 李瑜元
【 要】 肝 干 细 胞 发 现 于 ２ 摘 Ｏ世 纪 ５ Ｏ年 代末 ，９ ８ Ｗｉ ｏ １５ 年 ｌ ｎ和 Ｌ ｄ ｃ ｓ ｅｕ Ｅ 出 肝 干 细 胞 的概 念 。近 年 来 ， 细 胞 的 研 提 干 究 为 急 慢 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 的治 疗 提 供 了新 思 路 ， 用 干 细 胞 移 植 技 术 ， 助 急 慢 性 肝 功 能 衰 竭 患 者 度 过 危 险 期 、 待 采 帮 等 肝 移 植 或 直 接 修 复 衰 竭 的肝 脏 ， 是 一 个 经 济 理 想 的方 法 ， 将 这 一 领 域 的 研 究 进 展 作 一 综 述 。 将 现
维普资讯
实用肝脏 病杂志 ２ ０ 年 ８ ０７ 月第 １ 卷第 ４ ０ 期
ＪＣｉ Ｈｅ ａ ｌ Ａ ｇ ｓ ２ ０ ． ｏ １．
・
综
述 ・
干细胞移植治疗急慢性肝功能衰竭的研究进展
【 键词】 肝干细胞 关 干细胞移植 肝 功 能衰 竭
一
、
自体 肝 千 细 胞 是 肝 脏 细 胞 移 植 的最 理 想 细 胞
骨髓间充质干细胞及其外泌体治疗终末期肝病的研究进展
!L"!骨髓间充质干细胞及其外泌体治疗终末期肝病的研究进展梁 悦１，２，胡永红１，２，刘 伟１，２，慕永平１，２，陈佳美１，２，刘 平１，２，３１上海中医药大学附属曙光医院，上海市中医药研究院肝病研究所，上海２０１２０３；２肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海市中医临床重点实验室，上海２０１２０３；３上海中医药大学交叉科学研究院，上海市中医药化学生物学前沿基地，上海２０１２０３摘要：终末期肝病是各种急慢性肝病的晚期阶段，病死率高，严重危害人民健康。
目前有效的治疗方法是肝移植，但囿于供体短缺、费用高昂等因素极大地限制了其临床应用。
近年来临床与基础研究表明，骨髓间充质干细胞及其外泌体在治疗终末期肝病上具有良好的临床应用前景。
本文就骨髓间充质干细胞及其外泌体在终末期肝病治疗中的作用机制与临床应用研究概况作一综述，期冀为进一步研究提供参考。
关键词：终末期肝病；间充质干细胞；外泌体；治疗学基金项目：国家自然科学基金重点项目（８２１３０１２０）；国家自然科学基金面上项目（８１９７３６１３）；中国博士后基金面上项目（２０２１Ｍ７０２２１８）Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＡＮＧＹｕｅ１，２，ＨＵＹｏｎｇｈｏｎｇ１，２，ＬＩＵＷｅｉ１，２，ＭＵＹｏｎｇｐｉｎｇ１，２，ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ１，２，ＬＩＵＰｉｎｇ１，２，３．（１．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈｕｇｕａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＬｉｖｅｒａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；３．ＳｈａｎｇｈａｉＡｄｖａｎｃｅｄＢａｓｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｎｔｅｒ ｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９８０８－９６１０）；ＬＩＵＰｉｎｇ，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－６１５２－４５０８）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔａｇｅｏｆｖａｒｉｏｕｓａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｓｅｒｉｏｕｓｌｙｔｈｒｅａｔｅｎｓｐｅｏｐｌｅ’ｓｈｅａｌｔｈ．Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ，ｂｕｔｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｇｒｅａｔｌｙｌｉｍｉｔｅｄｂｙｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｓｈｏｒｔａｇｅｏｆｄｏｎｏｒｓａｎｄｈｉｇｈｃｏｓｔｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂａｓｉｃｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙ ｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｈａｖｅｇｏｏｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓ ｅａｓｅ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｎｄ－ＳｔａｇｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓ；Ｅｘｏｓｏｍｅｓ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＫｅｙＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２１３０１２０）；ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９７３６１３）；ＣｈｉｎａＰｏｓｔｄｏｃｔｏｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０２１Ｍ７０２２１８）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０４１收稿日期：２０２２－０４－１５；录用日期：２０２２－０７－１４通信作者：陈佳美，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ；刘平，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ 终末期肝病（ｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＬＤ）以肝功能不能满足人体的正常生理需求为特征，是各种急、慢性肝损伤所致的晚期阶段，主要包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等疾病引起的失代偿期肝硬化及肝衰竭。
干细胞临床治疗进展
治疗前 治疗后3个星期
肢体缺血性疾病
下肢缺血性疾病是一类常见病， 现有治疗方法的疗效很不理想，病 程长、患者痛苦大、残肢率高、丧 失劳动能力高、经济负担重。多能 细胞疗法采用多次嵌合移植，通过 导管技术或局部组织注射进行细胞 移植，促进血管重新生成。
糖尿病 肌营养失调 卵巢早衰
帕金森氏症 老年痴呆症 共济失调 脊髓外伤性瘫痪 运动神经元病 重症肌无力 面瘫 癫痫
急性白血病 慢性髓性白血病 恶性淋巴瘤 多发性骨髓瘤 多种无法手术的实 体肿瘤 化疗后的支持疗法
遗传性免疫缺陷病
类风湿性关节炎 克隆氏病 复发性硬化 强直性脊柱炎 变应性鼻炎
肾脏内科
血管外科
5-6天的 囊胚
成体干细胞的优势
✓ 成体干细胞可从患者自身获得，而不存在组织相 容性的问题，治疗时可避免长期应用免疫抑制剂 对患者的伤害 。
✓ 虽然胚胎干细胞能分化成各种细胞类型，但目前 尚不能精确控制胚胎干细胞在特定的部位分化成 相应的细胞，当前的做法容易导致畸瘤。
✓ 成体干细胞也具有类胚胎干细胞的高度分化能 力 ，具有可塑性。
五官科
肝炎、肝硬化
炎性肠病
小儿脑瘫
视神经发育不良 视神经萎缩
地中海贫血 再生障碍性贫血
口腔科（外）牙病
多能细胞的采集
细胞的处理
离
脐带血采集：
心
洗
60-100ml左右;
涤
细胞分离：
109左右/份
6%Hespan 羟乙基淀粉
骨髓干细胞治疗肝病的研究进展
万方数据
・
１３０・
垦隧趟丝疸壅查！！！！兰！旦
筮垫鲞箜ｉ塑！坐』旦ｇ！生：』！竺垄！！！！！：Ｙ型：丝：塑２：！
４
