GMP修订带来洁净厂房的变革
工程设计实施GMP的源头新编国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》简介
简介
目录
01 一、引言
03 三、设计要求
02 二、规范概述 04 四、施工要求
目录
05 五、运行要求
07 参考内容
06 六、结语
一、引言
随着医药工业的不断发展，洁净厂房的需求日益增长。为了满足这一需求， 并确保药品生产过程中的质量和安全，中国国家标准化管理委员会发布了新版的 《医药工业洁净厂房设计规范》（GB -2019）。该规范作为工程设计实施GMP （良好生产规范）的源头，对医药工业洁净厂房的设计、施工和运行具有重要意 义。
二、洁净室装修材料的选择
洁净室的装修材料对控制污染具有至关重要的作用。新《医药工业洁净厂房 设计规范》要求洁净室内装修材料应选择气密性好，温度和湿度变化作用下变形 小的材料。这些材料可以有效地减少尘埃颗粒的悬浮和积聚，从而降低洁净室内 的污染水平。
三、医药洁净室的设计要求
医药洁净室的设计要求非常严格，包括平整、光滑、无裂缝、无颗粒脱落、 接口紧密、易清洁、耐消毒等。墙面与地面的交界处应成弧形，洁净室不宜采用 砌体抹灰墙面。这些要求旨在确保洁净室内的环境达到一定的标准，从而保证药 品生产的质量。
5、照明与噪声：厂房内应有足够的照明，照明设备应不产尘、易清洁。噪 声控制应符合环保要求，避免对员工产生不良影响。
6、清洁与消毒：厂房应配备清洁和消毒设施，确保生产设备和环境的清洁 卫生。清洁和消毒剂应无害人体健康和环境。
四、施工要求
1、施工前准备：施工前应对设计图纸进行审查，确保施工符合设计要求。 对施工人员进行培训，确保施工质量。
2、定期检测：应定期对厂房内的环境进行检测，包括空气质量、水质、噪 声等指标。如发现问题应及时采取措施进行整改。
新版GMP厂房改造与新建厂房
《旧厂房改造的主要存在问题、注意事项及解决方案》 生长）的生产必须在产品或原料暴露的关键阶段 采取适当的防护。 需进行厂区地面和草坪设计以便减少灰尘和其他 污染物如虫子、老鼠、鸟类和其他虫害进入到各 种设施中。 需设计一个区域（如缓冲间）以减少室外环境 （如温湿度）对生产区域等的影响。 要有足够的区域空间用于中间物料的存放以防止 不同状态下的物料或产品潜在的混合事故
《新版GMP对厂房设施的新要求》 第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修 活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操 作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 应当采取必要的措施，避免所使用的灭 鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造 成污染。 、贮存和质量控制区不应当作为非 本区工作人员的直接通道。（指纹、磁卡、密码） 第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建 造或改造后的竣工图纸。 施工图→竣工图
《新版GMP对厂房设施的新要求》
区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓 储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料， 待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人 员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。 如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当 具有同等的安全性。
《新版GMP对厂房设施的新要求》
第四节 质量控制区 第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定 的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足 够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品 的存放以及记录的保存。 第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物 品的实验室应当符合国家的有关要求。
《新版GMP对厂房设施的新要求》 第五节 辅助区 第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储 区和质量控制区造成不良影响。 第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出， 并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓 储区直接相通。 第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在 洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门 的房间或工具柜中。
新版GMP车间洁净度级别及监测
新版GMP车间洁净度级别及监测GMP洁净车间空气洁净度等级，“药品生产质量管理规范”（GMP）中规定：药品生产的洁净厂房内的生产环境参数如：温度和相对湿度以及压差等均是由生产工艺决定的，一般温度为18°C~24°C,相对湿度为45%~65%°在“药品生产质量管理规范”（GMP）的实施指南中规定的比较具体。
即药品生产洁净厂房中的温度和相对湿度是以穿洁净工作服的操作人员不产生不舒服、不舒适为基准的。
