细胞程序性死亡通路的研究进展

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细胞凋亡的信号通路及其调控机制

细胞凋亡的信号通路及其调控机制细胞凋亡，是一种重要的程序性细胞死亡形式，通常发生在细胞内部发生异常或受到外界环境压力的情况下。

作为细胞死亡的一种形式，细胞凋亡在生物体内具有重要的调节作用，能够通过凋亡来对细胞数量、组织结构、生长发育等方面进行整合和维持。

在本文中，我们将围绕细胞凋亡的信号通路及其调控机制展开讨论。

一、细胞凋亡的信号通路1.1 内源性通路内源性通路是指细胞内部因子的改变，通过激活相关信号通路来引发细胞凋亡。

其中最为重要的是线粒体通路，该通路包含7个信号组分，主要是由位于线粒体外膜上的蛋白Bcl-2家族和位于线粒体内膜的自吞噬体之间的相互作用所控制。

当外部环境变化使细胞内出现应激状态时，这些Bcl-2家族蛋白质的浓度和运动状态发生改变，从而释放出以下信号组分：线粒体蛋白酶活化因子、DNA酶、ATPase等，进而启动下游催化活性酶和蛋白酶的相关反应，最终导致细胞凋亡的发生。

1.2 受体介导通路受体介导通路是指可通过独立于细胞内部控制的调节机制，来引发细胞凋亡的过程。

该通路主要包括两个类型：细胞膜上的死亡受体（如CD95）和直接影响细胞核的T淋巴细胞异种抗原（如TNF-α）等。

这些受体的活性一般通过组合残基的结合介导活性转换以及受体上PLC/DAG信号途径的激活等反应来实现。

二、细胞凋亡的调控机制2.1 激活机制细胞凋亡的激活机制是指导致细胞自杀的具体分子在细胞内的激活过程，该过程可依赖于一系列的因素。

在内源性信号通路中，线粒体膜上蛋白的变化是细胞凋亡的核心，而在受体介导通路中，细胞膜上的的受体与细胞核的因子通过信号通路进行耦合，以实现细胞凋亡的激活。

2.2 抑制机制细胞凋亡的抑制机制是指由细胞内部的因素或外部环境因素所激发的某些因素所产生的抵抗细胞凋亡的过程。

该过程通常通过改变Bcl-2家族蛋白的浓度或活性特征、改变受体配体、介导交叉胸腺素2（CTX2）转录信息的表达等机制来实现。

这些抑制机制为细胞对外部因素的应激反应提供了屏幕功能，同时也为细胞对内部环境的调控提供了支持。

细胞凋亡与抗癌药物研究

细胞凋亡与抗癌药物研究癌症是常见的一种疾病，对人类的健康造成了严重威胁。

为了对抗癌症，科学家们一直在进行抗癌药物的研究。

其中，研究细胞凋亡与抗癌药物的关系，已成为当前热门的科研领域。

1.细胞凋亡的定义与机制细胞凋亡，又称为程序性细胞死亡，是一种自身控制性的细胞死亡方式。

广义上说，凋亡过程包括内部信号和外部信号相互作用和协调的过程。

狭义上说，凋亡是指细胞核和细胞体的一系列物理和化学的过程，包括细胞核碎裂、膜呈囊状突出、染色质凝聚等。

细胞凋亡是由一个复杂而严密的信号通路机制控制的。

内部信号通路包括线粒体介导的途径、内质网应激途径、肿瘤坏死因子受体途径、CD95途径以及Bcl-2家族蛋白质介导途径等。

外部信号通路包括细胞外基质信号途径、神经递质途径以及T细胞介导途径等。

最终，这些通路会使细胞进入凋亡程序，实现细胞凋亡的目的。

2.抗癌药物与细胞凋亡的关系抗癌药物通过干扰或促进细胞凋亡的途径来治疗癌症。

常见的抗癌药物，如化疗、放疗等，都是通过诱导细胞凋亡来发挥作用的。

举例来说，文氏菌素（Vincristine）是一种抗癌药物，可以抑制微管聚集，并阻止从纺锤体到细胞膜的运输。

这种药物通过阻止微管聚集，抑制了细胞有丝分裂及其后续的凋亡。

而Docetaxel, Paclitaxel则是通过抑制微管动力蛋白和其配体的结合来阻止细胞有丝分裂、诱导细胞凋亡。

此外，还有一些新型的抗癌药物，如靶向治疗药物，它们主要作用于特定细胞分子的通路，用于干预癌症细胞增殖及其相关各种通路。

3.细胞凋亡与抗癌药物的研究进展随着科技的进步和理解的深入，关于细胞凋亡与抗癌药物的研究也取得了许多进展。

以下列举几个值得注意的发现：细胞凋亡与DNA损伤反应关系：细胞凋亡一般发生在DNA损伤发生后，符合内部信号通路的启动。

被突变、损伤或修复能力削弱的DNA序列往往存在着自发的凋亡性质，失去原来的生长能力。

DNA损伤信号通路与细胞凋亡密切相关，细胞凋亡也常常作为一种DNA损伤的反应之一。

程序性细胞死亡受体-1程序性细胞死亡受体配体-1抑制剂治疗结直肠癌的研究进展

程序性细胞死亡受体-1/程序性细胞死亡受体配体-1抑制剂治疗结直肠癌的研究进展吴子媚1*李林玉1陈璐1施孝金1, 2陈海飞1, 2**（1. 复旦大学附属华山医院北院药剂科上海 201907；2. 复旦大学附属华山医院药剂科上海 200040）摘要程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性细胞死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制，在肿瘤形成中起着免疫检查点的作用。

