南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
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药物化学消化系统药物
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O1
2
2
2
NH 1 S
1
NO2
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
结构特点：
呋喃环代替了咪唑环
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优点：
1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。
理化性质：
本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸 铅试纸显黑色。
盐酸地芬尼多
HO
1
N
HCl
命名
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合成
Cl
1 Mg
O
2
Br
HN
ClMgO
Cl
N
N
H2O
HO
HCl
N
HO
N
HCl
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合成
Cl
1 Mg
O
2
Br
HN
ClMgO
Cl
N
N
H2O
HO
HCl
N
HO
N
HCl
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H2-受体拮抗剂
一、药物发展
N HN
组胺
NH2
N
H
N
NH2
HN
NH2
Na -胍基组胺
HH
N
NN
* HN 咪丁硫脲
S
N S
HN
甲硫米特
HH NN
S
N HN
HH NN S
N CN
西咪替丁 第一代H2 受体拮抗剂
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药物化学第七版第五章消化系统药物
methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物
理化性质
性状:
Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭, 味微苦带涩.
易溶于水,极易潮解, 吸潮后颜色加深 ( S、N 氧 化 ).
在氨 基酸溶液中( 注射剂) 稳定
鉴别反应:
Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸 变黑色 (含S)
氨硝吡H咯
I
II
III
IV
V
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。
它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（）
时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁
分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两 个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替 丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性， 化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环， 使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
1972
1974
1976
1978
1983雷尼替丁 1986法莫替丁
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
1988尼扎替丁
英国上市 美国上市
组胺H2 受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41
理化性质
1. 性状:
白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩.
水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀矿酸中溶解
药物化学第七版第五章消化 系统药物
第5章消化系统药物
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细
胃酸分泌过程与药物作用示意图
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物 HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上 相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体， 引起第二信使cAMP或钙离子的增加；
后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具
有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，
经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式， 抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫 拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。 一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑
制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。
噻吩环置换后，活性明显下降。
脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极 性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。 四原子链：应保持长度不变，且无取代基。
二、质子泵抑制剂
S N NH2 N N H 替莫拉唑 Timoprazole S N
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
HN
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
是一种内源性的生物活性物质，可以参与多种复杂的生理过程，它 的化学名是4（5）-（2-氨乙基）咪唑。组胺呈碱性，有互变异体， 在水溶液中大部分以（a）的形式，少部分以（b）的形式存在，通 过质子化中间体（c）达到互变异构平衡。
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药理学第 五 章 消化系统药物
第五章消化系统药物学习要求1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。
掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉奥美拉唑及单一异构体的结构、化学名称及用途。
了解西咪替丁的合成路线。
了解常用的其它H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，了解H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。
2、熟悉镇吐药的结构类型和作用机制。
掌握昂丹司琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。
了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。
了解昂丹司琼的合成路线。
3、掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。
了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。
了解促动力药的作用。
4、掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
了解双环醇的结构和作用。
了解水飞蓟宾、熊去氧胆酸的结构特点及用途。
了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。
第五章消化系统药物术语解释1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H /K -ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的α亚基和一个较小的β亚基。
该酶可通过K 与H 的交换，生成胃酸。
质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。
2、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonists）：5-羟色胺（5-HT）是神经递质，也是自身活性物质，具有多种生理功能。
近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT 受体分成3个亚型。
5-HT3受体分布在中枢神经及迷走神经神经的传入纤维末稍，特别是在延1髓催吐区。
故提出呕吐系由5-HT3受体激动引起的理论。
由此开发出以昂丹司琼为代表的5-HT3受体拮抗剂的镇吐药。
3、促动力药（prokinetics）：促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。
药物化学-5消化系统药物
西咪替丁 第一代H2 受体拮抗剂
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
发展：比利类，如西沙比利
代表药物
甲氧氯普胺
O
Cl 5 1
1
N
N
2H
H2N 4
O
命名
性质：（1）显色反应 （2）重氮化偶合反应
多潘立酮（又名吗丁啉）
优点：（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应；
缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
发展：比利类，如西沙比利
代表药物
甲氧氯普胺
O
Cl 5 1
1
N
N
2H
H2N 4
O
命名
性质：（1）显色反应 （2）重氮化偶合反应
多潘立酮（又名吗丁啉）
优点：（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外 系 副反应；
缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
药物化学 第五章ppt课件
理化性质
1，碱性
2，水解性
3，鉴别
H N N S N H N N H N
碱性
+ pKa(HB )
6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液 中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
鉴别反应
胍基的鉴别:
( 硫酸铜＋氨水) 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸
体内代谢
口服吸收良好
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家
Black博士为首的研究 小组,开始H2受体拮抗 剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌 的药物 –抗胃溃疡
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分 泌的作用
副作用
与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育 和阳萎，妇女溢乳等副作用 –停药后可消失
与其它药物联用
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、 普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N H N N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学第五章消化系统药物
HH
(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH N N CH3
S
。
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
HN HN
(Antiulcer Drugs）
组胺H 受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar
G
N
Ar
CH 3
N H
CH3
O
N CH3
NCN
O S
CHNO2
O2N
G
N H
NHCH3 N
H
NH2
N H
NHCH3 N H
N H
A
C
B
D
N
NH 2
S N NH2
NCN
N H
NH CH 3
CHNO2
N H
Ntiulcer Drugs）
ON
NS
OCH3
NH
CH3
H3C H3CO
NO SN
H3C
HN
S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer
O CH 3
质子泵抑制剂作用机制
H3C
OCH3 CH3
N
SO N NH
H3C
OCH3 CH3
H+ Smiles 重排
N
SO HN NH
H3C
OC H3 CH3
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
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