等［１３］将雄性大鼠骨髓中ＣＤ２９＋ＭＳＣ通过尾静脉 移植入肝纤维化模型雌性大鼠体内，研究结果提 示，ＭＳＣ在体内可以分化为肝样细胞，并通过减少 胶原沉积来发挥其抗纤维化作用。一般情况下， ＢＭＳＣ对于肝细胞的更新作用很小，但在严重创伤 时，它对肝细胞再生和功能恢复的作用却非常重 要，因为于细胞的增殖发生在肝细胞的增殖能力和 功能受到损害的时侯［１“。所以，几乎所有在体实验 都是细胞植入肝脏损伤的体内后分析再生潜能，通 过体内环境和肝脏本身微环境来促进ＢＭＳＣ向肝 样细胞转化，分化的肝样细胞对损伤肝脏起到一定 的修复作用。但是，许多关于干细胞在体促进肝再 生和向肝分化的研究都是通过异基因移植来完成， 例如人的细胞移植入免疫耐受的鼠类体内，种属间 细胞的相互作用较弱，且这种模型很难反应临床的 真实情况。 在体外诱导剂的作用下，ＢＭＳＣ也可以向肝实 质细胞转化。ＢＭＳＣ体外分化研究主要集中在利用 组合不同生长因子、使用不同的培养基、与肝细胞 或肝非实质细胞共培养以及加入胆汁血清或肝衰 竭患者血清等进行定向诱导。Ｍｉｙａｚａｋｉ等¨朝在 ＨＧＭ培养基中加入肝细胞生长因子和表皮生长因 子，将骨髓中表达ＡＦＰ和ｃ—Ｍｅｔ且同时表达ＨＳＣ 特异性标志ＣＤ３４、Ｔｈｙ一１及ｃ—ｋｉｔ等的细胞诱导分 化为肝样细胞。Ｓｎｙｋｅｒｓ等［１ ６］以鸡尾酒方式，并按 时间依次加入成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因 子、胰岛素一转铁蛋白一钠一亚硒酸盐、地塞米松，成功 地将ＢＭＳＣ诱导成肝细胞。Ｌａｎｇｅ等ｎ７］用ＧＦＰ标 记ＭＳＣ，纤维连接蛋白为底物，加入胎肝细胞共同 培养，流氏细胞仪分离ＧＦＰ（＋）、ＧＦＰ（一）细胞，ＲＴ— ＰＣＲ发现２周后表达ＡＦＰ、ＣＫｌ８、ＡＬＢ，提示ＭＳＣ 和胎肝细胞共同培养的微环境不但有利于ＭＳＣ向 肝细胞的分化扩增，也利于胎肝细胞的分化。但 是，有关干细胞诱导的肝样细胞多是进行表型鉴 定，没有在功能水平进行分析，而肝样细胞的功能 是细胞治疗的前提。 骨髓细胞成分复杂，何种细胞更适合用于肝细 胞再生尚不清楚，但越来越多的研究倾向于 ＢＭＭＳＣ，Ｓａｔｏ等［１８１比较了ＢＭＭＳＣ、ＣＤ３４＋细胞、 非ＢＭＭＳＣ／ＣＤ３４’细胞三种人骨髓细胞，分别直接 移植到大鼠肝内，检测ＡＦＰ、ＡＩ。Ｂ、ＣＫｌ８、ＣＫｌ９和 脱唾液酸糖蛋白受体（ＡＧＰＲ）等肝细胞特异性标
人工肝治疗的临床实践与研究进展2024
人工肝治疗的临床实践与研究进展2024肝衰竭是临床常见的因肝功能严重损伤引起的危重症，尤其是急性（亚急性）肝衰竭和慢加急性肝衰竭，病情进展决，病死率高。
人工肝支持系统的基本原理是通过体外机械、理化和生物装置暂时替代肝脏的部分功能，有效清除肝衰竭患者体内有害毒素及炎症介质，补充白蛋白、凝血因子等必需物质，改善紊乱的内环境，从而为肝细胞再生、肝功能恢复或肝移植创造条件。
人工肝的类型可分为非生物型、生物型及混合型。
其中非生物型人工肝(NBAL)近年来无论是设备、治疗模式，还是临床研究等诸多方面均有较多进展，是目前临床应用最为广泛的人工肝类型。
此外，近年来有关生物型人工肝(BAL)涉及的种子细胞、生物反应器等关键技术已取得长足进步，初步呈现出令人期待的前景。
1、NBAL的研究进展随着人工肝技术的不断进步、循证医学证据的不断增加，NBAL在肝衰竭救治中的重要作用越来越受到认可。
我国制定的《人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022年版）》，对千规范、普及该技术，进一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意义。
国外学者也逐渐认可人工肝技术的作用，发布了相关专家共识。
我国《肝衰竭诊治指南(2018年版）》对千NBAL尤其是治疗早中期肝衰竭的作用给予了充分肯定。
近年来国外相关肝衰竭临床指南尽管对于人工肝能否改善患者的生存率尚存在争议，推荐意见不尽相同，但多数认为对于患者的生化及炎症指标、肝性脑病严重程度等具有—定的改善作用。
2019年亚太肝病学会更新的慢加急性肝衰竭共识推荐应用血浆置换为主的NBAL。
2023年欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭临床指南提出，除临床试验外，不推荐常规使用NBAL或BAL，但也指出白蛋白透析可以改善肝性脑病的严重程度，治疗性血浆置换在急性肝衰竭和慢加急阳干衰竭中具有潜在益处。
上述推荐意见之间的差异，一方面反映出肝衰竭的复杂性以及此类危重症患者要进行高质量临床试验的难度与挑战性；另一方面也反映出东西方有关肝衰竭的诊断标准及人工肝技术的应用情况存在一定的差异。
急性肝功能衰竭治疗的研究进展
急性肝功能衰竭治疗的研究进展【摘要】急性肝功能衰竭是一种常见但严重的疾病，治疗一直备受关注。
本文主要介绍了急性肝功能衰竭治疗的研究进展。
在药物治疗方面，最新研究成果为患者提供了新的治疗选择。
细胞治疗和外科手术治疗的创新技术也为患者带来了希望。
生物技术的发展为急性肝功能衰竭的治疗提供了前景。
治疗中仍存在挑战，需要跨学科合作共同克服。
未来，急性肝功能衰竭治疗的发展方向将更加多样化和个体化，跨学科合作将发挥更大的作用。
希望通过本文的总结与展望，读者能更深入了解急性肝功能衰竭治疗的现状和未来发展。
【关键词】急性肝功能衰竭，治疗，研究进展，药物治疗，细胞治疗，外科手术治疗，生物技术，挑战，发展方向，跨学科合作1. 引言1.1 急性肝功能衰竭治疗的研究进展概述急性肝功能衰竭是一种严重的肝脏疾病，常常导致严重的合并症和死亡。
随着医学技术的不断进步和研究的深入，对急性肝功能衰竭的治疗也取得了新的突破。
本文将从药物治疗、细胞治疗、外科手术治疗、生物技术等多个角度对急性肝功能衰竭的治疗进行全面探讨，以期能够为临床实践提供更为有效的治疗策略。
本文还将对急性肝功能衰竭治疗中存在的挑战进行分析，并展望了未来的发展方向。
通过本文的阐述，读者将对急性肝功能衰竭的治疗有更深入的了解，为临床实践提供参考。
2. 正文2.1 药物治疗的最新研究成果药物治疗在急性肝功能衰竭中一直是重要的研究领域。
近年来，针对急性肝功能衰竭的药物治疗取得了一些新的进展。
值得关注的成果包括以下几个方面：对肝衰竭患者的治疗策略不断优化。
研究表明，通过个体化的药物治疗方案，可以提高患者的生存率和康复率。
针对不同类型和病因引起的急性肝功能衰竭，医生们可以根据患者的具体情况选择最合适的药物，并进行及时有效的干预，以提高治疗效果。
一些新型药物在急性肝功能衰竭治疗中的研究也取得了一些突破。
某些抗氧化剂在减轻肝细胞氧化损伤方面表现出了较好的效果，有望成为未来急性肝功能衰竭治疗的新选择。
肝细胞微囊化移植——肝病细胞治疗的新希望
白、营养 物质及 代 谢 物 的 自由弥 散 ，肝 细 胞 可 以跨
膜获得 养 分 ，但 又 能 阻止 高 分 子量 物 质 如 免 疫球 蛋 白和 补体通 过 ，从 而避 免 免 疫 细胞 及 免 疫 分 子 对囊 内细胞 的损 伤 ，起 到 免疫 屏 障 作 用 ，故 囊 内 肝 细胞
摘要
介绍 了一 种新 的肝 病细胞 治 疗方 法 ，即肝细 胞 微囊 化 移植 ． 对其 概 念 、优缺 点 、安全 性 、
时效性及 其在 国际 医学界 的使用 和发 展情 况做 一简 要综述 ．
关 键词
肝细胞 微囊化 肝衰竭 细胞治疗
有效 的 免 疫 隔 离 屏 障 作 用 ，并 随 着 该 技 术 的 发 展 ，扩 大了供 肝 细胞 来 源 ，解 决 了供体 缺 乏 这 一 难
维普资讯
自 盟科乎遗展 第１卷 第６ ２０年６ ７ 期 ０７ 月
７ Ｏ １
＊ 题评 述 ＊ 专
肝 细 胞 微 囊 化 移 植 —— 肝 病 细 胞 治 疗 的 新 希 望 ＊
滕 越 王 韫 芳 裴 雪涛 “
军 事 医 学 科学 院输 血 医学 研 究 所 干 细 胞 与 再 生 医 学 研 究 室 ，北 京 １ ０ ５ ０８０
１ １ 原理 ．
１ 一 种 采 用 无 毒 的高 分 子 聚 合 物 膜材 料包 裹肝 细胞 形 成 直径 数 十 微 米 至数 百 微 米 微 囊 的技术 ．微 囊 由多 聚 物构 成 的超 薄 、半 通 透 性 细 胞膜 样球 形结 构 ，能 容 纳组 织 或 细 胞 、酶 或 其 他 生 理活 性物 质．微 囊 膜 可 提供 细 胞 附 着 的基 质 ，使 囊 内细胞 相 互接 触并 形 成 一种 三 维 结 构 ，该 结 构 通 过 改善 细胞 间相 互作 用 在 维持 肝 细 胞 功 能方 面 发 挥 着 重要 作 用 ． 此 外 ，微 囊 膜 的 多 孔 性 结 构 允 许 白 蛋
乙肝感染肝衰竭患者骨髓干细胞的初步研究与应用
３Ａ型， ３ 试剂 由深圳 匹基生物 工程有限公司提供 ） Ｈ Ｖ核 酸提取 ，Ｂ 试剂盒为德国 Ｑ Ａ Ｅ Ｉ Ｇ Ｎ产品 ， 北京众磊生物科技有 限公司提供 。
１３ 方 法 ． 对 ８例 临 床 确 诊 患 者 先 行 抗 病 毒 治 疗 （ 苷 或 核 苷 核 酸 类 似 物 ） 待 外 周 血 Ｐ Ｒ定 量 检 测 ＨＢ ， Ｃ Ｖ含 量 ＜１０Ｘ１３Ｃ Ｐ ． ０ Ｏ — ＩＳ １ Ｅ ／ 后再 每 日给予 ２ ０—３ ０ ｇｄ ０ ０ ／ Ｇ—Ｃ Ｆ皮 下 注 射 ， 在 此 期 Ｓ 并 间监 测患 者外 周 血 单 个 核 细 胞 增 长 状 态 。于 注 射 ３～ 查 外 ４ｄ后