近年来，随着抗PD-1/PD-L1单克隆抗体成功地用于治疗黑素瘤、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1抑制剂已成为实体瘤免疫治疗研究中的热点之一。

本文概要介绍PD-1/PD-L1抑制剂用于结直肠癌免疫治疗的研究进展。

关键词程序性细胞死亡受体-1 程序性细胞死亡受体配体-1 结直肠癌肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂中图分类号：R979.19; R730.51 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2020)15-0018-04Research advances of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of colorectal cancer WU Zimei1*, LI Linyu1, CHEN Lu1, SHI Xiaojin1, 2, CHEN Haifei1, 2**(1. Department of Pharmacy, Northern Division of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 201907, China;2. Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)ABSTRACT Programmed cell death-1 (PD-1)/programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) signaling pathway is the main mechanism of inducing tumor immune escape and plays the role of immune checkpoint in tumor formation. With the successful development of monoclonal antibodies against PD-1/PD-L1 in melanoma, renal cell carcinoma, bladder cancer and non-small cell lung cancer, PD-1/PD-L1 inhibitors have become a research hotspot in solid tumor immunotherapy. In this review, we present a comprehensive knowledge of immunotherapy through PD-1/PD-L1 blockade and review the related research advances in colorectal cancer.KEY WORDS programmed cell death-1; programmed cell death-ligand 1; colorectal cancer; tumor immunotherapy; immune checkpoint inhibitors结直肠癌是全球发病率排名第三、死亡率排名第四的癌症类型[1]。

细胞凋亡与癌细胞耐药性研究

细胞凋亡与癌细胞耐药性研究细胞凋亡是一个重要的细胞死亡机制，它在维持组织稳态、预防癌症发展和抵抗病原体感染等方面起着关键作用。

然而，癌细胞对细胞凋亡的逃逸是导致癌症发展和治疗失败的重要原因之一。

近年来，研究人员致力于探索细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系，并寻求新的治疗策略以克服耐药性问题。

一、细胞凋亡的机制细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种高度调控的自杀程序。

在正常情况下，细胞凋亡通过激活信号通路或遗传调控来实现。

这些调控因子包括凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2等）、半胱氨酸蛋白酶（如caspase家族成员）以及DNA损伤传感器等。

细胞凋亡过程中，细胞核出现DNA断裂和染色质凝集的特征，细胞膜发生变化并最终破裂。

二、癌细胞耐药性的机制癌细胞耐药性指的是癌症患者在接受化疗或放疗时，癌细胞对抗治疗药物的能力增强，导致治疗效果降低或失效。

癌细胞耐药性可以通过多种途径获得，包括多药耐药转运蛋白的表达增加、细胞凋亡通路的改变、DNA修复能力的提高以及肿瘤微环境的影响等。

这些因素共同作用，使癌细胞克服治疗的压力，生存下来并继续扩增。

三、细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系细胞凋亡的抑制和癌细胞耐药性之间存在紧密联系。

研究发现，细胞凋亡途径的异常激活或变异可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药性增加。

例如，Bcl-2家族蛋白的过度表达会抑制细胞凋亡的发生，从而使癌细胞对化疗药物产生耐药性。

此外，一些细胞凋亡途径的调控因子在癌细胞中发生突变，也会使癌细胞对治疗产生抗性。

四、克服癌细胞耐药性的策略针对癌细胞耐药性的挑战，研究人员提出了多种新的治疗策略。

1. 多靶点联合治疗：通过联合使用多种药物或靶向剂，同时作用于细胞凋亡途径的不同环节，以增加治疗的有效性。

2. 调亡原基因治疗：通过基因编辑技术或基因传递技术，修复或激活细胞凋亡途径中的异常基因，恢复细胞对治疗的敏感性。

3. 免疫疗法：利用免疫系统识别和攻击癌细胞，增强机体对癌细胞的抗肿瘤免疫反应。

线粒体调控细胞凋亡的研究进展

结论
总的来说，线粒体与细胞凋亡调控之间的关系是一个复杂而有趣的领域。研究表明，线粒体在细胞凋亡调控中起着关键作用，但具体机制还需要进一步的研究和探讨。随着对线粒体与细胞凋亡调控关系的深入了解，我们有望发现新的治疗策略和方法，以应对某些因细胞凋亡异常而引起的疾病。
感谢观看
总结来说，线粒体是调控细胞凋亡的关键器官之一。对于它的深入研究和理解将有助于我们在未来更好地控制和治疗各种疾病，包括癌症、神经退行性疾病以及许多其他涉及细胞凋亡的疾病。
参考内容
引言
线粒体和细胞凋亡是细胞生物学中的重要概念。线粒体是细胞中的能量工厂，负责合成和供应ATP，而细胞凋亡是一种由基因控制的细胞程序性死亡过程。在过去的几十年中，研究表明线粒体与细胞凋亡之间存在密切的调控关系。本次演示将探讨线粒体与细胞凋亡调控之间的，以及目前的研究现状和未来的研究方向。
四、未来展望
尽管我们对线粒体调控细胞凋亡有了深入的理解，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，我们对于许多Bcl-2蛋白家族成员的功能和相互作用机制仍不清楚。此外，尽管我们已经知道MPT在细胞凋亡中的重要性，但对于如何调节MPT以及它与其他凋亡信号传导通路的相互作用仍需进一步探索。这些问题的解决将有助于我们更好地理解线粒体在细胞生物学中的作用，并为开发新的治疗方法提供线索。
二、线粒体调控细胞凋亡的机制
线粒体调控细胞凋亡的主要机制包括Bcl-2蛋白家族的调控和线粒体通透性转换（MPT）。Bcl-2蛋白家族是一组在线粒体外膜上表达的蛋白质，它们通过调节膜通透性来控制细胞凋亡。其中，Bcl-2可以抑制细胞凋亡，而Bax、Bak和Bid 等促凋亡蛋白则可以促进细胞凋亡。当这些促凋亡蛋白被激活时，线粒体的膜通透性会发生变化，导致Cytochrome c等凋亡相关分子释放到细胞质中。

