_氟_氨基酸酯的合成_张鹏

。 研究发现， 将药物中
的天然氨基酸片段替换为氟代氨基酸， 可以改变 、 、 药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄过程。目前 氟代氨基酸或含有氟代氨基酸片段的多肽已经成 功地应用于生物探针、 酶抑制剂、 血压控制、 癌症 治疗等领域
［3 ～ 5 ］
。
因此发展一种直接、 高效的方法来合成这类 氨基酸或其衍生物具有重要意义。 近年来， 本课 题组 和其他课题组 在小分子催化亚 胺 / 烯胺不对称还原中取得了不少成就 。 本文拟用路易斯碱催化 α氟β脱氢氨基酸
167． 8 （ d，J = 24． 4 ） ， 152． 7 ， 140． 1 ， 138． 0 ， 128． 8 ， 128． 0 ， 127． 1 ， 115． 4 ， 114． 8 ， 92． 0 （ d，J = 191． 4 ） ， 61． 9 ， 59． 8 （ d，J = 19． 0 ） ， 55． 7 ， 14． 1 167． 5 （ d，J = 24． 2 ） ， 152． 8 ， 139． 6 ， 136． 6 ， 133． 9 ， 128． 9 ， 128． 5 ， 115． 4 ， 114． 9 ， 91． 1 （ d，J = 191． 2 ） ， 62． 0 ， 59． 1 （ d，J = 19． 1 ） ， 55． 6 ， 14． 1 167． 0 （ d，J = 24． 4 ） ， 158． 2 ， 151． 6 ， 139． 1 ， 128． 8 ， 127． 1 ， 114． 3 ， 113． 7 ， 113． 1 ， 91． 1 （ d，J = 191． 2 ） ， 60． 8 ， 58． 2 （ d，J = 19． 3 ） ， 54． 5 ， 54． 1 ， 13． 0 167． 8 （ d，J = 34． 1 ） ， 146． 0 ， 137． 8 ， 129． 2 ， 128． 8 ， 128． 0 ， 127． 0 ， 118． 4 ， 113． 9 ， 92． 3 （ d，J = 192． 0 ） ， 62． 0 ， 58． 7 （ d，J = 19． 0 ） ， 14． 1
*
作者简介： 张鹏（ 1985 － ） ， 男， 汉族， 山东肥城人， 硕士研究生， 主要从事不对称合成的研究。 85243150 ，Email： wangchao @ cib． ac． cn； 孙 健， 通信联系人： 王 超， 助 理研究员，Tel． 028研 究 员， 博 士 生 导 师，Tel． 02885211220 ，Email： sunjian@ cib． ac． cn
Abstract： αFluoroamino esters in high yield with diastereoselectivity were synthesized using triβchlorosilane as a reducer in the presence of DMF by a reduction of αfluoroenamino esters which βwere prepared from acetophenones by a simple method． The structures were confirmed by 1 H NMR，
13
— 391 —
Comp
1
H NMR δ（ J / Hz）
C NMR δ（ J / Hz）
7． 17 ～ 7． 30 （ m， 5H） ， 6． 62 （ d，J = 9． 2 ， 2H） ， 4a 6． 47 （ d，J = 8． 8 ， 2H） ， 5． 06 （ dd，J = 47． 3 ， 2． 5 ， 1H） ， 4． 86 （ d，J = 26． 5 ， 1H） ， 4． 34 （ s， 1H） ， 4． 15 （ m， 2H） ， 3． 61 （ s， 3H） ， 1． 15 （ t，J = 7． 2 ， 3H） 7． 23 （ s， 4H） ， 6． 15 （ d，J = 8． 9 ， 2H） ， 6． 44 （ d， 4b J = 8． 9 ， 2H） ， 5． 05 （ dd，J = 47． 8 ， 2． 6 ， 1H） ， 4． 83 （ d，J = 26． 5 ， 1H） ， 4． 32 （ s， 1H） ， 4． 16 （ m， 2H） ， 3． 62 （ s， 3H） ， 1． 15 （ t，J = 7． 3 ， 3H） 7． 20 （ d，J = 8． 3 ， 2H） ， 6． 78 （ d，J = 8． 4 ， 2H） ， 6． 61 4c （ d，J = 8． 4 ， 2H） ， 6． 45 （ d，J = 8． 4 ， 2H） ， 5． 00 （ d， J = 47． 7 ， 1H） ， 4． 80 （ d，J = 26． 5 ， 1H） ， 4． 14 （ m， 2H） ， 3． 69 （ s， 3H） ， 3． 61 （ s， 3H） ， 1． 15 （ t，J = 7． 3 ， 3H） 7． 26 ～ 7． 40 （ m， 5H） ， 7． 11 （ m， 2H） ， 6． 69 （ t，J = 7． 3 ， 4d 1H） ， 6． 59 （ d，J = 7． 9 ， 2H） ， 5． 20 （ dd，J = 47． 40 ， 2． 52 ， 1H） ， 5． 04 （ d，J = 27． 0 ， 1H） ， 4． 67 （ s， 1H） ， 4． 25 （ m， 2H） ， 1． 22 （ t，J = 7． 1 ， 3H）