衰竭病例 ， 龄 ４ ５ 年 Ｏ～ ５岁 ， 合 ２ ０ 符 ０５年 ５月 中华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 肝 衰 竭 与人 下 肝 学 组 在 肝 衰 竭 的 诊 治 指 南 。
细胞 ， 与细胞再 生 ， 参 从而 治疗肝损 伤 。笔者 利用这一 结果 ， 将患者 自体骨髓干细胞作 为供体 在体外 分离纯 化后移植 患者肝 内， 应用于慢性肝衰竭治疗 。但肝衰竭患 者多数为乙肝 病毒感染 所致 ， 其骨髓干细胞是 否感 染乙肝病 毒是这一治疗 技术 开展 的关 键 。乙肝病 毒为 Ｄ Ａ病毒 ， Ｎ 其对肝 细胞具有 独特 的宜侵性 ， 故称 其为嗜肝病毒。也有研究证实它不但对肝细胞具有易感性 ， 尤其
观察对象标本检测 Ｄ Ａ均 阴性 。结论 慢 乙肝肝 功能 衰竭 患者 骨髓干 细胞无 乙肝病毒 Ｈ Ｖ感 Ｎ Ｂ
对象， 集落刺激 因子 （ Ｇ—Ｃ Ｆ 诱导骨髓干细胞至周 围血 中后 ， 以梯度 离心 方法富集外周 血 中单 个核 细胞 ， Ｓ） 再 并提取 乙肝病毒 核酸 ， 最 后 用 Ｐ Ｒ法进行 核酸检 测。结果 Ｃ
自体骨髓干细胞移植联合胸腺肽α1治疗肝衰竭的临床研究
机分为三组 ， ２ ０例为对照 ，０例行 单纯骨髓干细胞移植 ，０例行骨髓 干细胞 移植联合胸 腺肽 １皮下 注射治 疗 ， ２ ４ 观
察其移植后肝功 能 、 凝血功能等指标 。结 果 治疗后 ４周 ， 联合治疗组较单纯 骨髓于 细胞 移植组及 对照组 问相 比，
Ａ Ｊ、ＢＬ均 明显下 降（ ００ ） Ａ Ｂ、Ｔ Ｃ Ｅ均 明显 上升（ ０ ０ ） 均有显著差异 。结 论 Ｔ Ｔｉ Ｔ Ｐ＜ ．５ ， Ｌ Ｐ Ａ、Ｈ Ｐ＜ ．５ ， 胞移植联合胸腺肽 仅 ｌ皮下注射治疗重型肝炎有较好疗 效。
的诊 断标 准 Ｊ 。将 患者 随 机 分 成 ３组 ： 合 治疗 组 联 ４ ０例 ， 给予 骨髓 干 细 胞 移 植 联 合 胸 腺 肽 仪 １皮 下 注
氨 酶 （ ）总 胆 红素 （ ＢＬ 、 Ａ 、 Ｔ ｉ） 白蛋 白 （ Ｌ 、 血 Ａ Ｂ） 凝
酶 原活 动度 （ Ｔ 、 碱 脂 酶 活 力 （ Ｈ 等 。观 察 Ｐ Ａ） 胆 Ｃ Ｅ） 患 者乏 力 、 胀 等症状 的改善 情况 。 腹 １ ２ ４ 统 计 学 方法 ．． 采 用 Ｓ Ｓ１ ． 计 软 件 ， Ｐ Ｓ ３ ０统 计 量 资料 用 ± 表示 ， 间 比较 采 用方 差分 析 、 Ｎ ｑ ｓ 组 Ｓ Ｋ—
山东 医药 ２ １ ０ ２年第 ５ 第 １期 ２卷
自体 骨 髓 干 细胞 移 植 联 合 胸 腺 肽 １ 治疗 肝 衰 竭 的 临床 研 究
康 海燕 ， 文进 ， 子龙 ， 艳涛 ， 许 赵 裴 张红 霞 ， 王建彬
（ 家庄 市第五 医院 ， 家庄 ００ ２ ） 石 石 ５ ０ １
摘要 ： 目的 观察人 自体骨髓干细胞移植联合 胸腺 肽 １ 治疗重型肝炎疗效 。方法 将 ８ ０例重型肝 炎患者 随
肝功能衰竭细胞水平的治疗研究进展
滞 阶段 ， 其干细胞也 处于 静止 状态 。此 时干 细胞 数量少 ， 不
易分 离 ， 有 人 考 虑 采 用 处 于 增 殖 中 的 胚 胎 肝 脏 以 分 离 大 量 故
和肝 脏 干 细胞 或肝 脏 祖 细胞 。
如干细胞移植 ， 体外生物人工肝技术及体 外基 因治疗 ， 这些治疗为肝衰竭 患者最终行肝移植 治疗 提供可能。人工肝
的机 械 组 件 ， 脏 生物 学 和生 物 Ｔ 程 学 的 交替 发 展 进 步 ， 病 原 学 和 肝病 发 展 阶段 为 基 础 来 选 择 治疗 方 案 ， 使 肝 功 肝 以 将 能 衰竭 的治 疗 更 有 希 望 。
１４ 干 细 胞 在 肝 功 能 衰 竭 时 的 临 床 应 用 ２０ 年 国 内 姚 ． ０４ 鹏 等对 一 名 肝 衰 竭 患 者 进 行 了 自体 骨 髓 干 细胞 移 植 ， 患 使 者 肝 脏 功 能 得 到 恢 复 。 随 后 又 利 用 自体 骨 髓 干 细 胞 通 过 肝 动 脉 移 植 治疗 了 ３ ０例 肝 脏 硬 化 失 代 偿 患 者 ， 床 试 验 观 察 临 中发 现 ３ 患 者 的 检 测 指 标 均 有 不 同 程 度 的 好 转 现 象 ， ０例 无 严 重 不 良反 应 及 并 发 症 。２ ０ 姚 鹏 等 报 道 ６ ０ ５年 ０例 慢 性 乙 型 肝 炎 （ 型 ） 者经 上述 治疗 肝 功 能 明 显 改 善 ， 存 率 移植 重 患 生 组 较 对 照 组 明显 升 高 。
括 间 质 干 细胞 和 造 血 干 细 胞 。 目前 在 研 究 如 何 使 造 血 干 细 胞 变 成肝 脏 等 其 它 系统 的干 细 胞 ， 以及 使 造 血 干 细 胞 恢 复 成
肝源性干细胞在肝病治疗中的应用
肝源性干细胞在肝病治疗中的应用肝病是一种严重威胁人类健康的疾病，世界卫生组织的数据显示，全球每年有数百万人死于肝病。
肝源性干细胞可以在体内具有自我更新、分化和修复功能，因此受到越来越多科学家的关注，成为目前治疗肝病的一种新型方法。
一、肝源性干细胞简介肝是人体最大的器官之一，是许多生物化学反应和代谢过程的主要场所，其干细胞能够分化成多种细胞类型。
肝源性干细胞是一种具有自我更新和分化能力，同时能够分化成肝细胞及其它多种细胞类型的细胞。
肝源性干细胞来源于肝脏中的基质细胞和上皮细胞，能够大量复制并分化成多种细胞类型，有着广阔的应用前景。
二、1.药物肝损伤的治疗药物肝损伤是临床经常遇到的问题，肝源性干细胞在药物肝损伤的治疗中具有潜在的应用前景。
近年研究表明，肝源性干细胞能够有效修复受损肝脏组织，促进肝细胞再生，对肝脏损伤有重要的保护作用。
2.肝硬化的治疗肝硬化是肝病的最终阶段，往往会导致肝功能衰竭。
肝源性干细胞能够分化为肝细胞，填补已经受损的肝脏组织空缺，具有重要的治疗作用。
近期研究表明，通过移植肝源性干细胞，可以缓解肝硬化病情，降低腹水量，降低血清胆红素和氨基转移酶水平，从而提高患者的生存率。
3.肝癌的治疗肝癌是严重的恶性肿瘤，在治疗肝癌时，肝源性干细胞可作为一种有效的治疗方法。
肝源性干细胞能够分化为肝细胞，填补肝脏肿瘤组织，具有恢复肝脏功能的作用。
目前肝癌治疗的方法主要有化疗和手术，虽然效果显著，但是对于肝癌术后的恢复治疗十分重要，因此，肝源性干细胞移植也成为了一种新型的治疗方法。
三、肝源性干细胞在临床应用中的问题虽然肝源性干细胞在治疗肝病中具有广泛的应用前景，但是其在临床应用中还存在一些问题。
例如，肝源性干细胞数量有限，无法满足临床需求；肝源性干细胞移植后易受免疫系统的攻击，可能导致移植效果不佳等问题。
因此，需要在肝源性干细胞的选择、培养和移植等方面继续深入研究，以提高其在临床应用中的效果。
四、结论肝病是人群中的高发疾病，给人们的健康带来了严重威胁。
肝衰竭的治疗进展
㊃消化专栏㊃[收稿日期]2023-03-20[基金项目]重庆市科卫联合医学科研项目(2019Z D X M 004)[作者简介]王粤(1998-),女,重庆合川人,重庆医科大学附属第一医院医师,医学学士,从事传染病学研究㊂肝衰竭的治疗进展王 粤(综述),辛小娟(审校)(重庆医科大学附属第一医院感染科,重庆400016) [摘要] 肝衰竭是由各种病因导致的肝功能严重损害,可出现肝性脑病㊁肝肾综合征等并发症,病情危重,病死率极高㊂乙型肝炎病毒感染是我国肝衰竭患者最常见的病因,最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭㊂目前对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏㊁价格高昂等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,针对肝衰竭的其他治疗方法包括病因治疗㊁一般支持治疗㊁并发症的治疗等也很重要㊂本文将对肝衰竭的治疗进行探讨,以期对临床工作提供参考㊂[关键词] 肝功能衰竭;肝移植;肝,人工 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.02.011 [中图分类号] R 575.3 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)02-0183-08肝衰竭是肝炎病毒㊁药物㊁酒精㊁自身免疫性肝病㊁肝豆状核变性等多种原因引起肝脏解毒㊁合成㊁代谢和生物转化功能严重损害,其主要表现包括黄疸㊁肝性脑病(h e p a t i c e n c e p h a l o p a t h y ,H E )㊁凝血功能障碍㊁肝肾综合征(h e p a t o r e n a l s yn d r o m e ,H