细胞凋亡机制在肺癌中的研究进展

动因子。胞膜上的Ｆｓ与其配体（ａＬ或相应的ａＦｓ）
抗体结合会引起受体多聚化，ＦＤ使ＡＤ与受体胞质区
死亡结构域结合，引起Ｆｓ亡区结合蛋白（ａ —ａ— ａ死Ｆｓｓｓｃｔｄｄａｏａ，ＡＤ）的ＤＤ变构，与ｏｉｅｅｔｄｍｉＦＤａｈｎＥ并
ＲＳ，而启动了不可逆的细胞凋亡途径。细胞色Ｏ）从素Ｃｃｔｃｒｍｃ、ｍａ／ＡＬ和Ｈｒ２Ｏ是（ｙｈｏｅ）ＳｃＤＩＢＯｏｔ／ｍｉＡ线粒体介导的细胞凋亡途径中启动下游胱天蛋白酶
表达或被激活：方面部分唯Ｂ３域蛋白如Ｂｄ或一ＨａＢｍ以其Ｂ３结构域与Ｂｌ２ＢｌＬ结合；一ｉＨｃ一、ｃ —ｘ另方面部分唯Ｂ３域蛋白如ｔｉ直接作用于Ｂｘ和ＨＢｄ则ａ
些标志性的生物化学变化：磷脂酰丝氨酸
族的表达产物对线粒体介导的细胞凋亡过程具有调
控功能。现已发现的Ｂｌｃ一２蛋白家族包括Ｂｌｃ一
２ＢｘＢｋ等约２、ａ、ａ０个成员，个蛋白分子都带有每Ｂｌ２同源结构域，ｃ一发挥对细胞凋亡过程的抑制、启动和调节等核心作用。当细胞处于如ＤＡ损伤、Ｎ营养或能量供给不足等情况下时，Ｂ３域蛋白高唯Ｈ

GSK-3β参与心肌缺血中细胞程序性死亡的研究进展

用，不仅是细胞的能量中心，且是细胞存活和死亡的决它而通路：种是外源通路— — 激活细胞膜ＦＳ受体，种内源一Ａ一
通路——线粒体通路。细胞凋亡的线粒体通路被Ｂｌｃ一２蛋白家族类所调控。
Ｂｌ２蛋白家族类中的凋亡前蛋白导致线粒体外膜透化ｃ一（ＭＰ释放一些细胞凋亡激活因子到细胞质中，ＭＯ）包括细胞
色素ｃＳＣ、酸内切酶Ｇ和凋亡诱导因子（Ｉ。其中、ＭＡ核ＡＦ）最主要的是细胞色素ｃ细胞色素ｅ释放后激活一系列级联。反应，终导致细胞凋亡。细胞色素Ｃ与Ａａ一１在ＡＰ最ｐｆＴ／ｄＴＡＰ存在下发生构象变化形成复合体，为凋亡体。凋亡称
定性因素。内源性和外源性的因素（缺血再灌注、胞毒如细
细胞因子类和癌症化疗）以损伤线粒体功能和以线粒体为可平台的信号通路。缺血导致线粒体生产ＡＰ的能力下降，Ｔ
体激动剂、钙交换体阻滞剂和环抱素Ａ。再灌注诱导的钠 …
心肌坏死有两种基本机制，一种是过收缩导致肌浆膜破裂，
另一种是ｍＰＰ不可逆的开放导致线粒体功能障碍。Ｔ
Ｍｃ一１和Ａ，有Ｂｌ１含Ｈ１～４结构域。（）２凋亡前体蛋白，包括ＢｘＢｋ和Ｂｋ含有Ｂ１ａ、ａｏ，Ｈ～３结构域。（）Ｈ３Ｂ３一ｏｌｎｙ凋

昆虫细胞程序性死亡的研究进展

昆虫学报Acta Entomologica Sinica ,June 2008,51(6):652-658ISS N 045426296基金项目:国家级大学生创新实验项目(2007);湖北省自然科学基金项目(2007ABA160);国家自然科学基金项目(30470073,30370056).作者简介:刘凯于,男,1968年11月生,湖南湘阴人,博士,副教授,主要从事昆虫分子生物学和害虫防治的研究,E 2mail :liukaiyu @nu.3通讯作者Author for correspondence ,E 2mail :hzhong @ 收稿日期Received :2007212229;接受日期Accepted :2008205220昆虫细胞程序性死亡的研究进展刘凯于1,2,邓玉杰1,张许平1,彭建新1,2,李　毅1,2,洪华珠1,2,3(11华中师范大学生命科学学院,武汉　430079;21华中师范大学农药与化学生物学教育部重点实验室,武汉　430079)摘要:在昆虫发育和抵抗病原微生物的入侵过程中,细胞凋亡与自噬性死亡现象十分常见。