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m∕s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISo4.8,以25.0μm的悬浮粒子为限度标准。
B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。
对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISo8。
对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8o测试方法可参照IS014644-1o（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免25.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。
在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
GMP医药洁净厂房消防安全现状及优化设计探讨
汽 等 工艺 ， 由于 工 艺 原 因 不 可 能 杜 绝 粉 尘 、 汽 的 产 水 生 ， 使 得 洁 净 区 域 内 的 火 灾 自动 报 警 系 统 容 易 引 也
药 品 生 产 原 料 和 工 艺 中 经 常 要 使 用 到 高 温 蒸 起 误 报 。
汽、 压缩 空 气 及酒 精 、 醚 、 乙 甲醛 、 氧 乙烷 、 酮 等 环 丙
各 种 易 燃 易 爆 化 学 危 险 物 品 ， 些 物 质 本 身 就 有 燃 这
（ ） 层 复 杂 ３夹 建 筑 设 计 防 火 规 范 第 ９ ４ ５ 对 机 械 排 烟 系 ． ．条
空 电 吊 果 发 生 火 灾 ， 于 火 势 初 起 很 难 被 发 现 ， 空 气 净 化 通 风 、 调 、 气 管 道 的 吊 顶 空 间 更 加 紧 张 ， 顶 内 由 而 施 系 统 又 继 续 送 风 的 情 况 下 ， 管 将 成 为 烟 、 迅 速 外 结 构 复 杂 ， 工 及 维 修 不 便 。 风 火 窜 的 主要通 道 ， 延 迅 速 。 蔓 （ ） 燃 物 多 ３可
（ ） 灾 报 警 系 统 无 人 职 守 １火
医 药 洁 净 厂 房 一 般 都 装 设 有 火 灾 自 动 报 警 系 棉 绳 作 封 堵 材 料 ， 达 到 密 封 和 防 火 要 求 。 来
统 ， 于 火 灾 自 动 报 警 系 统 需 要 值 班 人 员 ２ ｈ职 守 ， 由 ４
积 都 很 小 ， 个 厂 房 房 间 众 多 ， 人 员 较 少 ， 灾 发 整 但 火
新版GMP对洁净厂房建设的要求（自己整理的）
新版GMP对洁净⼚房建设的要求（⾃⼰整理的）《GMP》与洁净⼚房——建设的要求——《GMP》对药品⽣产企业的要求——《GMP》中净化空调的技术措施——《GMP》与洁净⽣产⼚房的认证⽬录⽬录 1⼀、GMP的基本概念 2⼆、中国GMP的发展历史 (2)三、99版GMP的主要纲领 (2)四、GMP对洁净⼚房的要求 (3)1、洁净⼚房的洁净级别 (3)2、洁净室的⽓流组织 (5)3、⽣物洁净技术的原则 (6)4、净化过滤的选择与特性 (6)5、静电⾃净器 (7)6、洁净室洁净度的检测与措施8五、GMP对⽣产设备的⼀般要求 (8)六、GMP对卫⽣学的要求 (9)七、GMP对⽣产管理的要求 (11)1、GMP对原料、辅料及包装材料的要求 (11)2、GMP对⽣产管理的特殊规定 (11)3、GMP对包装与贴签的要求 (12)4、GMP管理⽂件的编制执⾏ (13)⼋、GMP对制药洁净⼚房的要求 (13)1、总体要求 (13)2、制药⽣产企业洁净室的特点九、空⽓净化措施 (18)1、空⽓过滤 (18)2、净化系统中的三级过滤 (19)3、过滤除菌 (19)4、洁净室的⽓流组织和换⽓次数 (20)5、洁净室的正压控制 (21)⼗、⽔和⽓体的净化措施 (23)1、⽔的净化 (23)2、⽓体净化 (24)3、洁净区的排⽔ (24)⼗⼀、洁净室的测定 251、悬浮颗粒的测定 (25)2、活微⽣物的测定 (26)⼗⼆、洁净室的消毒⽅法 (31)1、灭菌 (31)2、除菌 (31)3、消毒的⽅法 (32)⼗三、其它 (33)GMP与洁净⼚房的建设要求南通长城净化空调⼯程公司秦新华⼀、GMP的基本概念GMP是《优良药品⽣产标准》的英⽂Good manufacture Practice for Drugs的简称,我国制定为《药品⽣产质量管理规范》。
《GMP》是在药品⽣产全过程中⽤科学、合理、规范化的条件和⽅法来保证⽣产优良药品的⼀整套科学管理⽅法和实施措施。
GMP实施过程中洁净车间的设计与管理
GMP实施过程中洁净车间的设计与管理分析药品在生产过程中的有效管理方式，不断提升GMP的车间生产实施要求，保证车间有效洁净的设计重要标准环节。
在车间的管理工作中，对实际的工作进行实践研究，分析实际管理是否具有严格的实施标准，确保GMP有效实施效果设计的合理性，提升GMP过程设计中车间实施的有效发展。
本文将针对GMP实施的实际发展过程进行分析，通过研究洁净车间的设计标准水平和管理办法，从实际情况中判断有效提升GMP实施过程的标准方式，对洁净车间进行有效的设计和管理，完善GMP设计实施过程。
标签：GMP；洁净；车间GMP是Good Manufacturing Practice的缩写，是药品生产的管理制度标准规范，是已经得到国际公众认可的，世界普遍采取的有效药品生产质量全面管理测试方式。
全国的药品制剂、原材料生产过程都需要符合药品生产管理的有效制度标准，从而获取GMP标准证书。