R S )等,病情危重,病死率极高㊂引起肝衰竭的病因在不同地区有明显差异,在欧洲和北美以酒精㊁药物为主,在亚太和非洲地区以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sB v i r u s ,H B V )为主㊂H B V 在我国中度流行,是我国肝衰竭患者最常见的病因(66.24%),最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )[1-2]㊂目前,对肝衰竭进行综合治疗可改善患者预后,本文旨在对其治疗进展作一简要综述,希望能对患者的管理提供参考㊂1 肝移植目前,肝移植仍是治疗肝衰竭患者最有效的方法㊂根据中国肝移植登记中心数据库,肝衰竭患者在肝移植术后1年㊁3年和5年的移植物存活率分别为83.9%㊁79.4%和75.4%,且患者生存率分别为84.7%㊁80.3%和76.4%㊂A C L F 患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为86.6%和82.7%,慢性肝衰竭(c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,C L F )患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为92.5%和90.0%[2]㊂评估肝衰竭患者病情严重程度和确定肝移植优先级的主要依据是终末期肝病模型(m o d e lf o re n d -s t a ge l i v e r d i s e a s e ,M E L D )评分,评分为15~40分是肝移植治疗的最佳适应证㊂A C L F 患者的 移植窗口期 很短,短期病死率高,器官衰竭的发生对其预后的预测非常重要[1]㊂对于A C L F 患者,慢性肝衰竭联盟A C L F (c h r o n i c l i v e r f a i l u r e -c o n s o r t i u mA C L F ,C L I F -CA C L F )评分比M E L D 评分更能预测生存率㊂在C L I F -C A C L F 评分系统中,A C L F2~3级(2个及以上肝外器官衰竭)患者需优先考虑肝移植,并建议在诊断A C L F 后3~7d 行肝移植术[2]㊂Z h a n g 等[3]研究发现,对登记于肝移植等待名单中的C L I F -CA C L F3级患者,无论供体器官质量如何,在登记后第1周内行肝移植术患者的1年生存率显著高于在名单中再多等待1d 行肝移植术的患者(P <0.001)㊂该研究强调了早期进行肝移植,而非等待最佳的供体器官或衰竭器官数量的改善,可最大限度地提高A C L F3级患者的生存率㊂此外,还有研究使用中国重型乙型肝炎研究组A C L F (C h i n e s e G r o u p o n t h e S t u d y o f S e v e r e H e pa t i t i s B -A C L F ,C O S S H -A C L F )评分系统对H B V 相关A C L F (H B V -r e l a t e d A C L F ,H B V -A C L F )患者进行分级,发现在诊断后第3~7天A C L F 2级或3级和诊断最初A C L F 3级的患者中,接受肝移植者28d 生存率为93.3%,未接受肝移植者为6.8%(P <0.001)[4]㊂然而,在诊断后第3~7天A C L F 0级或1级的患者中,行肝移植者的28d㊃381㊃第45卷第2期2024年2月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .2F e b . 2024存活率为100%,未行肝移植者为91.5%(P= 0.236)㊂该研究发现,在H B V-A C L F患者诊断后第3~7天重新评估C O S S H-A C L F分级可指示紧急肝移植的情况,这对H B V-A C L F的肝移植治疗具有指导意义㊂因此可以认为,在患者入院明确诊断A C L F后3~7d内应评估病情严重程度,通过C O S S H-A C L F评分系统对H B V-A C L F进行分级,或通过C L I F-CA C L F评分系统对非H B V所致的A C L F进行分级,做出是否需行肝移植的治疗决策,对需行肝移植的患者,早期肝移植可能会最大程度地提高其生存率㊂W a c k e n t h a l e r等[5]研究通过分析肝移植前行腹部增强计算机断层扫描(c o m p u t e d t o m o g r a p h y, C T)的C L I F-C A C L F3级患者,根据脾肿大(5分)㊁肝萎缩(5分)和腔静脉直径比<0.2(12分)提出一个简单的预后评分,将患者分为高危组(评分> 10分)和低危组(评分ɤ10分),1年生存率分别为27%和67%(P<0.001)㊂该研究表明肝移植前的腹部增强C T可预测A C L F3级患者移植后的1年生存率,对肝移植患者的选择具有显著意义,特别是预后不确定的患者㊂P i c a r d等[6]研究发现44%登记于高紧急肝移植名单的急性肝衰竭(a c u t e l i v e r f a i l u r e,A L F)患者进行了经颅多普勒(t r a n s c r a n i a l d o p p l e r,T C D)检查,他们的肝脏和肝外器官衰竭更严重,其中51%的患者T C D异常(即搏动指数> 1.2)㊂与T C D正常患者相比,T C D异常患者发生颅内高压更频繁(45.8%v s.13.0%,P=0.02),需要镇静剂和去甲肾上腺素的加量也更频繁㊂该研究提出T C D在高紧急肝移植名单的A L F患者中可作为检测和管理颅内高压有效且无创的工具,并指导肝移植术后镇静剂的停用㊂总之,肝移植时机评估㊁患者筛选及术后管理等问题尚未完全解决,还需更多研究来提高肝衰竭患者肝移植术后的生存率㊂目前,由于供肝资源稀缺㊁费用高昂㊁术后需长期服用抗排斥药,肝移植在临床中的应用较为有限㊂2人工肝治疗人工肝支持系统是通过一个机械㊁理化和生物装置,清除体内胆红素㊁氨㊁炎性介质等有害物质,补充凝血因子等必需成分,暂时替代部分肝功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或作为肝移植前的桥梁,分为非生物型㊁生物型和混合型三种㊂非生物型人工肝(n o n-b i o a r t i f i c i a l l i v e r,N B A L)已广泛应用于临床,对肝衰竭患者有一定疗效㊂M a i w a l l 等[7]研究发现血浆置换(p l a s m a e x c h a n g e,P E)能改善A C L F患者的全身炎症反应,延缓多器官功能衰竭的发展㊂与分级血浆分离和吸附相比,P E提供了显著的生存获益,且不良反应更少,可能是A C L F 患者首选的N B A L㊂C h e n等[8]一项多中心前瞻性研究表明,基于P E的N B A L可显著改善H B V-A C L F患者短期(28d㊁90d和1年)结局,对于C L I F-C A C L F2级或M E L D评分为30~40分的患者可能获益更大,从而减少患者对肝移植的依赖㊂此外,增加P E的频率可能为H B V-A C L F提供更大的益处㊂上述两项研究均表明P E能改善A C L F患者生存率,但有研究发现,与单一双重血浆分子吸附系统相比,双重血浆分子吸附系统序贯P E能更有效地改善A C L F患者的肝功能,然而在改善患者生存率方面没有优势,故仍需进一步研究以明确P E 治疗的生存获益[9]㊂T a k i k a w a等[10]新开发出一个在线连续血液透析滤过系统并应用于A L F患者,8例患者中有7例(87.5%)在10d内恢复意识,在统计学上高于历史对照组(47.1%)㊂这表示与现有的血浆净化治疗相比,新开发的系统在恢复A L F患者的意识方面有显著的疗效,并显示出极佳的治疗安全性㊂L i等[11]发现在行肝移植术的H B V-A C L F患者中,接受N B A L治疗患者的肝移植术后4周和12周生存率明显高于未接受N B A L治疗患者(91.7%v s.80.7%,87.2%v s.73.7%,P<0.05),多变量回归分析显示,术前N B A L治疗是降低患者肝移植术后4周死亡率的独立保护因素㊂该研究表明术前N B A L治疗联合肝移植有效提高了H B V-A C L F患者肝移植术后的短期生存率,且N B A L安全有效地延长了肝脏捐献㊁术中失血和术后恢复的等待时间,未来还需要进行前瞻性大样本随机对照试验来进一步验证N B A L对肝衰竭患者肝移植术后的有益作用㊂N B A L在肝衰竭患者的治疗中具有良好的应用前景,目前还需要更多研究来明确不同N B A