昆虫细胞凋亡的研究已经取得了许多的成果,但是有关细胞自噬程序性死亡的研究还正在深入。

昆虫细胞凋亡的信号通路至少有3条:一条类似于线虫细胞的凋亡信号通路,另一条类似于哺乳动物细胞的凋亡信号通路,还有一条不依赖于胱天蛋白酶的凋亡信号通路。

在昆虫的多种组织细胞中,细胞凋亡与自噬程序性死亡在信号通路上存在互串(cross 2talking ),可以相互促进、抑制或替代。

了解昆虫细胞程序性死亡对防治害虫具有一定的意义。

关键词:昆虫细胞;细胞凋亡;自噬程序性死亡;信号转导途径;互串中图分类号:Q966 文献标识码:A 文章编号:045426296(2008)0620652207R esearch progress in programmed cell death in insectsLI U K ai 2Y u1,2,DE NG Y u 2Jie 1,ZH ANG Xu 2Ping 1,PE NGJian 2X in1,2,LI Y i1,2,H ONG Hua 2Zhu1,2,3(11C ollege of Life Sciences ,Huazhong N ormal University ,Wuhan 430079,China ;21K ey Laboratory of Pesticide&Chemical Biology ,Ministry of Education ,Huazhong N ormal University ,Wuhan 430079,China )Abstract :Cell apoptosis and autophagic cell death are comm on during insect development and resistance against pathogens.Insect cell apoptosis has been elucidated better than insect cell autophagic death.There are at least three signal transduction pathways in insect cell apoptosis :the first one is similar to nematode apoptosis pathway ,the second similar to that used by mammals ,and the third independent on caspases.Although insect cell apoptosis is distinguished from insect cell autophagic death ,the cross 2talking may exist between both.The tw o types of cell death pathways can prom ote ,inhibit or substitute each other in insect cells.It is of great significance in pest control to understand programmed cell death in insects.K ey w ords :Insect cell ;cell apoptosis ;autophagic programmed cell death ;signal transduction pathway ;cross 2talking 哺乳动物细胞死亡类型及其机制的研究,已经取得了重要的进展。

PD-1和PDL-1的研究进展修改

PD-1和PDL-1的研究进展
蚌医一机制临床应用未来展望
一、基本概念

程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是一对免疫共刺激因子。正常情况下， PD-1 通过其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌

目前，抗 PD-L1抗体（ Nivolumab ， pembrolizumab ）及抗 PD-1 抗体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越来越多的证实。其中， Nivolumab（尼鲁单抗）和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位和病理分型无关。但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应。
1、PD-1的基本概念

PD-1(又称CD279)是一种免疫抑制性受体，属于CD28家族成员的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方法于凋亡的T细胞杂交瘤中得到并命名。

细胞凋亡及细胞程序性坏死和细胞焦亡的研究进展

中华实用诊断与治疗杂志2021年3 J!第犯卷第3期J Chin P h u m Dia仰Ther/Mar. 2〇21. V〇l. 3：,. \〇. 3• 321••综述•细胞凋亡及细胞程序性坏死和细胞焦亡的研究进展郭双.邢栋.吕勃哈尔滨医科大学附属第二K院心内科.黑龙江哈尔滨150081摘要：细胞死亡方式包括细胞凋亡、细胞程序性坏死和细胞焦亡。

细胞凋亡丨(4于非炎症性细胞死f方式.形态学不涉及细胞质、细胞膜的破裂。

细胞程序性坏死和细胞焦亡在形态‘7:丨M]•友现为细胞质、细胞膜破裂.释放一系列炎性w f-.弓丨起炎性反应•属于炎症性细胞死亡方式。

三#在形态学及发卞机制丨:有所K別•但/(•:某邱方面乂存f t符联系。

在某邱疾病的发卞过程中.并非仅出现一种细胞死亡方式。

水文就3种细胞死亡方式的形态学改变、发生机制及x者间关系的研究进展作一综述。

关键词：细胞凋亡；细胞程序性坏死；细胞焦1_’：Advances in apoptosis, necroptosis and pyroptosisGUO Shuang. XIN(i Dong, LYU BoDepart/mjnt o f Curdiolof^y *the Second A J f i l i a t e d Hos/^ilal o f Harbin M edical U niversity •H a rb in，H ei/ongjiu ng l j〇081 . ChinaCorresponding author：LYU Bo, E-mail：2855928554@Abstract：C'ell death includes apoptosis, necroptosis and pyroptosis. Apoptosis is the first clise«avered mode of cell death and l)〇longs to non inflfimmntory cell death. and its morphology involves no rupture of cytoplasm or membrane. But nccroj)tosis and pyroptosis are demonstrated by rupture of cytoplasm and membrane in morphology, releasing a scries of inflammatory factors, and causing inflammatory response, therefore, necroptosis and pyroptosis belong to inflammatory cell death. Apoptosis, necroptosis and pyr〇i)tosis are different in morphology Jind have different mechanisms. l>ut they arc related with each other in some respects, and exist in some diseases at the same time. This paper reviews the morphological changes and mechanisms of these three types of cell death and the relationships among them.Keywords：ap〇i)tosis：necroptosis；pyroptosis细胞死亡是正常细胞的然终点，是不可逆的细胞功能的终结。

nrf2信号通路与肝细胞凋亡研究进展

细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。

当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。

氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。

转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。

此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。

研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。

本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床治疗中的指导意义。

1肝细胞凋亡肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。

但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。

以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。

细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。

2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞色C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。