1 实施洁净车间的设计方式1.1 厂房的标准设计洁净车间的厂房设计是一项较为专业的技术设计工作，通过分析医院工作洁净设计方式，对厂房的标准进行洁净方式等级的分析，明确实际设计标准。
厂房设计需要符合国家药品生产管理制度规范，根据场地标准，对厂房进行总体的布局，明确实际的分布，明确内部流程，明确空气净化标准级别等设计过程。
重点需要对药品的生产污染程度进行调整处理，防止出现混药或错药的问题。
药厂应当选择空气污染较少、土壤污染小的区域，选择水源良好洁净的地域，从而提升纯水的使用标准。
厂区内部分为生产车间、行政办公、生活区域和辅助划分区域几个部分，其中生产区域与生活区域需要严格的区分开来，行政区域与生活区域也需要具有一定的分开标准。
在车间内部需要将生产工艺流程进行合理的要求分配，药品制剂的制作过程中，需要对药品材料进行干燥、精简、包装、物流，整个环节都需要分开处理，保证场地的合理性和整洁效果，保证药品原材料的存放安置合理，合理的控制实际原辅料区域，保证包装材料中间体、半成品的存储合理。
2010版GMP的变化(厂房与设施)
主要变化项目
• 第三节 仓储区 • 第五十九条 高活性的物料或产品以及印 刷包装材料应当贮存于安全的区域。 • 条文注释 • 与旧版GMP相比，本条为新增内容。新 版GMP增加了对“高活性的物料或产品 以及印刷包装材料”仓储区要求。
主要变化项目
• 第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护 物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。 接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在 进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 • 条文注释 • 与旧版GMP相比，本条为新增内容。新版 GMP增加了对“接收、发放和发运区域”功 能的要求。以及“接收区的布局和设施要满足 到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要 的清洁”的要求。
主要变化项目
• 第四十一条 应当对厂房进行适当维护， 并确保维修活动不影响药品的质量。应 当按照详细的书面操作规程对厂房进行 清洁或必要的消毒。 • 条文注释 • 与旧版GMP相比，此条为新增条款。增 加了对厂房维护方面的要求。
主要变化项目
• 第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准 人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当 作为非本区工作人员的直接通道。 • 条文注释 • 与旧版GMP相比，此条为新增条款。增加了 对厂房人流控制的措施要求。增加了在厂房设 计中，对人流因素的合理要求。
主要变化项目
• 第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预 定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当 有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考 察样品的存放以及记录的保存。 • 条文注释 • 与旧版GMP相比，本条为新增内容。对于实 验室的设计提出具体要求。要求其设计应当 “确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆 和交叉污染”。
2010版GMP的变化 （第四章厂房与设施）
浅谈新版GMP对建设洁净室(区)厂房的环境要求
微 生 物 等 污 染 进 行 严 格控 制 的所 有 区域 。 房设计和布 局的标准性和合理性 ， 并具体从 生产 区、 仓 标 准 对 微 粒 、 药 品生产 的洁净室 （ 区） 必 须 包 储区 、 质量控 制区和辅助 区这４ 个区域分别作 不同的标 药 品 有 别 于 其 他 产 品 ，
ｃ ｏ ｍｐ ａ ｎ ｉ ｅ ｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｔ ｏ ａ ｃ ｈ ｉ ｅ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｉ ｔ ｓ ｏ ｗｎ ｃ ｌ ｅ ｎ ａ ｒ ｏ ｏ ｍ （ ａ ｒ ｅ ａ ） ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ． Ｂｙ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｎ ｅ ｗ ＧＭ Ｐ ｃ ｌ ｅ ｎ ａ ｒ ｏ ｏ ｍ （ ａ ｒ ｅ ａ ）ｐ ｌ ｎｔ ａ ，ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ｅ ｄ ｗｉ ｈ ｔ ｈｅ ｔ ａ ｃ ｔ ｕ ａ ｌ ｓ ｉ ｕａ ｔ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｐ ｒ ｉ ｓ ｅ ｓ ．Ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｆ ｏ ｒ
Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｎ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｅ ｎ ｖ ｉ ｒ ｏ ｎ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｅ ａ ｎ ｒ ｏ ｏ ｍ（ ａ ｒ ｅ ａ ） ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｎ ｅ ｗ ＧＭ Ｐ