L模式对肝衰竭患者疗效㊁生存率的影响,以更好地指导临床工作㊂生物型人工肝(b i o a r t i f i c i a l l i v e r,B A L)是通过体外肝细胞来替代肝脏解毒㊁合成㊁代谢㊁生物转化功能的人工肝支持系统,混合型人工肝是将N B A L 与B A L两者相结合的人工肝支持系统㊂B A L和混合型人工肝尚未应用于临床,主要存在肝细胞来源和生物反应器方面的问题㊂近年来,体外肝细胞的主要来源包括人原代肝细胞㊁猪肝细胞㊁人肝癌细胞㊃481㊃河北医科大学学报第45卷第2期系㊁永生化人肝细胞系和人多能干细胞㊂人原代肝细胞受限于器官来源,难以获得足够数量的细胞应用于B A L㊂猪肝细胞存在潜在的安全性问题,包括异种免疫排斥反应和动物源性病毒感染㊂人肝癌细胞系和永生化人肝细胞系的优势是能在体外无限增殖,但它们的功能严重受损,且有潜在的致瘤风险,这限制了它们应用于临床[12]㊂人胚胎干细胞或诱导多能干细胞衍生的肝细胞样细胞在临床的应用受到完全分化细胞产量低㊁小规模培养㊁收获困难和免疫移植排斥的限制㊂为解决这些缺点,X i e等[13]利用藻酸盐微囊开发出一个新的三维分化系统,用于诱导人胚胎干细胞向肝细胞样细胞分化,且能保护细胞免受病毒感染,该系统培养出的肝细胞样细胞能代谢吲哚菁绿㊁有更好的氨清除能力,细胞成熟度和功能均优于二维培养㊂B A L的临床应用还受限于缺乏适当的生物反应器㊂近年来,W e n g等[14]使用纤维支架生物反应器对原代猪肝细胞进行高密度㊁三维培养,构建出B A L,将其应用于A L F猪模型中,能增强肝再生,减轻全身炎症反应和肝外器官(肾㊁脑)的损伤,从而延长生存期,可能是A L F患者潜在的治疗方法㊂开发新型生物反应器,需重点关注其细胞培养㊁保持细胞存活和功能的能力,以更好实现细胞与生物反应器之间的相容㊂B A L和混合型人工肝因有体外肝细胞的参与,不仅能清除有毒物质,还可提供合成㊁代谢和生物转化的肝脏功能,如能攻克肝细胞来源㊁生物反应器方面的难题,有望在未来取代N B A L,改善患者预后㊂3肝细胞移植(h e p a t o c y t e t r a n s p l a n t a t i o n,H T)和干细胞移植肝细胞/干细胞移植是将肝细胞/干细胞植入体内,以恢复或重建肝脏功能的治疗方式㊂H T的细胞来源通常是不适合移植的人体肝脏,肝细胞主要通过门静脉内㊁脾内或腹腔内注射的方式植入机体㊂目前,H T的临床安全性和短期疗效已得到广泛证实,然而还需解决诸如分离肝细胞的活力和/或功能降低㊁细胞移植不足和缺乏长期疗效等问题,以使H T能更广泛地应用于临床[15]㊂S h i b u y a等[15]分离小鼠肝细胞并通过悬滴法形成肝细胞球状体(h e p a t o c y t e s p h e r o i d s,H S s),H S s显示出白蛋白㊁鸟氨酸氨甲酰基转移酶㊁葡萄糖-6-磷酸㊁α-1-抗胰蛋白酶㊁低密度脂蛋白受体㊁凝血因子和载脂蛋白E (a p o l i p o p r o t e i nE,A p o E)的信使核糖核酸表达显著高于二维培养的肝细胞㊂H S s(3.6ˑ106个细胞)或单个肝细胞(3.6ˑ106个细胞)通过门静脉移植到A p o E敲除小鼠的肝脏中,H S s移植后小鼠的血清A p o E浓度高于单个H T后小鼠,但差异无统计学意义㊂该研究表明H S s是一个潜在的单个肝细胞替代物,并可应用于H T,但还需更多的研究进一步明确H S s移植和单个H T之间的差异㊂干细胞是一类具有自我复制㊁高度增殖㊁多向分化潜能的细胞,可通过静脉内㊁门静脉内㊁腹腔内注射等途径植入机体,在肝衰竭(尤其是A L F)中的应用是当前重要的研究领域㊂间充质干细胞(m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s,M S C s)由于其资源丰富㊁免疫原性低㊁无伦理学限制等优势而被广泛用于研究,其通过分化成肝细胞样细胞㊁调节免疫细胞和分泌治疗因子以发挥有效治疗A L F的作用,但M S C s 在A L F中的应用还需要进一步研究和优化[16]㊂肝细胞核因子4α(h e p a t o c y t e n u c l e a rf a c t o r4α, H N F4α)是核转录因子家族的一员,对于维持肝细胞特性和恢复肝功能至关重要[17]㊂人脐带间充质干细胞(h u m a nu m b i l i c a l c o r d M S C s,h UM S C s)易于获取,具有高度增殖㊁分化潜能,被认为是优良的遗传载体㊂Y u等[17]成功构建了过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,H N F4α-h UM S C s)和无过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o u t o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,C O N-h UM S C s),用H N F4α-h UM S C s处理的A L F小鼠中丙氨酸转氨酶㊁天冬氨酸转氨酶㊁肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素1β的血清浓度显著低于用C O N-h UM S C s处理者,且H N F4α-h UM S C s 疗法较C O N-h UM S C s疗法能显著减少A L F小鼠肝组织的坏死面积㊂总之,H N F4α-h UM S C s对A L F的疗效明显优于C O N-h UM S C s,为A L F的治疗提供了新思路㊂干细胞移植不受肝脏资源稀缺的影响,细胞来源广泛,在肝衰竭的治疗中具有良好的应用前景㊂此外,还有研究将肝细胞和干细胞进行联合移植㊂Y a m a n a等[18]将肝细胞和脂肪干细胞联合移植到同系先天性无白蛋白大鼠的肾包膜下或门静脉内,结果显示这两个移植部位的联合移植组中血清白蛋白水平均显著高于单一H T组(P<0.001),在肾包膜下模型中还发现肝细胞和脂肪干细胞的临近是发挥这种作用必需的条件㊂该研究表明肝细胞和脂肪干细胞联合移植可改善移植肝细胞的植入,这种效应可能是基于脂肪干细胞分泌的关键因子,如㊃581㊃河北医科大学学报第45卷第2期肝细胞生长因子,血管内皮生长因子和白细胞介素6㊂肝细胞和干细胞联合移植可能比单一细胞移植对肝衰竭的治疗更有效,未来需要更多研究以进一步明确㊂4其他治疗方法4.1病因治疗4.1.1 H B V 对于H B V相关肝衰竭患者,应予以核苷(酸)类似物抗病毒治疗,能显著抑制病毒复制㊁具有高耐药基因屏障的恩替卡韦(e n t e c a v i r,E T V)㊁富马酸替诺福韦酯(t e n o f o v i rd i s o p r o x i l f u m a r a t e, T D F)和富马酸丙酚替诺福韦(t e n o f o v i r a l a f e n a m i d e f u m a r a t e,T A F)被推荐为抗H B V的一线治疗药物[19]㊂目前,E T V㊁T D F和T A F三者在H B V-A C L F患者中的疗效比较尚存在争议㊂彭文婷等[20]研究发现T A F与E T V在改善H B V-A C L F 患者肝功能和降低病毒载量方面疗效一致,但T A F 对肾功能的保护更具优势,且可降低肝衰竭前期患者的肝移植率㊁病死率㊂H o s s a i n等[21]一项前瞻性研究发现接受T D F治疗的H B V-A C L F患者3个月生存率显著高于接受E T V治疗的患者,提示T D F治疗H B V-A C L F的近期疗效优于E T V㊂然而,L i等[19]前瞻性研究发现接受T A F㊁T D F和E T V治疗的H B V-A C L F第4周时在病毒学和生化应答方面显示出相似的有效性,且非肝移植患者的48周生存率也相似,表明三者治疗H B V-A C L F 的近期疗效㊁远期疗效和安全性均无明显差异㊂因此,E T V㊁T D F和T A F在H B V相关肝衰竭中的疗效和安全性是否存在差异还需更多的大型多中心前瞻性研究来进行评估,以更好地选择抗病毒药物㊂4.1.2药物怀疑因药物导致的肝衰竭,需追溯近半年内服用的任何处方药㊁非处方药㊁中草药㊁毒品等药物的相关信息,并立即停用所有可疑药物㊂在对乙酰氨基酚(a c e t a m i n o p h e n,A P A P)相关A L F 的治疗中,N-乙酰半胱氨酸(N-a c e t y l c y s t e i n e, N A C)通过补充谷胱甘肽储存㊁增加氧输送和消耗㊁减少炎症细胞因子的产生而延缓肝损伤,已被证明是安全有效的㊂因A P A P相关A L F表现为超急性肝损伤模式,并可能在72h内迅速进展至死亡,故在确诊或疑似A P A P相关A L F患者中应立即予以N