［1 ， 2 ］
酯（ 3a ～ 3d） 直接还原以合成 α单氟β氨基酸酯 （ 4a ～ 4d） ： 从取代苯乙酮 （Ⅰ a ～Ⅰ c ） 出发， 经过三 步反应成功地制得 3a ～ 3d； 通过对常见路易斯碱 N的筛选， 我们发现在 50% DMF （ N， 二甲基甲酰 胺） 催化下， 用 HSiCl3 （ 三氯硅烷 ） 还原 3 可高收 率和高对映体选择性地合成 4a ～ 4d（ Scheme 1 ） 。 1 1． 1 实验部分
2012 年第 20 卷 389 ～ 392 第 3 期，
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
Vol． 20 ， 2012 No． 3 ， 389 ～ 392
·研究简报·
α － 氟 － β － 氨基酸酯的合成
张
1， 2 鹏 ，王 1 超 ，周 1 莉 ，孙
（ TsOH） 1 mmol 及甲苯 50 mL， 搅拌下回流反应 36 h。减压蒸去甲苯， 残余物经硅胶柱层析 （ 洗脱 剂： A = 50 ∶ 1 ） 分离得淡黄色固体 3a。 用类似方法合成 3b ～ 3d。 （ 4 ） 4a ～ 4d 的合成（ 以 4a 为例） 在卷口试管中加入 3a 0． 05 mmol， 路易斯碱 0． 025 mmol， 水和溶剂 0． 3 mL， 冷却至 0 ℃ ， 搅拌
关
键
词： α氟β氨基酸酯； 三氯氢硅； 非对映选择性； 还原反应； 合成 文献标识码： A 1511 （ 2012 ） 03038904 文章编号： 1005-
中图分类号： O629． 1
Synthesis of αFluoroamino Esters β2 ZHANG Peng1， ， WANG Chao1 ， ZHOU Li1 ， SUN Jian1
－1 下加入 HSiCl3 0． 15 mL（ 1 mmol·mL ） 的甲苯溶 液， 反应 36 h。用 0． 5 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭
反应， 乙酸乙酯（ 3 × 10 mL） 萃取， 合并萃取液， 无 水硫酸镁干燥， 减压浓缩后经硅胶柱层析 （ 洗脱 剂： A = 15 ∶ 1 ） 得分离得透明液体 4a。 用类似方 法合成透明液体 4b ～ 4d。 4a： MS m / z： Calcd for ［C18 H20 NO3 FNa］+ 340． 131 9 ，found 340． 131 5 。 4b： MS m / z： Calcd for ［ C18 H19 O3 NFClNa］+ 374． 093 0 ，found 374． 092 3 。 4c： MS m / z： Calcd for ［C19 H22 NO4 FNa］+ 370． 142 5 ，found 370． 141 6 。 4d： MS m / z： Calcd for ［C17 H18 NO2 FNa］+ 310． 21 4 ，found 320． 121 5 。 4 的 NMR 数据见表 1 。 2 2． 1 结果与讨论 还原 3a 的反应条件考察 （ 1 ） 催化剂
3a ～ 3d Comp Ar
1


4a ～ 4d c MeO 庎 庎 d 庎 庎
Ar2
a 庎 庎
b Cl 庎 庎 Scheme 1
H，ADH，ODH，OJH） 。 谱仪（ 手性柱 ASHSGF254 型薄层板； 硅胶 200 目 ～ 300 目， 青 岛海洋化工厂； 甲苯使用前干燥； 其余所有试剂均 为分析纯。 合成 （ 1 ） 芳甲酰基乙酸乙酯 （ 1a ～ 1c ） 的合成 （ 以 1a 为例） 1． 2 在三口瓶中加入碳酸二乙酯 3 mL（ 25 mmol ） 的甲苯（ 30 mL） 溶液， 搅拌下分批加入氢化钠 1． 3 g（ 30 mmol ） ， 逐渐升温至回流， 缓慢滴加苯乙酮 （ Ⅰa ， 10 mmol） 的甲苯 （ 30 mL ） 溶液， 滴毕， 反应 3 h。冷却至室温， 慢慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭 反应， 用乙酸乙酯（ 3 × 50 mL） 萃取， 合并萃取液， 用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩， 残余物用混合溶剂 ［ A = V（ 石油醚 ） ∶ V （ 乙酸乙酯 ） = 10 ∶ 1］ 重结晶 后得白色固体苯甲酰基乙酸乙酯 （ 1a） 。 用类似方法合成 1b 和 1c。 （ 2 ） 2氟代芳甲酰基乙酸乙酯（ 2a ～ 2c） 的合 成（ 以 2a 为例） 在三口瓶中依次加入 1a（ 6． 54 mmol ） 的乙腈 （ 20 mL ） 溶液和氟代试剂 Selectfluor 3． 0 g （ 8． 5 mmol） ， 搅拌下于 50 ℃ 反应过夜。 减压浓缩， 残 余物用乙醚 （ 3 × 30 mL ） 洗涤， 合并洗涤液， 无水 减压浓缩， 残余物经硅胶柱层析 （ 洗 硫酸镁干燥， 脱剂： A = 30 ∶ 1 ） 分离得白色固体 2氟代苯甲酰 基乙酸乙酯（ 2a） 。 用类似方法合成 2b 和 2c。 （ 3 ） 3a ～ 3d 的合成（ 以 3a 为例） 在装有分水器的圆底烧瓶中依次加入 2a （ 10 mmol） ， 对 甲 苯 胺 （ Ⅱ a ） 12 mmol， 对甲苯磺酸