基于调控足细胞程序性死亡的中药治疗膜性肾病药理机制研究进展

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金(82274441);国家重点研发计划(2023YFC3503502);天津市卫生健康委员会天津市中医药管理局中医中西医结合科研课题(2021012);天津市研究生科研创新项目(2021YJSB295)作者单位:300381　天津中医药大学第一附属医院肾病科[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)㊁杨洪涛];国家中医针灸临床医学研究中心[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)㊁杨洪涛];天津中医药大学[王冠然(博士研究生)㊁吴若曦(博士研究生)㊁郑容镡(硕士研究生)㊁郭璐萱(硕士研究生)㊁李静(博士研究生)];北京中医药大学东直门医院肾脏病研究所北京市重点实验室(纪越)作者简介:王冠然(1995-),2021级在读博士研究生㊂研究方向:中医药治疗肾脏疾病㊂E⁃mail:841723302@通信作者:杨洪涛(1963-),博士,教授,博士生导师㊂研究方向:中医药治疗肾脏疾病㊂E⁃mail:tjtcmht@基于调控足细胞程序性死亡的中药治疗膜性肾病药理机制研究进展王冠然　纪越　吴若曦　郑容镡　郭璐萱　李静　杨洪涛【摘要】　膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是一种以上皮下免疫复合物沉积为典型病理特征的原发性肾小球疾病,其核心机制为免疫复合物沉积进而所造成的足细胞损伤㊂目前包括糖皮质激素联合免疫抑制药物或生物制剂在内的MN 主流治疗方案,存在疗效个体差异较大㊁停药容易复发及不良反应多等局限性㊂近年来MN 中的足细胞程序性死亡异常在疾病发生发展过程中的潜在作用越来越被重视㊂中医药对此相关的基础研究也大量展开㊂当前研究表明,中药单体㊁中药复方㊁中成药等可通过磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(phosphatidylin⁃ositol⁃3⁃kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinase B,AKT)信号通路㊁核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid⁃derived factor 2⁃related factor,Nrf2)信号通路㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路㊁细胞核转录因子(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路㊁富含亮氨酸重复蛋白3(leucine⁃rich repetitiveprotein 3,NLRP3)/天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase⁃1)信号通路等,调控包括足细胞自噬㊁调亡㊁焦亡㊁铁死亡等一系列细胞程序性死亡过程,进而缓解足细胞损伤,保护肾脏功能㊂本文从中药单体㊁中药复方和中成药的角度对干预相关靶点通路治疗MN 有关文献进行总结,旨在为中医药抗MN 的临床治疗㊁基础研究及靶向药物的研发提供一定的参考依据㊂【关键词】　膜性肾病;　足细胞;　中药;　程序性死亡;　自噬;　调亡;　焦亡;　铁死亡【中图分类号】　R285　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.05.040Research progress on the pharmacological mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of membranous nephropathy based on regulating podocyte programmed death WANG Guanran ,JI Yue ,WU Ruoxi ,ZHENG Rongtan ,GUO Luxuan ,LI Jing ,YANG HongtaoThe First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ,National Clinical Medical Research Center of Traditional Chinese Medicine and Acupuncture ,Tianjin 300381,China Corresponding author :YANG Hongtao ,E⁃mail :tjtcmht@【Abstract 】　Membranous nephropathy(MN)is a primary glomerular disease characterized by thedeposition of subcutaneous immune complexes as a typical pathological feature.Its core mechanism is thefoot cell damage caused by the deposition of immune complexes.Currently,mainstream treatment optionsfor MN,including glucocorticoids combined with immunosuppressive drugs or biological agents,havelimitations such as significant individual differences in efficacy,easy recurrence after discontinuation,andmultiple adverse