大骨节病致病原因研究进展_周宗科

在 大骨节病 外周血 细胞及 骨髓吸 出物的 幼稚血 细胞核 内有病毒包 涵体样病变。 大骨节病 患者尸检软骨、骨髓和血 液等病理切片上 有特异性的软骨细胞 B型凝固性坏死 ,其软 骨细 胞核内有与 大骨节 病外周 血细胞 及骨髓 吸出物 涂片中 嗜 酸性包涵体 完全相同 的包涵体样 结构 [34 ]。 大骨节病患儿 血浆致敏培 养软骨细胞的细胞 核内出现嗜酸性斑 块 ,与尸检 软骨细胞的 B型凝固性坏死病变完全相同 [35 ]。 实验复制出的 培养软骨细胞病变模型在电镜下见到直径 75～ 83 nm、六角形 中空、典型的病毒核衣壳样结构。 该病毒结构完整、大小一致、
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Jour nal o f Prac tical O r thopaedics V o l. 15, N o. 4, Apr. 2009
综 述
文章编号: 1008- 5572( 2009) 04- 0272- 04
大骨节病致病原因研究进展
周宗科 ,裴福兴
(四川大学华西医院 骨科 ,四川 成都 610041)
T-2毒素影响大鼠骨矿化率和类骨质形成 [16 ] ,对软骨细
基金项目: 国家科技支撑计划课题 ( 2007BA I25B04)
实用骨科杂志 第 15卷 ,第 4期 , 2009年 4月
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胞Ⅱ 型胶原蛋白和蛋白聚糖合成有明显 抑制作用 [17 ]。T -2毒 素在浓度为 1～ 20μg /L 时可引起软骨细胞凋亡 , T -2毒素引 起的软骨细胞凋亡与细胞内 Bax /Bcl22比值升高有关 [18 ]。
因及发病机制尚需要进一步研究。 3 水中有机物中毒学说
众多 研 究 单 位 对 KBD 病 区 进行 流 行 病 学 调 查 ,发 现 KBD病区饮水 与病情密切 相关。 对病区 饮水的测定 发现病 区饮 水偏酸性 ,饮 水中标 志有机物 总量的 耗氧量、酚阳 物和 腐殖酸等明显高于非病区。饮水中腐植酸过高被认为是大骨 节病的致病原因之一。 该学说认为 , KBD病区饮水中黄腐酸 ( fulv ic acid, F A)含量高于非病区 ,其中部分组分 含有可产生 自由基的结构单元。病区饮水的内源性自由基信号显著高于 非病 区 ,显 示了 K BD 病因与 病区生 态环境 中含自 由基 物质 之间存在着内在 联系。 病区饮水中腐植 质主要是 F A,用 F A 进 行动 物实 验 ,对骨 与软 骨均 有明 显中 毒 作用。 据 此认 为
硒 ( Se )是 人体必需 微量元 素 ,对 人畜的 软骨、肌肉 及酶 代谢有重要的医学生 物学意义 [4] ,硒缺乏导致脂 质过氧化反 应增强 ,加速细胞老化 [5 ] ,引起软骨 细胞核和内质网退 变 ,产 生大骨节病类似病理改变 [6 ]。 KBD病区均为低 Se 区 ,病区儿 童机体 Se水平显著低 于非病区健康儿童 ,提示低 Se是 K BD 病区的基本环境因素。 补 Se 不但对 K BD病人 X 线干骺端和 骨端病变 能够促进好转、防止恶化 ,而且使 KBD发病 率明显 降低 [7 ]。 但病区内 K BD 患者与非患者之间 Se水平无显著性 差异 ,低 Se区也有非 KBD病区 ,说明环境低 Se 不是 KBD的 特异性致病因子 ,可能是 K BD发病的重要条件 [8 ]。
