药理学—解热镇痛抗炎药-rhg

非选择性COX抑制药
水杨酸类 乙酰水杨酸 （acetylsalicylic acid, 阿司匹林 aspirin ） 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸 布洛芬
主要特点
解热、镇痛、抗炎作用；有胃肠反应和出 血倾向
苯胺类 吲哚乙酸类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类
解热镇痛作用， 抗炎作用极弱，胃肠反 应常见 强效抗炎镇痛作用，不良反应发生率高 中等强度抗炎镇痛作用，不良反应发生轻 一线药，不良反应发生率低
防止缺血性心脏病（冠心病、心梗）、脑缺血、血管成型 术及旁路移植术等血栓形成
Anti-Thrombolytic Action of Aspirin
膜磷脂
磷脂酶A2 PLA2 aspirin
—
糖皮质激素
—
环氧化酶COX
AA（花生四烯酸）
5-脂氧酶
PAF（血小板活化因子） 血管舒张剂； 血管通透性增 加；支气管收 缩，趋化性增 强
环内过氧化物 PGF2 PGD2 血管舒张， PGE 2 痛敏感， 血小板解 聚
LT（白三烯）
PGI2
TXA2 血栓素 血栓形成 血管收缩
COX类型与作用
COX-1
固有型 存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒 缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌 及肾功能等的调节 诱导型
各种损伤因子
COX-2
显著的抗炎和解热作用，对炎症性疼痛效果明显； 用于其他药物不能耐受或疗效不明显的风湿性和类 风湿性关节炎等； 用于急性痛风或癌症发热等不易控制的发热； 不良反应大，现已少用；
芳基烷酸类
布洛芬（ibuprofen）
特点： 抗炎解热及镇痛作用较好； 关节滑膜腔中可保持较高药物浓度，故主要 用于治疗风湿性和类风湿性关节炎； 胃肠道反应较轻；
5 瑞夷（Reye）综合征：
患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙 酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险，表现 为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可 致死，宜慎用。（扑热息痛）
苯胺类
代谢
非那西丁
对乙酰氨基酚(acetaminophen) 扑热息痛（paracetamol）
与阿司匹林比较
机制：抑制中枢神经系统PG的合成，产生解热、镇痛，在 外周组织对COX没有明显作用-无抗炎作用。 1 .解热镇痛作用温和而持久； 2 .无抗炎作用； 3 .对血小板聚集作用无影响，无凝血功能障碍； 4 .对胃刺激小，不引起出血； 5.不良反应小，过量急性中毒→肝坏死，长期肾损伤
体内过程
☆ 口服主要在小肠吸收，迅速被酯酶水解为水杨酸；
☆ 分布于全身组织、关节腔及脑脊液； ☆ 血浆蛋白结合率高 80－90％ ☆ 肝内氧化代谢： 1g以下按一级动力学； t ½为2-3h 1g以上按零级动力学， t ½相应延长为15-30h ☆ 尿液PH 的变化对水杨酸的排泄量影响很大，在碱性 尿时可排出85%，而在酸性尿时则仅5%。碱化尿液， 加速肾排出。
☆ NSAIDs：虽然化学结构不同，但有共同的作用机
制—抑制花生四烯酸（AA）代谢过程中的环氧化酶 （COX）活性而减少PG的生物合成 非选择性COX抑制药 选择性COX-2抑制药
膜磷脂
磷脂酶A2 PLA2 NSAIDs
—
糖皮质激素
—
环氧化酶COX
AA（花生四烯酸）
5-脂氧酶
PAF（血小板活化因子） 血管舒张剂；血管通 透性增加；支气管收 缩，趋化性增强
• 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相 继诞生了
塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络
• 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管 疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络
对COX-1抑制越强，导致消化道和肾脏等不良反应越大 对COX-2抑制越强，其抗炎作用越强，心血管副作用越强
膜磷脂
磷脂酶A2 PLA2 aspirin
—
糖皮质激素
—
环氧化酶COX
AA（花生四烯酸）
5-脂氧酶
PAF（血小板活化因子） 血管舒张剂； 血管通透性增 加；支气管收 缩，趋化性增 强
环内过氧化物 PGF2 PGD2 PGE2
LT（白三烯）
PGI2
血管舒张， 痛敏感，血 小板解聚
TXA2 血栓素 血栓形成 血管收缩
抑制胃酸分泌 保护胃粘膜
Adverse reaction☆
2、皮肤反应
皮疹，荨麻疹，瘙痒，剥脱性皮炎，光敏等
3、肾脏损害
易感人群：维持肾脏血流量相关的PGE2、PGI2
4、肝损伤：转氨酶升高，肝细胞坏死 5、心血管风险 选择性COX-2抑制药
心律不齐，血压升高，心悸、心力衰竭等 选择性COX-2抑制药-严重的心血管事件-心肌梗 死、脑卒中、血栓等
6、血液系统不良反应
抑制血小板聚集，引起出血倾向 粒细胞减少 再生障碍性贫血
7、神经系统及其他不良反应：
头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等 耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常等