reactions.In recent years,the potential role of abnormal programmed cell death in membranous nephropathy has been recognized increasingly.Basic research related to traditional Chinese medicine has also been extensively conducted.Current research shows that Chinese medicine monomer, Chinese medicine compound,traditional Chinese patent medicines and simple preparations,etc.can regulate a series of programmed cell death processes including podocyte autophagy,apoptosis,pyroptosis, and ferroptosis,thereby alleviating podocyte damage and protecting kidney function via PI3K/AKT,Nrf2, MAPK,NF⁃κB and NLRP3/Caspase⁃1.This article summarizes the literature on the treatment of membranous nephropathy by intervention related target pathways from the perspective of Chinese medicine monomer,Chinese medicine compound and traditional Chinese patent medicines,aiming to provide some references for the clinical treatment,basic research and development of targeted drugs of Chinese medicine for membranous nephropathy.【Key words】　membranous nephropathy;　podocytes;　traditional Chinese medicine;　programmed death;　autophagy;　apoptosis;　pyroptosis;　ferroptosis 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是一种以上皮下免疫复合物沉积为主要病理特点的自身免疫性肾脏疾病[1],目前其在所有原发性肾小球肾炎中居于首位[2⁃3]㊂足细胞是肾小球滤过的最后一道屏障,足细胞损伤所造成的滤过屏障受损是MN病程中重要的病理变化㊂近年来中医药通过调控细胞程序性死亡途径,发挥减轻MN肾脏损伤及疾病进展的相关机制被大量基础研究得到了证实㊂本文基于此,总结近5年国内外相关研究文献,以期为MN的防治提供新的治疗策略和靶点㊂1　中药干预膜性肾病动物模型足细胞自噬的研究进展自噬是一种高度保守的可以去除多余及受损细胞器的自我消化过程,其本质是细胞自我保护的一种机制[4]㊂在正常条件下,体内细胞的自噬活性保持在较高水平,借以通过清除降解细胞质蛋白质和受损细胞器的再循环维持细胞稳态[5]㊂足细胞维持正常形态是其作为有效滤过屏障的根本,而足细胞的肌动蛋白动力学与足细胞骨架的稳定是其形态稳定的基础,目前认为足细胞自噬抑制与足细胞骨架紊乱㊁肌动蛋白动力异常密切相关[6⁃7]㊂因此调控足细胞自噬水平在降低足细胞损伤方面有着重要作用[8⁃9]㊂1.1　中药通过磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶(phosphatidylin⁃ositol⁃3⁃kinase)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路调控MN足细胞自噬作用PI3K/Akt信号通路是经典的信号转导通路,该通路通过细胞表面受体㊁细胞外信号分子以及细胞内代谢物等多种方式激活㊂在足细胞中PI3K/Akt 信号通路与自噬通路间存在着双重调控关系, PI3Kα催化亚基抑制自噬作用与β催化亚基促进自噬作用存在动态变化,这种变化与氧化应激水平的变化相关,此外Akt蛋白还可通过激活mTORC1并抑制自噬基因表达来抑制自噬[10]㊂目前,有较多证据证明中药可通过对PI3K/Akt 信号通路调控改善自噬状态㊂在对药物单体成分的研究中发现,大鼠被动海曼肾炎(passive hyman nephritis,PHN)动物模型中姜黄素可下调PI3K㊁p⁃Akt和雷帕霉素蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)蛋白的表达,并上调自噬相关蛋白B淋巴细胞瘤2(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)㊁Beclin1㊁LC3的表达,其通过抑制Akt/mTOR磷酸化诱导了自噬进而减轻了肾脏损伤,值得一提的是,该研究还证明了姜黄素降低了丙二醛含量并升高肾组织中超氧化物歧化酶㊁谷胱甘肽和过氧化氢酶水平,改善肾组织氧化应激反应,提示了氧化应激与PI3K/Akt信号通路的潜在关系[11]; CHEN JQ等[12]明确了丹参注射液中包含咖啡酸㊁丹参素㊁紫草酸㊁迷迭香酸㊁丹酚酸A等活性成分的同时,通过观察丹参注射液干预阿霉素诱导的小鼠和脂多糖诱导的小鼠足细胞模拟的肾病综合征模型发现,模型组的自噬蛋白LC3B II/I和Beclin1水平显著降低,经丹参注射液干预后足细胞自噬活力增加,同时丹参注射液恢复了在模型组中被激活的PI3K/Akt/mTOR通路㊂对中药组方的研究中,研究者发现益气活血化湿方及其拆方,能够上调自噬上游蛋白Beclin1㊁自噬标志蛋白LC3,该组方通过降低PI3K/Akt/mTOR信号通路的蛋白磷酸化水平,抑制自噬负调节蛋白mTOR 