A C,美国肝病研究协会认为即使在摄入A P A P后48h或更长时间给药亦有效[22]㊂然而,N A C在非A P A P相关A L F治疗中的生存获益仍存在争议,因N A C有极佳的安全性,可以考虑在非A P A P相关A L F患者中使用N A C[22],但还需更多研究来明确其是否能改善生存率㊂4.1.3酒精当酒精性肝炎(a l c o h o l i ch e p a t i t i s,A H)处理不当,病情进一步进展,可能会导致A C L F㊂A H的首要治疗方法是戒酒,不管病情严重程度如何,都应辅助患者完全戒酒㊂重症A H患者除了戒酒外,其一线治疗药物为糖皮质激素(g l u c o c o r t i c o i d s,G C s),首选泼尼松龙,且应注意以下几点:①患者食欲可,肾功能良好,无激素使用禁忌症;②选择冲击疗法(M a d d r e y判别函数ȡ32分,起始剂量ȡ80m g/d泼尼松龙);③及时进行疗效评估;④预防激素不良反应[23]㊂此外,抗氧化治疗在A H的治疗中具有理论意义㊂N A C能限制氧化应激,被用于重症A H的研究,虽然N A C较标准药物并没有明显改善重症A H患者生存率,但法国一项多中心研究发现N A C联合泼尼松龙能显著降低患者病死率和感染㊁H R S的发病率[24]㊂因此,抗氧化的N A C与G C s联合使用可能是治疗A H的良好方案㊂4.1.4自身免疫性肝病自身免疫性肝病是指由自身免疫系统的异常激活所致的一类肝脏疾病,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s, A I H)㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n g i t i s,P B C)和原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n g i t i s,P S C)[25]㊂在急性或慢性A I H中,可使用G C s单药或G C s联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)治疗,如果诱导缓解完成,G C s 应逐渐减少至有效的最低剂量或停药,继续A Z A 联合低剂量G C s或A Z A单药维持治疗㊂对于急性重度A I H,由于A Z A有潜在的肝毒性,应选择大剂量G C s单药治疗[26]㊂P B C的一线治疗药物为熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A),其不仅能改善患者的生化指标,还能延缓组织学进展㊁提高非肝移植生存率[25]㊂在U D C A不完全应答患者中,奥贝胆酸显示出约50%的治疗应答,此外,在U D C A 的基础上加用苯扎贝特可显著延缓P B C的自然病程,改善非肝移植生存率[26]㊂目前尚无药物治疗可以延缓P S C的病情进展,且高剂量的U D C A有增加P S C患者不良结局的风险[26-27]㊂4.2一般支持治疗肝衰竭患者病情严重,应加强监护,动态评估,予以支持治疗㊂患者因肝功能严重受损,常易引起凝血功能障碍㊁低蛋白血症㊁电解质紊乱等,需根据具体病情予以不同类型的护肝药物,以减轻肝组织损害,促进肝细胞修复及再生㊂此外,㊃681㊃河北医科大学学报第45卷第2期输注冰冻血浆㊁冷沉淀以改善凝血功能,纠正低蛋白血症和维持水电解质平衡也是重要的治疗措施㊂营养不良的问题在肝衰竭患者中较常见,高达80%的重度肝衰竭患者会发生营养不良,其与患者生活质量下降㊁病死率增加相关[28]㊂因此,对于营养不良的肝衰竭患者需进行营养支持,推荐热量摄入至少为30k c a l㊃k g-1㊃d-1,蛋白质或氨基酸摄入量维持在1.2~1.5g㊃k g-1㊃d-1,还应预防低血糖发生,并补充维生素㊁微量元素锌㊂此外,为保证营养消耗与供应平衡,可在夜间进食碳水化合物或支链氨基酸以缩短禁食时长[29]㊂4.3并发症的治疗4.3.1 H E H E在A C L F患者中是常见的,且与全身炎症㊁多器官功能衰竭㊁肝功能差和高病死率独立相关[30]㊂对于隐性H E患者可考虑使用乳果糖治疗,这能改善认知和生活质量评分,且需在6个月内监测患者是否会发生显性H E㊂乳果糖和乳糖醇被推荐作为治疗显性H E的一线药物,也能预防显性H E复发[31]㊂F u等[32]一项纳入了7项随机对照试验数据的荟萃分析显示,与单用乳果糖相比,乳果糖联合利福昔明治疗H E患者可增加有效率,并降低死亡风险㊂L-鸟氨酸L-门冬氨酸不仅能降低血清氨,还可使显性H E患者更快恢复并缩短住院时间㊂由于锌是氮代谢的辅助因子,锌制剂可能有益于H E合并缺锌的患者,但不应作为单药治疗[31]㊂此外,补充支链氨基酸能降低脑血氨水平,并改善H E患者的精神状态及预后[29]㊂聚乙二醇3350有快速导泻的作用,A h m e d等[33]研究发现,该药可使H E早期持续消退,并改善28d生存率,对A C L F 并发急性H E的患者安全且合适㊂4.3.2感染感染以自发性细菌性腹膜炎㊁尿路感染和肺部感染较常见,病原体以细菌为主,真菌很少见㊂细菌感染(b a c t e r i a l i n f e c t i o n s,B I s)作为A C L F 的诱因和常见并发症,会使A C L F患者的临床病程恶化,导致不良预后㊂L i u等[34]通过对H B V-A C L F 患者进行回顾性研究,发现B I s的发生率与A C L F 分级(P=0.003)和临床病程(P=0.003)呈正相关,存在B I s患者的90d无移植生存率低于无B I s 患者(P<0.001)㊂与未预防性使用抗生素的患者相比,预防性使用抗生素的患者B I s发生率更低,无移植生存率更高(P=0.046)㊂第三代头孢菌素与其他抗生素之间的疗效差异无统计学意义(P= 0.108),因此被确认可用作预防性抗生素㊂I g n a 等[35]研究发现,可溶性白细胞分化抗原14亚型ȡ2300n g/L和降钙素原ȡ0.9μg/L可作为早期诊断肝硬化合并A C L F患者感染发生的无创工具,以降低住院期间的病死率㊂评估所有入院的肝硬化合并A C L F患者感染发生情况及早期抗感染是治疗成功和逆转A C L F的关键㊂4.3.3出血门静脉高压性出血者,治疗首选生长抑素类似物或特利加压素以降低门静脉压力,加用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌㊂对食管胃底静脉曲张出血者,治疗方法除药物外,还包括三腔管压迫㊁内镜下止血㊁经颈静脉肝内门体分流术㊂T r e b i c k a 等[36]研究发现,A C L F是急性静脉曲张出血患者再出血和死亡的独立预测因素,预先(早期)行经颈静脉肝内门体分流术可以提高A C L F伴急性静脉曲张出血患者的生存率㊂4.3.4H R S-急性肾损伤(H R S-a c u t e k i d n e yi n j u r y,H R S-A K I) H R S-A K I常见于A C L F,血管收缩剂(尤其是特利加压素)和白蛋白是H R S-A K I 的推荐治疗药物㊂K u l k a r n i等[37]前瞻性入组了116例接受特利加压素治疗的A C L F并发H R S-A K I患者,65%的患者对特利加压素有反应,整个队列患者的90d无移植生存率为57.8%(67/116)㊂21%的患者出现特利加压素相关的不良反应,这些患者的90d无移植生存率仅为1/3㊂该研究发现存在特利加压素相关不良事件的A C L F患者预后不良,特利加压素无应答可预测A C L F并发H R S-A K I患者的病死率㊂W o n g等[38]一项双盲安慰剂对照试验将A C L F并发H R S-A K I患者随机分配至特利加压素组或安慰剂组(2组均含白蛋白),通过C L I F-CA C L F评分系统进行A C L F分级,发现特利加压素组A C L F1~2级患者呼吸衰竭(r e s p i r a t o r y f a i l u r e,R F)的发生率为9.4%,A C L F3级患者R F的发生率为30%(P<0.001)㊂在安慰剂组中没有观察到这种差异㊂在A C L F3级患者中,特利加压素组与安慰剂组的R F发生率差异有统计学意义(P=0.01)㊂特利加压素组和安慰剂组A C L F1~2级患者的90d生存率相似(分别为55.5%和56.6%),但A C L F3级患者的90d生存率较低(27.55%v s.50.0%,P=0.122),主要与R F相关㊂因此,A C L F3级并发H R S-A K I患者应慎用特利加压素㊂4.4肠道微生态治疗肝脏和肠道的生理和解剖关系密切,大多数肝损伤会破坏肠道屏障和肠-肝轴的稳态,肠道屏障的破坏反过来又会使微生物及其代谢产物进入肝门静脉循环,加重肝损伤,最终引㊃781㊃河北医科大学学报第45卷第2期起内毒素血症和全身炎症㊂肠道菌群失调的程度与肝损害的严重程度有关㊂益生菌可以抑制病原菌生长,减少细菌移位,增加微生物多样性,并改善肝功能和宿主的免疫及代谢功能㊂近年来,很多研究将益生菌应用于A