KBD病区饮水中的有机物中毒是其主要病因 [ 27]。 研究报道 ,西藏中部水 中有机物过高是大 骨节病可能原
因之一 [ 28]。 动物实验结果表明 ,病区饮 水中提取的 F A在机 体低 Se 状态下有明显的 毒性效应 , F A可以参 于骨代谢过程 并在骨组织中沉积 , F A对软骨细胞 可产生明显的损伤 作用。 认为 K BD 病区饮水中 FA 含有可产 生自由基 的组分 且含量 较高 , KBD 病区 的 低 Se 环 境不 利 于 自由 基 的清 除 是引 起 KBD发生的原因。
T-2毒素学说 当前面临的 主要问题是 : a)在流行 病学上 如何解释病 区近距离灶状分布问 题 ,用温度、湿度、粮食收割 贮存条件等难以作出 令人信服的解释 ; b)各病区 分离出的菌 种不尽相同 (例如有些病区 分离出的的优势菌种 是互隔交链 孢霉 而不是镰刀菌 ) ,病区与 非病区间的差别不 够规律 ; c )细 胞培养证明 ,镰刀菌毒素 (如禾谷粉 红色镰刀菌的 T D P-1、梨 孢镰 刀 T-2等 )对软骨细 胞并无选择性毒性 作用。 因此粮食 中真 菌或其他微 生物及 其毒素 在大骨 节病发 病中的具 体病
有 研究采 用 T -2毒素 ( 100 μg /kg 体重 /d)饲养 鸡雏 ,喂 养 5周后 18只鸡雏中有 16只膝关节软骨出现明 显退行性病 变 ,包括软骨细胞变 小、发育障碍 ,排列紊乱、堆积 ,伴有带状 变 性、坏死 ,类 似人类的 K BD 病变 ; 与镰刀菌 素菌粮按 1 /10 比例掺入鸡饲料的喂养实验结果相似 [19, 20 ]。 他还在 KBD病 区谷物中检测出了较多的 T-2毒素 [21 ] ,据此认为 T -2毒素是 KBD的致病因子 [22 ]。
研究发 现 ,大骨节 病病区缺碘问题比 较严重。 大骨节病 区甲状腺肿比非病区多 ,病区 23% 患者血清促甲 状腺素高于 10 m U /L ,而非病区只有 4% 高于 10 mU /L。 病区尿碘、血清 甲状腺素和三碘 化甲 (状 )腺氨酸要 比非病区低 ,作者认为低 硒 是 大 骨 节 病的 病 因 , 而 碘缺 乏 则 是 大 骨 节 病 的 危 险 因 素 [9, 10]。 有学者在西藏地区 进行了补 硒试验 , 5～ 15 岁大骨 节病患者随机分为补碘、补碘加硒和安慰剂组 , 12个月后 ,三 组病 人关节疼 痛、关节活 动和影像 学改变 没有区 别 ,身 高年 龄指数明显好转 ,而安慰剂 组由于大骨节病导致 的生长迟缓
没有 恢复 ,因此作 者认为 缺硒与 大骨节病 关系不 大 ,需要引 起重视的是 ,大骨节病区缺碘应该得到补充 [11 ]。
然 而 Suetens等 [12 ]在西藏大骨节病 区调查发现 ,所有调 查儿童都严重缺 硒 ,碘缺乏 和饮用水有机物过 高与大骨节病 没有必然联 系 ,也不能 证明高尿碘儿童大骨 节病发病低。 认 为大骨节病是由 于机体抗氧化能力 减弱 ,软骨 和骨细胞氧化 损害的结果。 Peng 等 [ 12]报道 ,大骨节病儿童硒、硼和锗都明 显降 低 ,病 区内非 大骨节 病儿童 硒含量正 常 ,而硼和 锗比非 病区儿童低 ,即使补充硒 ,硼和锗降低并不能 改善。其认为硼 和锗缺乏是大骨节病致病原因之一 。