的表达进而上调细胞自噬活性[13]㊂此外在一项加味升降散干预阳离子牛血清白蛋白(Cationic bovine serum albumin,C⁃BSA)MN大鼠模型的研究中也得到了类似的结果,该研究还证明了与阳性药物贝那普利相比加味升降散在降低蛋白尿,改善脂类代谢上的优效性[14]㊂1.2　中药通过核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid⁃derived factor2⁃related factor,Nrf2)信号通路调控MN足细胞自噬作用Nrf2作为重要的转录因子,其与自噬之间存在复杂的互作关系㊂Nrf2可促进细胞内抗氧化酶和解毒酶的合成并帮助细胞对抗氧化应激引起的损伤,进而影响自噬状态[15]㊂Nrf2信号通路对于自噬状态的调控,在MN缓解中扮演具有重要意义的角色㊂LIU HY等[16]发现藏红花素减少了被动海曼肾炎MN大鼠肾小球中的C3和C5b⁃9沉积,通过调节沉默信息调节因子(silent information regulator1, SIRT1)/Nrf2/血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)⁃1信号通路可改善实验性足细胞的自噬状态且自噬变化效应与藏红花素对MN肾脏的氧化应激㊁足细胞损伤和免疫损伤状态的改善作用有关㊂有研究证明在三七口服液有效地恢复了海曼肾炎大鼠模型足细胞损伤的标志物的表达,改善了蛋白尿和血清白蛋白水平,足细胞正常形态得到一定程度的恢复并显著提高介导足细胞自噬的Nrf2/HO⁃1蛋白表达水平[17]㊂LIU YY等[18]对中药甘草的主要成分异甘草素(isoliquiritin,ILQ)治疗C⁃BSA大鼠机制进行研究发现,ILQ使Nrf2及其靶基因NQO1㊁HO⁃1的mRNA和蛋白表达水平显著上调从而改善了炎症及氧化应激以恢复自噬水平㊂除上述研究较丰富的信号通路外,还有研究发现在MN大鼠模型组中,足细胞Wnt/β⁃catenin 通路的表达和自噬被下调,而麻黄附子肾着汤上调了该通路的表达和自噬活性[19]㊂WEI LF等[20]人的研究表明,在嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞损伤中,参芪颗粒能够上调足细胞活性标志蛋白α⁃肌动蛋白⁃4和CD2AP的表达并通过抑制mTOR/ULK的磷酸化水平继而激活自噬活性,发挥足细胞保护作用㊂此外,AMP激活蛋白激酶(Amp⁃activated protein kinase,AMPK)/SIRT1/ PPARy共激活因子⁃1α(PGC⁃1α)信号通路也被证明参与了丹参多酚酸盐对C⁃BSA诱导MN大鼠肾脏足细胞自噬稳态恢复和肾脏功能的保护作用[21]㊂2　中药干预MN动物模型足细胞凋亡的研究进展细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种常见形式㊂自我调控的凋亡过程对于维持体内环境的稳定和抵御外部病理刺激至关重要㊂凋亡方式主要为内源性调亡㊁外源性调亡和内质网凋亡三类㊂内源性凋亡即为线粒体凋亡途径,线粒体外膜通透性的变化可以激活半胱天冬酶级联反应并不可逆地导致大多数细胞死亡[22]㊂外源性调亡即为坏死性调亡,其主要由受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase,RIPK)介导[23],通过与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)㊁肿瘤坏死因子相关调亡诱导配体(tumor necrosis factor⁃associated apoptosis⁃inducing ligand,TRAIL)或FAS 配体结合,最终导致细胞外源性调亡[24⁃25]㊂内质网作为细胞内重要的细胞器,在细胞中内质网稳态与细胞自身的程序性死亡密切相关[26]㊂当内质网应激过强或持续时间过久,可引起内质网应激凋亡[27]㊂近几年相关研究证明足细胞凋亡在其中扮演重要角色[28⁃29]㊂2.1　中药通过细胞核转录因子(nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路调控MN足细胞内源性凋亡作用NF⁃κB信号通路参与调控细胞的生长㊁凋亡㊁炎症和免疫应答等生物学过程㊂NF⁃κB信号通路被激活会诱导部分基因的转录翻译,进而影响细胞的功能[30]㊂在炎症和免疫应答中,NF⁃κB信号通路的激活可以诱导炎症因子和免疫调节因子的表达[31]㊂MN为典型的免疫性疾病,因此,对NF⁃κB信号通路的研究有助于理解本病的生物学过程㊂研究发现,MN发生发展过程中伴随肾小球足细胞中NF⁃κB信号通路表达的变化㊂研究发现中药雷公藤的主要单体成分雷公藤内酯醇可减轻斑马鱼的蛋白尿和足细胞凋亡,这种作用与其对GADD45B表达的抑制有关,雷公藤内酯醇还可通过抑制NF⁃κB p65磷酸化从而调控GADD45B启动子结合及转录[32]㊂LIU BH等[33]发现真武汤能够抑制作为核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白3 (leucine⁃rich repetitive protein3,NLRP3)炎性体的上游激活剂NF⁃κB的表达,从而影响促炎因子的产生㊁炎症小体的激活,达到抑制MN大鼠过度凋亡的效果㊂最近研究者还发现真武汤与氨基胍联合治疗在改善MN大鼠肾功能㊁抑制肾脏炎症㊁足细胞结构损伤的同时还改善了肾组织的氧化应激水平,值得一提的是通过深入研究还发现真武汤通过AGEs/RAGE途经干预NF⁃κB通路改善C⁃BSA诱导的MN大鼠的足细胞凋亡状态㊂2.2　