L F,发现青春双歧杆菌C GM C C 15058㊁瑞士乳杆菌R0052㊁罗伊氏乳杆菌D S M17938㊁长双歧杆菌R0175均能在A L F大鼠模型中起到减轻肝损伤的作用,都是具有治疗A L F前景的益生菌[39]㊂Z h u g e等[40]认为直接口服益生菌具有一定缺陷,比如胃肠道中的消化液㊁酶和胆盐会使益生菌的活力降低,因此他们使用藻酸盐-果胶微凝胶来封装唾液乳杆菌L I01㊂结果发现,微凝胶封装的L I01通过减轻炎症反应㊁保护肠道屏障功能以有效减轻肝损伤,并显著提高A L F大鼠的生存率㊂此外,与游离L I01相比,微凝胶封装的L I01能免受胃肠道恶劣环境的影响,并在抗炎细胞因子的上调和黏液保护方面表现更优㊂目前益生菌种类很多,疗效各异,仍存在一些局限性,未能应用于临床中A L F的治疗,随科学研究的不断发展,未来可能是A L F治疗的新方法㊂4.5免疫调节治疗系统性免疫反应的激活和系统性炎症被广泛认为是肝衰竭发病的关键,这使得免疫调节药物的应用具有一定的理论基础[41]㊂G C s能迅速抑制过度的免疫和炎症反应,被应用于肝衰竭治疗已有多年,其可行性仍未达成一致㊂J i a 等[42]一项前瞻性多中心试验表明,对于H B V-A C L F患者,在标准治疗基础上加用甲泼尼龙[1.5m g㊃k g-1㊃d-1(第1~3天)㊁1m g㊃k g-1㊃d-1(第4~5天)和0.5m g㊃k g-1㊃d-1(第6~7天)]静脉滴注7d的方案可提高患者6个月生存率,且H B V脱氧核糖核酸的复制水平未见明显差异㊂G C s理论上能在A C L F的早期阶段控制过度的系统性炎症,在晚期阶段加重免疫瘫痪,虽有研究发现G C s未改善H B V-A C L F患者生存率,但总的来说,在核苷(酸)类似物作为H B V-A C L F的基础治疗上,加用低剂量㊁短期G C s对早期H B V-A C L F 患者是安全有效的[41]㊂胸腺肽α1是一种免疫调节多肽,能发挥免疫增强作用,并降低感染发生的风险,大多研究表明将其应用于肝衰竭患者的治疗可改善预后㊂C h e n等[43]一项随机对照临床试验显示,对于H B V-A C L F患者,在标准药物治疗基础上加用胸腺肽α1,能显著提高90d无肝移植生存率,且H E和感染的发生率明显降低,提示胸腺肽α1治疗H B V-A C L F患者是安全而有效的㊂粒细胞集落刺激因子也具有免疫调节作用,但相关研究对其应用于A C L F的生存获益方面存在争议㊂T o n g等[44]一项大型随机对照试验表明粒细胞集落刺激因子治疗为H B V-A C L F患者提供了生存获益,且能促进单核细胞的抗炎/促修复表型(M2样)转变,可能有助于A C L F的恢复㊂然而,E n g e l m a n n等[45]一项多中心对照试验显示,粒细胞集落刺激因子对A C L F 患者没有重要的有益影响,不应作为A C L F的标准治疗㊂这两项临床试验的结论完全相反,粒细胞集落刺激因子在A C L F中的治疗作用尚未明确,仍需进一步研究㊂5结语肝衰竭患者病情危重,病死率极高,及时进行综合治疗有利于改善患者预后㊂目前,对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,如能解决应用安全性㊁生物工程技术㊁医学伦理等方面的问题,有望未来在临床中实现广泛应用,以提高患者生存率,改善生存质量㊂[参考文献][1] L iX,Z h a n g L,P uC,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i nA c u t e-o n-C h r o n i c l i v e r f a i l u r e:T i m i n g o f t r a n s p l a n t a t i o na n ds e l e c t i o no f p a t i e n t p o p u l a t i o n[J].F r o n t M e d(L a u s a n n e),2022,9:1030336.[2] L i n g S,J i a n g G,Q u eQ,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i n p a t i e n t sw i t h l i v e r f a i l u r e:T w e n t yy e a r s o f e x p e r i e n c e f r o m C h i n a[J].L i v e r I n t,2022,42(9):2110-2116.[3] Z h a n g S,S u e n S C,G o n g C L,e ta l.E a r l y t r a n s p l a n t a t i o nm a x i m i z e ss u r v i v a l i ns e v e r ea c u t e-o n-c h r o n i cl i v e rf a i l u r e:R e s u l t s o f a M a r k o vd e c i s i o n p r o c e s sm o d e l[J].J H E P R e p,2021,3(6):100367.[4] Z h a n g X,Y i n g Y,Z h o u P,e ta l.A s t e p w i s ee v a l u a t i o no fh e p a t i t i s B v i r u s-r e l a t e d a c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e t oo p t i m i z e t h ei n d i c a t i o nf o ru r g e n tl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[J].D i g D i s S c i,2021,66(1):284-295.[5] W a c k e n t h a l e rA,M o l ièr eS,A r t z n e r T,e ta l.P r e-o p e r a t i v eC Ts c a nh e l p s p r e d i c t o u t c o m ea f t e r l i v e r t r a n s p l a n t a t i o nf o ra c u t e-o n-c h r o n i c g r a d e3l i v e r f a i l u r e[J].E u rR a d i o l,2022,32(1):12-21.[6] P i c a r dB,S i g a u tS,R o u x O,e ta l.E v a l u a t i o no f t r a n s c r a n i a lD o p p l e ru s ei n p a t i e n t s w i t h a c u t el i v e rf a i l u r el i s t e df o re m e r g e n c y l i v e r t r a n s p l a n t a t i o n[J].C l i nT r a n s p l a n t,2023,37(6):e14975.[7] M a i w a l l R,B a j p a i M,C h o u d h u r y A K,e ta l.T h e r a p e u t i cp l a s m a-e x c h a n g e i m p r o v e s s y s t e m i c i n f l a mm a t i o n a n d㊃881㊃河北医科大学学报第45卷第2期。
干细胞移植的最新研究进展
干细胞移植的最新研究进展干细胞移植是一种具有革命性潜力的治疗方法，它可以用于替代或修复有损组织和器官。
随着技术的不断发展，干细胞移植在医学领域取得了显著的进展。
本文将介绍干细胞移植的最新研究进展，并探讨其在临床应用中的前景。
首先，值得关注的是干细胞移植在再生医学中的应用。
干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可以分化为各种细胞类型，包括神经细胞、心肌细胞和肝细胞等。
近年来，研究人员通过干细胞移植成功地治疗了一系列疾病，如帕金森病、白血病和肝功能衰竭等。
这些研究成果为再生医学领域带来了新的突破，并为无法通过传统治疗手段治愈的患者提供了新的希望。