第二节 水杨酸类
阿司匹林（aspirin）又称 乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）
COOH O O C CH3
细胞因子（IL-1, IL-6, IL-8,TNF） AA COX-2
PLA2 细胞膜磷脂
Prostaglandins, PGs 炎症 致痛 发热
非甾体类抗炎药（NSAIDs） 历史回顾

• • • • • • • •
公元前400年：古希腊医生希波克拉底就已经用柳树皮缓解疼痛 1750年：柳树皮治疗“发热”成功，柳树皮苦味苷-“水杨苷” 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成了水杨酸，开始大量生产 1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热，被称为风湿病的“克星” 1898年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸，即阿司匹林 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，减少PGs产生的机制。 相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康 类（吡罗昔康）。1982年John Vane获得诺贝尔医学生理奖 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 COX-1和COX-2
烯醇酸类
烷酮类 异丁芬酸类
吡罗昔康
美洛昔康 萘丁美酮 舒林酸
胃肠反应20%，耳鸣，皮疹
胃肠反应轻 前体药，肝脏激活，不良反应较少，解热 作用显著 前体药，体内转化为磺基代谢物，不良反 应中等度 胃肠系统毒性显著降低 胃肠系统毒性显著降低
选择性COX-2抑制药
二芳基吡唑类 二芳基呋喃酮类 塞来昔布 罗非昔布
作用机制*
膜磷脂
磷脂酶A2 PLA2 aspirin
—
糖皮质激素
—
环氧化酶COX
AA（花生四烯酸）
5-脂氧酶
PAF（血小板活化因子） 血管舒张剂； 血管通透性增 加；支气管收 缩，趋化性增 强
环内过氧化物 PGF2 PGD2 PGE2
LT（白三烯）
PGI2
血管舒张， 痛敏感，血 小板解聚
TXA2 血栓素 血栓形成 血管收缩
☆处理：饭后服药，同服抗酸药如碳酸钙，或服用肠溶片 可减轻或避免以上反应。 ☆机制：抑制胃粘膜组织COX-1合成PG有关。
2 出血和凝血障碍
☆小剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集，延长出 血时间。 ☆大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血 酶原形成，延长凝血酶元时间，加重出血倾向 ☆处理：维生素K可以预防。 严重肝损害、低凝血酶元血症、维生素K缺乏等均 应避免服用阿司匹林。 手术前一周应停用aspirin
烯醇酸类
吡罗昔康（piroxicam） 美洛昔康（meloxicam）
环内过氧化物 PGF2 PGD2 PGE2
LT（白三烯）
PGI2
血管舒张， 痛敏感，血 小板解聚
TXA2 血栓素 血栓形成 血管收缩
药理作用和临床应用*
4.其他
预防结肠癌的发生（减少50%左右） AD：阿尔兹海默症 川崎病-皮肤黏膜淋巴结综合症
不良反应*
1 胃肠道反应
☆直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐；血药浓 度高刺激延脑催吐化学感应区（CTZ），也可致恶心及 呕吐。 ☆较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及不易察觉 的胃出血（无痛性胃出血）；原有溃疡病者，症状加重。
共同药理作用☆
1 解热作用：降低发热者的体温， 而对体温正常者几无影响 2 镇痛作用：中等程度的镇痛作用，对慢性钝痛有效； 吗啡 3 抗炎作用： 疗效肯定，但不能根治，也不能防止疾病发展 及合并症的发生。 4 其他作用：抑制血小板聚集；抑制肿瘤发生、发作及转移； 延缓AD发展等
Clinical use☆
临床应用
各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。
吡唑酮类
保泰松（phenylbutazone）
抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱； 临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎和强直性 脊柱炎等； 较大剂量可抑制尿酸重吸收，用于治疗痛风； 不良反应多且严重，故少用；
安乃近-几乎被淘汰
吲哚乙酸类
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 特点：最强的PG合成酶抑制剂
急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选
药理作用和临床应用*
• 3. 抗血栓
• 低浓度aspirin不可逆地抑制血小板COX，减少血小板中TXA2 的生成 • 但在高浓度时，aspirin抑制血管壁中COX，减少了前列环素 （prostacyclin,PGI2）合成。 • TXA2 是PGI2的生理对抗剂，促进血栓形成。 小剂量：抑制血小板TXA2合成↓－抗凝作用、抗血栓形成 大剂量：抑制血管壁PGI2合成↓－血栓形成 血小板COX对阿司匹林敏感性远高于血管COX（75-150mg/d）