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｔｈ ｅ ｎ ｅ ｗ ＧＭ Ｐ ｐ ｒ ｏ ｐ ｏ ｓ ｅ ｄ ｎ ｅ ｗ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｉｏ ｔ ｎ ｅ ｎ ｖ ｉ ｒ ｏ ｎ ｍｅ ｎ ｔ ． Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｉ ｔ ｃ ａ ｌ
GMP对洁净厂房的主要
有人把进入30万级10万级作为一更，进入 1万级作为二更，进入局部百级和100级无菌 操作作为三更；也有人把只有一般要求的外 包装、仓库的更衣为一更， 30万级10万级为 二更， 1万级、局部百级为三更；由于没有 明确的定义，一更、二更、三更的提法给一 些企业带来困惑。有人以为人员进入1万级、 局部百级区须更三次衣，甚至以为须穿三层 工作服，这无疑是对ＧＭＰ的误解。
亚高效、高效过滤器的检漏 新安装时，通过检漏发现高效过滤器或亚高 效过滤器在安装中的缺陷，以便采取补救措施， 达到符合要求。 日常使用中，在正常使用条件下，每年至少做 一次检漏试验，确认高效过滤器或亚高效过滤器 在使用过程中过滤器内部是否产生小孔洞，安装 处有无产生微小裂缝或其他损坏，以便采取补救 措施，达到符合要求。
PAO
…… ： …… …… ： … … …… ： … ： … …… ： … …… ： …… … …
： 高效过滤器
1
～～
采样头 PAO发生器
2
检漏仪
组织气流排污 为了特定目的而在室内造成 一定的空气流动状态与分布，通 常叫做气流组织。 空气自送风口进入房间后首 先形成射入气流，流向房间回风 口的是回流气流，在房间内局部 空间回旋的则是涡流气流。
GMP对洁净厂房的主要要求
高级工程师曹雨震
GMP对洁净厂房的主要要求
洁净室 (区)与非洁净室 (区)之间应设置 缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合 理。 人员净化用室：洁净室工作人员在进入 洁净区之前按一定程序进行净化的房间。 物料净化用室：物料在进入洁净区之前 按一定程序进行净化的房间。
GMP对洁净厂房的主要要求
确保洁净区洁净度的措施 1.在洁净区人员、物料进出时应分开，即 人流、 物流分开，避免交叉污染。 2.人员进出洁净室须经更衣室更衣。 3.物料进出洁净室须经外清、脱外包，通过气闸 室或传递窗。 4.洁净室的门只有人员、物料通过时才开启，平 时为关闭的，这样才能有压差。 要养成随手关 门的习惯或安装闭门器。 5.开门的方向：往气压大的一边开。
新版GMP的主要变化与对策依据征求意见稿和送审稿
第六章 物料与产品
第一节 原则 第二节 原辅料 第三节 中间产品与待包装产品 第四节 包装材料 第五节 成品 第六节 特殊管理旳物料和产品 第七节 其他
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主要变化旳项目
物料管理旳范围扩大
生产操作
◦ 设备与工艺要求有差别 ◦ 生产效率低 ◦ 生产能力不平衡 ◦ 劳动强度大
清洁与灭菌
◦ 缺乏SIP和CIP ◦ 清洁措施没有进一步研究
检验措施与质量原则
◦ 检验措施旳专属性、检出 限、定量限、线性、检测 范围、稳定性、通用性、 粗放度、
◦ 措施验证 ◦ 过程控制项目、范围
9
GMP认证过程中遇到旳问题？
工程
◦ 设备、设施需求不明确 ◦ 盲目设计 ◦ 遗留问题
文件/资料
◦ 缺乏 ◦ 遗失 ◦ 系统性差
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质量旳进步
质量控制：检验/检验 质量确保：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全方面旳质量管理
11
质量管理与GMP旳发展历史
质量旳进步
质量体系：全方面 质量管理：设计、开发、执行 质量确保：预防 质量控制：检验与检验
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主要变化项目
第二节 生产区
第五十二条 制剂旳原辅料称量一般应在专门设计旳称 量室内进行。
第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品旳取样、 称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压， 应采用专门旳措施预防尘埃扩散、防止交叉污染 并便于清洁。
31
主要变化项目
第三节 仓储区 第五十九条 高活性旳物料或产品应储存在安全旳区域。 第六十条 接受、发放和发运区域应能保护物料、产
第一节 原则 第二节 设计与安装 第三节 维护与维修 第四节 使用、清洁及状态标志 第五节 校准 第六节 制药用水
浅谈新版GMP下的医药厂房工艺设计
浅谈新版GMP下的医药厂房工艺设计作者：牛永来源：《城市建设理论研究》2013年第09期【摘要】：本文从医药洁净厂房设计的基本特征入手，结合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，就GMP的生产理念进行介绍，对比新旧GMP在厂房设计上的区别，对新版GMP下的医药厂房的工艺设计提出了一些可行的建议。
【关键词】： GMP ；医药厂房；工艺设计中图分类号： [U260.8+1] 文献标识码： A 文章编号：1概述《药品生产质量管理规范》是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，是医药工业洁净厂房设计的重要依据。