其次，干细胞移植在组织工程领域的应用也取得了重要进展。
干细胞移植可以用于重建或修复一些严重损伤的组织或器官。
例如，在创伤和烧伤等疾病中，干细胞移植可以为受损组织提供修复和再生的能力。
最近的研究表明，通过将干细胞与支架材料结合，可以制造出具有组织特异性和功能的人工器官。
这为以后的临床移植提供了新的选择。
此外，干细胞移植也被广泛应用于药物筛选和疾病模型的建立。
通过使用iPSCs（诱导多能干细胞）技术，研究人员可以从患者体内获取体细胞，并将其重新编程成干细胞，然后分化为特定的细胞类型。
这些人工诱导的细胞可以用于疾病模型的建立，有助于研究疾病的发病机制和寻找新的药物靶标。
此外，干细胞移植还可以用于评估药物的有效性和安全性，加速药物研发过程。
此外，近年来，干细胞移植在免疫治疗领域的应用也备受关注。
干细胞具有免疫调节和免疫增强的作用，可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和硬皮病等。
研究人员通过将自体干细胞移植回患者体内，可以调节免疫系统的功能，从而减轻炎症反应和增强免疫力。
这为自身免疫性疾病的治疗提供了新的途径。
然而，尽管干细胞移植在医学领域具有巨大的潜力，但仍面临许多挑战和难题。
首先，干细胞移植涉及到伦理和法律等伦理方面的问题，包括干细胞的来源、伦理审查和知情同意等。
干细胞治疗在器官再生中的应用
干细胞治疗在器官再生中的应用干细胞治疗作为一项创新性的医学技术，近年来在器官再生领域得到了广泛的关注和应用。
干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的潜力，因此被认为是实现组织和器官再生的理想来源。
本文将探讨干细胞治疗在器官再生中的应用，并分析其前景和挑战。
一、干细胞在心脏再生中的应用心脏疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一。
然而，心脏组织的再生能力有限，传统治疗手段往往无法修复受损的心肌细胞。
通过利用干细胞进行心脏再生治疗，可以为患者提供新的治疗选择。
研究表明，胚胎干细胞和诱导多能干细胞可以分化为心肌细胞，并在实验室和动物模型中成功地进行心脏再生。
此外，干细胞还可以通过释放细胞因子和促进血管生成来改善心肌功能。
然而，干细胞移植治疗在心脏再生领域还面临许多挑战，如细胞存活率、充分分化和细胞治疗对宿主免疫系统的影响等问题。
二、干细胞在肝脏再生中的应用肝脏是一个重要的器官，负责许多生物化学反应和代谢过程。
慢性肝病和肝脏损伤是导致肝功能衰竭的主要原因之一。
干细胞治疗被广泛研究和应用于肝脏再生治疗中，以促进受损肝脏的修复和再生。
研究表明，干细胞可以分化为肝细胞，具有潜在的再生肝脏组织的能力。
通过干细胞移植治疗，可以改善肝病患者的肝功能和生存率。
此外，干细胞还可以通过调节肝脏的免疫反应和抗氧化应激，减轻肝病引起的炎症和纤维化。
然而，干细胞移植治疗在肝脏再生领域仍然存在一些限制，如细胞治疗的来源和获取、细胞的安全性和稳定性等问题。
未来的研究还需要解决这些挑战，以实现肝脏再生治疗的长期效果。
三、干细胞在肾脏再生中的应用肾脏是人体的排泄器官，慢性肾脏疾病是导致肾功能衰竭的主要原因之一。
干细胞治疗被认为是促进肾脏再生和修复的潜在方法。
研究表明，干细胞可以分化为肾小球细胞和其他肾脏组织细胞，恢复受损肾脏的结构和功能。
通过干细胞移植治疗，可以减轻肾脏疾病患者的症状和延缓疾病进展。
此外，干细胞还可以通过调节免疫反应和抗氧化应激来提供保护作用。
肝衰竭治疗的最新进展
肝衰竭治疗的最新进展李娜;顾欢;朱英;赵钢【摘要】目前肝衰竭的发病率及死亡率居高不下,肝衰竭仍是严重危害患者健康及生命的重要疾病.一直以来,中国肝衰竭的临床治疗主要依靠单纯药物治疗,随着医疗水平的进步,近年来中国非生物型人工肝技术已得到广泛的临床应用,采用肝移植成功治疗肝衰竭的临床案例也逐渐增多.目前国内外肝衰竭治疗的最新进展主要集中在人工肝、肝移植,本文就肝衰竭的营养支持、病因治疗、并发症的治疗、免疫调节、人工肝、肝移植及干细胞移植对肝衰竭治疗的最新进展做一简要综述.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P50-54)【关键词】肝衰竭;治疗进展;人工肝;肝移植【作者】李娜;顾欢;朱英;赵钢【作者单位】大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011【正文语种】中文【中图分类】R575.3肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，以致肝的合成、解毒、排泄及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。
多年来，各国学者不断对肝衰竭诊断、治疗和预后判断等问题进行探索。
2011年，美国肝病学会(AASLD)发布了《急性肝衰竭指南更新》[2]。
2012年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组对中国的《肝衰竭诊疗指南》进行更新[1]。
2014年，亚太肝脏研究协会(APASL)发布了《慢加急性肝衰竭共识》[3]。
2016年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订了《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南》[4]。
2017年欧洲肝病学会(EASL)发布了临床实践指南《急性(暴发性)肝衰竭的管理》[5]。
本文对近年来肝衰竭治疗的最新研究进展做一简要综述。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1、体外分离脂肪组织进行贴壁培养可获取hADSCs；
2、一次性腹腔注射D-氨基半乳糖可成功构建大鼠急性肝衰竭模型，hADSCs移植可改善急性肝衰竭模型大鼠的肝功能情况，提高其存活率，有望用于肝衰竭的治疗；
3、经脾脏和股静脉途径移植hADSCs均可用于肝衰竭治疗，具有促进内源性肝脏细胞再生和抑制凋亡的作用；
二、研究结果：
1、通过体外分离人体脂肪组织，可获得hADSCs，该细胞表达hADSCs相关表面抗原并且能被诱导分化成脂肪细胞和软骨细胞，证明我们成功分离出hADSCs；
2、脾脏移植hADSCs治疗肝衰竭大鼠，大鼠总体病死率明显低于PBS对照组，同时，观察到治疗组大鼠的肝功能得到明显改善，血清丙氨酸氨基转移酶（Alanine Transaminase,ALT)和天冬氨酸氨转移酶（Aspartate Transaminase,AST)等血液生化指标显著低于PBS对照组，HE染色显示肝脏组织形态明显改善；
一、研究方法：
采用胶原酶消化法，从人腹部皮下脂肪中分离出脂肪间充质干细胞（(human adipose-derived stemcells,hADSCs)），经贴壁筛选法纯化细胞，无血清培养基体外培养扩增。以D-氨基半乳糖（D-gal）大鼠腹腔内一次性注射构建SD大鼠急性肝衰竭模型。30只肝衰竭SD大鼠随机分为hADSCs治疗组和磷酸盐缓冲液(PBS)对照组，治疗组脾脏注射5×106个脂肪间充质干细胞，对照组向脾脏注射相同体积的PBS，动态检测多项血生化指标和肝脏组织学表现。20只肝衰竭SD大鼠随机分为脾脏移植组和股静脉移植组，分别经脾脏和股静脉途径注入5×106个通过慢病毒感染表达ZsGreen的hADSCs，检测两种移植途径中hADSCs在大鼠心、肝、脾、肾、肺等器官的分布和迁移情况；检测肝、脾组织中Ki-67蛋白的表达情况，受体肝细胞凋亡情况。40只肝衰竭大鼠随机分为DMEM-F12对照组、干细胞移植组、干细胞浓缩培养基移植组、干细胞裂解液移植组。经股静脉途径分别注入100ul DMEM-F12、5×106个hADSCs、浓缩培养基、干细胞裂解液。动态检测大鼠血中HGF、VEGF表达情况。
4、干细胞可能通过旁分泌途径分泌某些细胞因子如HGF促进细胞再生，改善肝衰竭大鼠生存率。
【奥思达干细胞：前沿科技】肝功能衰竭的干细胞治疗新进展
研究对分离培养人脂肪间充质干细胞(human adipose-derived stemcells,hADSCs)并探讨hADSCs移植对急性肝衰竭大鼠生存情况和肝功能重建的影响；观察其在大鼠体内各脏器中的分布、迁移及其对受体肝脏的再生的促进作用；探索hADSCs肝衰竭大鼠生存率的可能机制。
3、hADSCs经脾脏、股静脉移植后，大部分迁移至肝脏、脾脏及肺部，经股静脉移植组细胞向肝脏趋化的效率更高，但差异无统计学意义；
4、外源性hADSCs移植可促进急性肝衰竭大鼠肝脏细胞的再生，并抑制其凋亡；
5、干细胞浓缩培养基移植组和干细胞裂解液移植组大鼠的72小时生存率较DMEM-F12对照组明显提高。