在中国 1 600万人群中推广 服 Se盐防 治 K BD 的措施取 得了良好效 果 ,补 Se对 K BD 的早期病例 有较好的预 防和治 疗效果。目前仍适于在 K BD 病区内使用 ,为我国 KBD防治工 作做出了宝贵贡献 ,但补 Se对本病的防治效果不是一种针对 病因的一级防治措施。低 Se非病区的存在 ,说明低 Se可能是 KBD发生的重 要条件。 流行 病学调查和 动物实验所 积累的 证 据不 能明 确支 持缺 Se作 为 K BD 的 始动 病因 ,而 可 能是 KBD发生的重要条件。 2 T -2毒素中毒学说
然而 ,用纯 T-2毒素 100μg /kg 饲养雏鸡 3～ 5周 ,未复制 出与 上述同样 的 KBD 病理学动 物模型 ,雏 鸡未发 生关 节软 骨 变性和坏死 [23 ]。 用 T-2毒素 ( 1. 5 mg /kg· d)或串珠镰刀 菌 素 ( 1. 0 mg /kg· d)饲 养中国小型 猪 , 105 d后出现 动物关 节软骨深层带状 或片状坏死 ,与人类大骨节病的 关节软骨损 害 相似 ; 但是 实验 猪没 有出 现骺 板 软骨 深层 带状 和片 状坏 死 , 这是与 人类大骨节 病不同之处 [24 ]。 杨进生 等 [25 ]在 陕西 KBD病人血中却未检出 T-2毒素 ;王治伦等 [26 ] 3次采集陕西 KBD活跃重病区 粮食样品 ,进行了 真菌及其 毒素检测 ,未检 出镰刀菌或 其他真菌 ,同 时 ,包 括 T-2毒素在 内的 11种单端 孢霉烯 族毒素在病区粮 样中均为 阴性。 因此 , T-2毒 素作为 KBD的病因尚需进一步的流行病学调查及实验证实。
研究发现 ,人工合成腐 殖酸和 3, 4-二羟苯 酸通过引起软 骨细胞脂质过氧 化反应和谷胱苷肽 衰竭 ,以及 细胞内钙离子 失 衡 导 致 软 骨 细胞 损 伤 , 增加 软 骨 细 胞 内 乳 酸 脱 氢 酶 释 放 [ 29]。 有研究显示黄腐酸使软骨细胞分泌胶原和产生 H2 O2 的能力增加 ,但脂质过氧化 反应和乳酸脱氢酶 的释放并不增 加 [ 30]。 饮用水中有机物主 要是黄腐酸 增高 ,产生自由基、氧 气和羟基作用细 胞膜 ,引起 脂质过氧化反应是 大骨节病的主 要原因 ,而硒则对 大骨节病有预 防作用 [ 31]。 研究显示 ,饮用 水 腐 植 酸 对 软 骨细 胞 的 损 害 首 先 通 过 氧 气 ,然 后 转 化 为 H2 O2 , 最终启动脂质过氧化反应导致软骨细胞坏死 [ 32]。
KBD存在 独特的地 方性和波浪 型两大流 行特征。 元素 缺乏 能够解 释 KBD流 行的地 方性特征 ,然 而元素 丰度 是病 区环 境中较 恒定的因 素 ,对 KBD流 行的波 浪型特 征不 能解 释 ;而生物性致病因 子可以解释 KBD流行的 波浪型特征 ,却 对 KBD流行的地方性特征不能解释。 有学者提出 KBD病因 可能是环境条件下生物性致病因子 复合病因的推测 [33 ]。
然而 , K BD 病区水中 F A等有机 物含量没 有规律性 , F A 等含量与 K BD 发病之间 不呈现剂 量 -效应关 系 ,与非 病区之 间的差别 没有显著 性 ;各实 验中都未 显示 F A对实验 动物的 任何毒性损害作用 ; F A中毒学说也与 F A作为药物被医学临 床大剂量口服应 用的理论和实践相抵触 [33 ]。因此 ,饮水中 F A 等有 机物是 K BD 病因 的假说 还需要进 一步 研究 ,尤其 是能 够在动物体内重现大骨节病改变才 能证实饮水中 F A等有机 物是 KBD病因的假说。 4 环境条件下生物性致病因子复合病因