2011年3月1日，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称新版GMP）经过5年修订正式出台，新版GMP从各章节条文来说，都比旧版严谨，需要严谨看待。
早在1998年，我国就引入了GMP的生产理念，经过多年的摸索，对原有的规范有了进一步的细化。
新版GMP共分14章，313条。
相对于《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称旧版GMP）的14章88条而言，内容大幅增加，本文通过对GMP的理念、新旧版GMP的对比、对新版GMP下的医药厂房工艺设计提出了一些可行的建议。
2GMP理念传统的生产理念是，把好产品出厂关，不让不合格品出厂，而GMP的生产理念是，生产全过程控制，不生产不合格产品。
不生产不合格产品，这就要从生产药品的源头——厂房设计上最大限度的保证产品的质量。
1998年是我国GMP的一个里程碑，新成立的国家医药管理局发布了第一版的GMP规范，并制定了分阶段进行GMP认证的时间表，超过认证时限的制药企业不得继续生产。
但近些年来医药危害事件接连的发生和药品生产安全的隐患都暴露出了我国旧版GMP已不能有效保证药品生产的质量。
旧版的GMP存在着药品注册和上市后监督联系不紧密、缺乏系统性要求、对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足、无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低等缺陷。
这就迫切要求，我国需要出台更高要求的规范，来提升我国制药行业的生产和质量管理水平，提升GMP标准是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展。
GMP实施对药品生产企业厂房设计的影响
GMP实施对药品生产企业厂房设计的影响作者：沈亚华来源：《中国科技博览》2019年第06期[摘要]由于对新版GMP的实施，药品生产企业需要按照新的药品生产法规进行厂房的设计变化。
本文手首先介绍了GMP实施的相关内容，然后细致的展开GMP实施对药品生产企业厂房设计的相关环节的要求，包括厂房洁净度要求、人流物流通道、洁净区压差联锁门设计以及水系统相关的内容，对这些环节进行详细的分析。
[关键词]GMP；药品生产企业：厂房设计；配料；制药用水中图分类号：S62 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2019）06-0281-01一、GMP实施的概述GMP中文含义是"生产质量管理规范"或"良好作业规范"、"优良制造标准"。
此次GMP的变化非常大，比1998年版GMP（88条）新增了316条，新版的GMP实施作为强制性的药品生产法规实施规范，规定5年之内药品生产企业必须完成新版GMP的认证，由此药品生产企业面临着以下难题：（1）新建厂房时应符合什么样的要求；（2）改造生产线时，怎样留足新标准实施的余地；（3）如何对传统的生产线进行改造；（4）新版GMP改造在有限的资金的情况下如何完成。
这些都是GMP实施过程中药品生产企业必须进行关注的问题，实现厂房设计的改造，尽快达到我国与实际标准进行接轨，以欧盟GMP的标准为依据，进一步完善我国的GMP。
厂房设计的改造，作为硬件改造，是GMP实施过程中应该首先并重点关注的内容。
厂房是生产的基础，厂房改造是最为困难、最为重要的改造部分。
厂房的设计改造应该遵循以下原则：避免污染、交叉污染、混淆和人为差错的发生。
为降低污染和交叉污染的风险，厂房与设施和设备应当进行合理设计、布局和使用，根据所生产药品的特性、工艺流程及相关洁净度级别要求，还应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施多产品共用的可行性，最终总结形成评估报告；使药品在生产过程中避免产生混杂、差错，免受外界环境和操作人员污染，以及避免药品之间的相互交叉污染药品生产，应该确定公用设施与设备的可行性，对公用设施和设备所生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备的结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估。
GMP对洁净厂房建设的要求
GMP对洁净厂房建设的要求洁净厂房即指生产过程中对空气、水、表面、设备等有特殊要求的厂房，主要用于生产电子产品、医药制剂、食品包装等行业。
为了确保洁净厂房的生产环境卫生和产品质量的稳定性，GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）对洁净厂房建设和管理提出了严格的要求。
首先，洁净厂房的建设必须符合GMP的相关规定。
根据洁净度要求，洁净厂房应根据生产工艺和产品特性确定洁净度等级，并根据不同等级的要求设计、装修和建设。
洁净度等级主要根据空气中的颗粒物浓度来划分，通常分为ISO 8～ISO 1级，数值越小表示洁净度要求越高。
因此洁净厂房的建设要求必须满足相应洁净度等级，以确保生产过程中的洁净度。
其次，GMP对材料的选择和使用也有严格要求。
在洁净厂房的建设中，各种建筑材料、装饰材料和设备必须符合GMP的相关规定。
例如，墙壁、天花板、地板等建筑材料应具有防尘、易清洁的性能；装饰材料应选用无毒、无异味、易清洁的材料；设备应选用防尘、易清洁的材料，并具有高效过滤和净化的性能。
通过选择合适的材料和设备，可以减少洁净厂房中的粉尘、细菌等污染源，保持洁净度。
此外，洁净厂房的空气处理系统也是非常重要的一部分。
空气处理系统主要包括送风系统、排风系统、过滤系统等。
送风系统应具有恒定的送风风量和稳定的风速，以保证厂房内的空气流动均匀；排风系统应及时排除厂房内产生的废气和污染物；过滤系统应选用高效过滤器，过滤掉空气中的细微粒子和微生物。
通过合理设计和运行空气处理系统，可以提供洁净、稳定的空气环境，确保产品质量。
此外，洁净厂房的卫生管理也是GMP的重要要求之一。
为了确保洁净厂房的卫生状况，必须进行定期的清洁和消毒工作。
清洁工作包括地面、墙壁、天花板、设备表面等的清洁；消毒工作则主要针对洁净区域进行，以杀灭污染源和细菌等有害微生物。
卫生管理还包括合理使用和管理化学品、物料和垃圾等，遵循相关规定，避免对环境造成污染和危害。
新版GMP实施给洁净室带来的影响
１ 新 版ＧＭＰ出台后药 品生产 厂房 面 临的 问题
金 完成 新版ＧＭＰ 改造 ， 可 能保 证利 润 。 尽
本 文仅 就 无 菌制 剂 生 产 角度 讨 论 以上 问题 ， 主 就２ １版 Ｇ 的条 目来看 ，这次 改动 较之 以前 要放在 硬件 方面 ， 点是 厂房 。 因为厂 房是 基础 ， ０ ０ ＭＰ 重 改 几 个版 本 的改动 很大 。表 １ 目了然 。 一
Ａｂ ｔａ ｔ ｉ ａ ｅ ｏ ａ ｅ ｈ ｅ ｕ ａ ｉ ｎ ｆ ｌａ ｏ ｍｓ ｉ ｅ ｎ ｗ ｅ ｓｏ ｆ ＧＭ Ｐ’ ｎ ９ ８ ｖ ｒ ｉ ｎ ｏ ｓｒ ｃ ： ｓ ｐ ｐ ｒ ｃ ｍｐ ｒ ｓ ｔ ｅ ｒ ｇ ｌｔ ｓ ｏ ｃｅ ｎ ｒ ｏ ｎ ｔ ｅ ｖ ｒ ｉ ｎ ｏ Ｔｈ ｏ ｈ ａ ｄ １ ９ ｅ ｏ ｆ ＧＭ Ｐ ｓ ，
阶段 ， 是一 个 发展 中 国家 ， 发达 国家相 比 ， 还 与 人均
作 为 对 厂房 与 设施 的基本 原则 要求 ， 此基 础 上 分 Ｇ Ｐ 在 Ｄ 相差 甚 远 ， 活 水平 、 疗水 平 、 境 状态 的差 生 医 环 别对生产区 、 生产 辅 助 区 、 储 区 和 质 量 控 制 区 这 距 也较大 ， 仓 现在 与 国际接 轨是有 困难 的。 轨 不能离 接 ４ 关 系到 药 品质 量 的主要 区域提 出细 化 的标 准 要 开我 国实际情 况 ，要十 分慎重 。但ＧＭＰ 个 作为 强制执 求 。除 此之 外 ， 为 关键 的是 洁净 区 的设 计与 划 分 行 的法 规 ，要 求 药 品生 产 企 业 在 ５ 内 完 成 新 版 最 年 原则 的变化 ， 净 等级 引入Ａ、 Ｃ、 洁 Ｂ、 Ｄ级 标准 ， 求 ＧＭＰ 证 。 要 认
随着 新 版Ｇ 的正 式 推 出 ，全 国各 地 药 厂 、 ＭＰ 专
新版GMP下洁净厂房灭菌设计
２０１０版ＧＭＰ显著提高了无菌药品生产的相关法规要求，与欧盟ＧＭＰ接轨，提出了洁净区Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ分级以及相应更为严格的环境悬浮粒子与微生物的控制要求。
眼下，全国各个无菌药品生产企业都在进行符合新版ＧＭＰ无菌药品生产的厂房新建或者改扩建。
而其中洁净厂房的灭菌设计也是其中较为关键的部分，新版ＧＭＰ无菌药品附录１第四十五条认为：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。
这也就对新版ＧＭＰ下洁净厂房的灭菌设计提出了较高的要求。
本文结合笔者所在企业的经验，进行探讨。
1设计原则讨论无菌药品洁净区域的化学气体熏蒸灭菌（俗称大消毒），要求其可安全地使用于不锈钢、钢、塑料、玻璃、环氧地面、墙壁等各种表面，并对包括孢子在内的微生物进行快速、有效的灭菌控制，能通过对生物指示剂挑战性试验：经含菌量为１０５～１０６和１０３的菌条灭菌后，应能够降低３个对数单位。
熏蒸一般为在位熏蒸，即直接在洁净室内部发生气体熏蒸，其经管道（包括直接通过空调净化系统管路或者单独的管路输送系统）进入洁净室进行熏蒸，而对此设计则需考虑灭菌后相应残留的控制水平。
因此，灭菌方法设计应与空调净化系统中的排风与新风系统设计有关，通常希望新风在排废气时的进风量与回风量相等。
此外，需要通过化学气体残留测试确认系统是否满足工艺要求的灭菌周期。
2常用消毒剂介绍2.1臭氧臭氧在常温常压下容易分解，形成氧气和单个的氧原子，后者具有很强的活性。
由于臭氧自身的理化特性，是一种强氧化剂，具有强烈的消毒杀菌作用，从而决定它是一种广谱杀菌剂。
生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器（电子消毒器）来获得，消毒时臭氧发生器发生臭氧后通过管路进入房间中。
使用臭氧消毒的浓度很低，只有百万分之几，可根据房间体积及臭氧发生器的臭氧产生量来计算得到。
臭氧具有的较为明确的优势是氧化能力和杀菌能力很强，不产生任何毒留残物，具有广谱性与经济性，操作简单。
GMP实施过程中洁净车间的设计与管理
GMP实施过程中洁净车间的设计与管理摘要：GMP是药品生产中的重要内容，企业必须重视该准则，在药品生产线建设中合理设计洁净车间，对车间保持洁净进行管理。
总结洁净车间的设计方法以及GMP实施在净化车间内有效管理的重要内容。
关键词：GMP；洁净车间；设计与管理GMP准则对药品质量有直接影响。
在生产过程中，必须严格遵循该准则。
要保证各项准则的合理实施，保证产品质量，打造无菌、达标的生产环境，降低不合格药品产出概率。
企业要结合相关标准对生产经验进行积累。
1实施洁净车间的设计方式1.1厂房的标准设计洁净车间的厂房设计是一项比较专业的技术设计工作。
从医院工作洁净设计方法的角度出发，并根据洁净方式等级对厂房的标准进行分析，确定具体的设计规范。
厂房的设计必须按照国家有关的法规，按照场地的要求，规划厂房的整体布置，确定厂房的具体分布，确定内部的流程，确定空气净化标准级别。
重点是要对生产过程中的污染程度进行适当的调节，避免药物混在一起或错误分配。
制药厂应在环境污染较少、土壤污染较少的地区，选用水质较好、水质较干净的地区，提高水质标准。
工厂的内部分为生产车间、行政办公区、生活区以及辅助区域。
其中，生产区和生活区，必须要有明确的划分。
行政区域与生活区域也要有独立的划分标准。
在车间内，需要对生产过程进行合理地分配。
在制药生产的过程中，必须对物料进行干燥、精简、包装、物流等各个环节进行分离，以确保现场的合理性、整齐性，确保药品原料合理地储存和摆放。
对实际原辅料的区域进行合理的控制，确保包材的中间体和半成品的储存是合理的。
由于不同的制剂产品不能混淆，所以不能将它们放置在一个房间里进行操作。
洁净室必须建立有效的洁净规范，确保卫生通道及生活区的设施合理。
根据洁净级别，必须将净化门分成分区，实行严密的封闭式管理。
针对不同的工艺过程，洁净车间的厂房也要分开，按照实际的工艺布置进行严格的控制，明确GMP的基本要求，确保工厂的高效洁净度要求和布局效果。
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房的空气尘粒数、活微生物数和换气次数作了规定， 见表２。
１９９２版ＧＭＰ洁净级别对应空气尘粒数、活微生物数和换气次数的规定
１９９８版ＧＭＰ未作改变，只是取消了换气次数 一项。因为洁净级别是工艺过程所产生的尘粒数和
通过空气净化系统所减少的尘粒数的平衡状态。洁净级别Biblioteka 测量单位体积的尘粒数决定。换气次数是
设定各自的新风比，有效地节约能源和延长高效过 滤器的寿命。 参考文献：
［１］Ｓｔａｔｅ
Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇ００ｄ
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・３９６・
GMP修订带来洁净厂房的变革
度的生产环境，所以，新建厂房应该建造Ａ级洁净 区。尽管对此，我们在设计、安装、运行和管理方面 都缺乏经验，我们习惯于顶送侧回的送回风方式，但 当换气次数大幅度提高以后，就不能不采用顶送底 回即地面格栅回风的方式。这不仅在厂房结构上改 变了，管理上也要面对地格栅清洁灭菌等一系列管 理问题。 （２）获得高洁净度环境，减少尘粒的产生也是 一种有效的手段。尘粒主要由外界渗漏进入，物料 处理时发生，以及操作人员产生和带人，对于生物制 品生产人员产生和带入是最为主要的。有专门统计 见表９。
［３］Ｓｔａｔｅ
Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔａ－ａｆｉｏｎ．Ｇｏｏｄ
（４）对于大多数现有的生产线，将万级空气净 化系统加以改造，尽可能将换气次数提高到６０次左 右。采取加大压差（由原来的５帕增至１０帕），将 人员减至最少等综合措施后，努力争取加装层流罩 自净器以达到相应级别的静态和动态的测试指标。 应该指出，层流罩提供层流保护能获得较高洁净度 的局部环境，但层流保护只能阻碍尘粒向保护区域 渗入，而不能阻止尘粒扩散，更无助于降低洁净区的 尘粒浓度，而且恰恰是相反。所以这是权宜之计，只 有通过长期的大量的实践活动，才能最终获得相对 各个具体的生产线最经济、有效、安全的现实的换气 次数数据。 （５）、由于换气次数大幅度提高，应对各个不同 等级洁净区安装各自独立的空气净化系统，以便于
我国咖修订后药品生产厂房面临的问题
就ＧＭＰ２００８讨论稿条目来看，这次改动较之以
前的ＧＭＰ修订版是大动作的。我们从表１的比较 中一目了然。
表１ 中国各版本ＧＭＰ条款数对照表
因此，我国这次对ＧＭＰ的改动之大，修订讨论 过程之长都是空前的，而且自２００７年４月１８日公 布讨论稿后，至今尚未公布执行。业内人士估计
表７
数（相邻洁净室压差ｌＯ帕一１５帕）（见表７）。 我们不妨再把习惯的洁净室换气次数参数（表 ８）作一对照，可见差别是几倍到几十倍。
ＷＨＯ要求的疫苗生产车间空气净化系统换气次数
仅就洁净度这一点，可以料想到立即推行新的 ＧＭＰ版本存在着多么巨大的困难。我们必须站在 推行旧版本ＧＭＰ多年的基础之上，不能脱离了中国 发展水平的实际，但又不可回避地要迅速地与国际 水平接轨。这也许就是２００８版ＧＭＰ推出慎重再慎 重的原因吧。 ３对应新版ＧＭＰ建设洁净厂房的设想 生物制品乃生命制品。质量必须得到充分的保 证。我国ＧＭＰ的修订带来了洁净厂房等一系列重 大变革，使具有特殊要求的药品质量能够得到保证。 积极应对新版ＧＭＰ，保障人民的身体健康是制药企 业的职责，我们的具体设想如下： （１）鉴于无菌生产的生物制品质量要求高洁净
敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装酣连接操
作的区域。通常用单向流操作台／罩来维护该区的 环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送
风，风速为０．３６—０．５４秽秒（指导值）。应有数据
证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向 流或较低的风速。 Ｂ级：指无菌配制和灌装Ａ级区所处的背景区域。 Ｃ级和Ｄ级：指生产无菌产品过程中重要程度 较低的洁净操作区。 欧盟ＧＭＰ还区分了动态与静态洁净级别，如表 ４的分级（ＷＨＯＧＭＰ的分级与此表类似）： 相应地，对于生物制品各个典型生产步骤的洁 净度要求也做出了规定，见表５和表６。
表３
量尘粒，空气净化系统在正常运转的情况下测试得 到的，当然与实际工作的动态情况相差甚远。制品 是在动态情况下生产出来的，污染也是动态情况下 发生的，而不理会ＧＭＰ验证是在静态下做出的。这 无疑给ＧＭＰ保证制品的质量的作用打了折扣。 ＧＭＰ２００８版注意到了这个问题，提出空调净化 系统应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状 况而设定，而且应通过设计确认（ＤＱ）、安装确认 （ＩＱ）、运行确认（ＯＱ）和性能确认（ＰＱ）以始终保证 符合预定质量标准。ＧＭＰ２００８版在这点上是与欧 盟及世界卫生组织ＷＨＯ的ＧＭＰ接轨了。 （２）欧盟和ＷＨＯ的ＧＭＰ对洁净厂房级别要求 与规定 欧盟ＧＭＰ在对无菌药品的生产附录中要求：每 一步的生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽 可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到 “动态”的洁净要求。 欧盟ＧＭＰ对无菌药品生产所需的洁净区一般 分为四个级别： Ａ级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、
因此减少操作人员人数及降低人员活动频度是 十分重要的，为此在关键工序应选用高可靠的、高性 能的设备，如灌装、加塞等设备应该可靠而不要求人 工干预，冻干机的自动压塞功能应良好等，同时严格 维持相邻不同等级洁净区压差１０帕、洁净区与非洁 净区的压差为１５帕，以减少尘埃粒子的渗入。尽可 能减少尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等
生的两个最重要的源头－－３２艺过程物料和设备产
生的尘粒和在洁净室内活动的操作人员所产生的大
表４
欧盟ＧＭＰ对各洁净级别最大允许的空气尘埃粒子浓度
・３９４・
表５欧盟ＧＭＰ的各级区要求
灌装和压塞、冻干转移、除菌过滤等敞口步骤 混合、过滤 压盖 原材料分发、最后清洗 灯检、贴签
Ａ Ｂ
局部保护
Ｃ Ｄ
相比旧标准对不能最终灭菌的生物制品的敞口 操作都是在万级背景上百级层流保护下进行的情 况，要求提高了很多。为了达到这样洁净程度， ＷＨＯ提供了疫苗生产相应空气净化系统的换气次
作者： 作者单位： 粱静频， 王燕祖 上海生物制品研究所法律事务部，上海 200052
本文链接：/Conference_7226624.aspx
ＧＭＰ修订带来洁净厂房的变革
梁静频，王燕祖 （上海生物制品研究所法律事务部，上海２０００５２） 我国自１９８２年起试行药品生产管理规范，至 １９８８年公布了“药品生产质量管理规范”即ＧＭＰ， 通过ＧＭＰ的执行对提高药品质量起到了良好作用， 同时又积累了大量的经验，１９９２年国家又发布了 ＧＭＰｌ９９２修订版。随着药品质量要求进一步提高， 和国际交流不断密切，我国又于１９９８年出了 ＧＭＰｌ９９８修订版。如果说从１９８８版到１９９２版再到 １９９８版是ＧＭＰ逐步完善和由国家规范向国际规范 靠拢的过程，那么，从１９９８年以来我国改革开放高 速发展，尤其是加入ＷＴＯ后，进出口贸易增加，形 势发展表明向国际规范靠拢已经不够了，应该是考 虑与国际规范接轨的问题了。所以近年来国家有关 部门考虑对ＧＭＰｌ９９８版进行修订，出了几个讨论稿 （本文称ＧＭＰ２００８讨论稿）。
・３９５・
表９ 人的活动 坐或静立 坐，手臂或头轻微运动 坐，运动手臂、腿或头 站立 慢走 正常走 快走（２．Ｓｉｎ／ｓ） 工作
人活动对应产生的尘粒数 产生尘粒数／分钟
１００，０００ ５００，０００ １，０００，０００ ２，５００，０００ ５，０００，０００ ７，５００，０００ １０，０００，０００ １５，３００，０００
２００７．
［５］Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ
Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｒａｉｎｉｎｇ
Ｃｏｕｒｓｅ ｆｏｒ
ＧＭＰ（ｖａｃｃｉｎｅ）．
２００４（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）． 世界卫生组织．疫苗ＧＭＰ培训教材．２００４． ［６］Ｓｔａｔｅ Ｆｏｏｄ
ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｏｏｄ
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ酬ｃ∞
级洁净度最经济的方法。
（３）根据中国国情，比较现实的方案可能是Ｂ 级背景下，加层流罩作局部保护以获得Ａ级洁净
区。
（１９９８）．１９９９（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ）． 国家药品监督管理局．药品生产质量管理规范（１９９８年修 订）．１９９９．
生物制品洁净厂房洁净级别与换气次数的关系 洁净级别 １００级 １００００级 １０００００级 换气次数
垂直层流：０．３夥秒
水平层流：０．４米／秒
２５
Ｒ／／Ｉ，时
１５次／ｄ，时
具备这样指标设计建造的空气净化系统的洁净 厂房，都能够达到ＧＭＰ规定的洁净级别。但是洁净 级别的测量（或验证）都是在静态情况下进行的， ＧＭＰｌ９９８版附录载明：“洁净室（区）在静态条件下 检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合 规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。”最新的 药品ＧＭＰ认证检查评定标准（即著名的２５９条）第 ３７项，也明白规定是静态的：“洁净室（区）的空气的 微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存 档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数， 浮游菌数或沉降菌数应符合规定。”动态条件下的 洁净状况只供“定期监控”。 静态状态下测得的数据一般是指厂房内工艺设 备在运转（或停机），物料没有足额投放（或空转）， 操作人员未足额在场（或无人）状态下测定的洁净 度数据。这个数据是减少（或排除）了尘埃粒子产