中药通过PI3K/Akt信号通路调控MN足细胞凋亡作用PI3K/Akt信号通路在调节细胞生存和凋亡方面扮演着关键角色㊂PI3K/Akt信号通路可以通过增加抗凋亡分子,如Bcl⁃2家族蛋白表达水平㊁磷酸化抑制促凋亡蛋白㊁调节caspase家族等凋亡执行分子,直接调控细胞周期和细胞代谢来影响凋亡[34]㊂其能够通过多种途径干预凋亡过程㊂在MN中,该通路表达的增加与抑制均有报道,出现该差异的原因可能与不同MN实验模型模拟的疾病发展阶段有关;同时由于PI3K/Akt通路也与自噬调节有密切关系[35⁃36],足细胞的高自噬水平可通过减轻细胞应激㊁清除凋亡信号分子等途经抑制病理性凋亡,最终达到对自噬负向调控效果㊂贾世艳等[37]通过高通量转录组测序技术,对复方蛇龙胶囊干预MN大鼠肾组织基因表达变化进行检测,通过KEGG富集分析发现与MN模型大鼠相比中成药治疗组大鼠的显著表达差异主要富集在PI3K/Akt信号通路上其机制可能通过细胞表面受体表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及成纤维细胞生长因子受体2 (fibroblast growth factor receptor2,FGFR2)介导RAS 实现㊂YIN JZ等[38]发现中药提取物粉防己碱可以通过PI3K/Akt信号通路抑制海曼肾炎大鼠的细胞凋亡状态从而改善足细胞受损情况,改善蛋白尿与脂代谢紊乱㊂还有研究发现三七祛湿方也可明显缓解阿霉素诱导的MN大鼠蛋白尿水平足细胞并通过PI3K/Akt途径降低Bax/Bcl⁃2比值,抑制足细胞凋亡[39]㊂除上述信号通路外,WU JB等[40]的研究证明芪丹方可以下调膜性肾病大鼠模型p53㊁Bax蛋白的表达,同时增加Bcl⁃2蛋白的表达,从而保护足细胞状态㊂WANG XZ[41]研究也得到了与之类似的结论㊂张欣欣等[42]通过MN大鼠模型发现益肾通络方可通过内质网信号通路葡萄糖调节蛋白78/激活转录因子6/内质网应激相关蛋白保护足细胞结构,减弱凋亡活性㊂LU H等[43]研究证明温阳利水汤与贝那普利合用可有效降低阳离子牛血清白蛋白诱导MN 大鼠模型组的细胞凋亡率并改善足细胞损伤状态㊂2.3　中药通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路调控MN 足细胞凋亡作用MAPK信号通路在细胞内扮演着重要的角色,参与调控细胞的生长㊁分裂㊁分化㊁凋亡以及对外部环境压力的应对过程㊂MAPK家族主要包括外源性信号调节激酶(exogenous signal regulated kinase, ERK)㊁c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun amino terminal kinase,JNK)和p38三个主要通路[44]㊂细胞生长促进因子可以诱导ERK通路对凋亡产生双向作用,这种作用与时间和刺激强度相关;JNK家族通过促进Bcl⁃2家族蛋白(如Bim和Bax)的磷酸化以及激活c⁃Jun蛋白来促进细胞凋亡;p38⁃MAPK通路能够增加细胞周期抑制因子的表达,导致细胞周期停滞并促进凋亡㊂研究发现,黄芪甲苷可调控补体C5B9介导的MPC5膜性肾病足细胞模型,抑制乳酸脱氢酶的释放,阻断补体诱导的JNK和ERK1/2的磷酸化干预MAPK信号通路介导的凋亡并恢复足细胞的肌动蛋白细胞骨架,缓解补体膜攻击复合体对足细胞的损伤[45]㊂黄国顺[46]通过阿霉素诱导的大鼠及NRK⁃52e细胞MN实验平台证明中药单体茵陈可降低MN肾脏组织的氧化水平,抑制MAPK信号通路传导以降低细胞凋亡水平㊂一项对中药单体成分的研究证明商陆中七叶皂苷A可降低C⁃BSA诱导的MN大鼠的Bcl⁃2蛋白表达水平,增强Bax和裂解Caspase⁃3蛋白的表达,并改善了MN大鼠的肾脏组织学病变及功能障碍[47]㊂除经典内源性凋亡外,近年来MN肾病进程中足细胞的坏死性凋亡与中药的关系进入研究者视野㊂坏死性凋亡是由各种模式识别受体或细胞因子引发的程序性细胞死亡的一种形式㊂坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶(receptor⁃interacting protein kinase,RIPK)1㊁RIPK3和混合谱系激酶域样蛋白(mixed lineage kinase like protein,MLKL)介导,磷酸化⁃MLKL作为执行者,最终通过细胞膜的易位和破坏实现,导致细胞死亡[48]㊂目前在糖尿病肾病患者及糖尿病肾病大鼠模型的肾脏足细胞中发现坏死性凋亡相关基因的mRNA水平显著上调,中药提取物芍药苷被证明可调节糖尿病肾病中RIPK1/RIPK3信号通路介导的足细胞坏死性凋亡[49]㊂但目前尚没有MN坏死性凋亡的相关文献研究,对于MN发生发展过程中是否有坏死性凋亡的参与,坏死性凋亡可否是中药治疗MN的潜在干预途经仍需更深入的研究和探讨㊂3　中医药干预MN动物模型足细胞焦亡研究进展焦亡是一种以细胞肿胀破裂为特征的细胞程序性死亡过程㊂在细胞破裂过程中,细胞内容物的释放会使局部出现明显的炎症反应表现[50]㊂细胞发生焦亡的机制是通过Nod样受体,刺激下游Caspase⁃1,进而活化半胱天冬酶⁃1切割GSDMD以产生成孔N末端以诱导焦亡[51]㊂目前在糖尿病肾病[52]㊁狼疮性肾炎[53]㊁HIV相关性肾病[54]中均以证明足细胞焦亡在足细胞损伤中发挥作用㊂在MN患者和MN大鼠的肾脏组织也有焦亡相关分子表达,在使用细胞焦亡抑制剂后可减少大鼠肾组织和足细胞的损伤[51⁃55]㊂有研究发现中药复方蛇龙胶囊可通过调节NLRP3/Caspase⁃1/IL⁃1β信号通路,调控制阳离子牛血清蛋白诱导的MN大鼠的足细胞焦亡活性并有效降低炎症反应,减少蛋白尿,改善肾小球滤过率[56]㊂此外有报道发现苏木提取物原苏木素A可降低C5B⁃9介导的MCP5小鼠足细胞中NLRP3㊁Pro⁃Caspase⁃1和重组Caspase⁃1蛋白的表达,对焦亡活性具有一定抑制作用[57]㊂目前在中医药通过调控足细胞焦亡治疗糖尿病肾病㊁狼疮肾炎的研究报道较多,MN相关研究尚不充分,作为与炎症反应密切相关的新近的程序性细胞死亡途经,未来研究者们仍需更深入研究中医药干预MN足细胞焦亡的靶点与机制㊂4　中医药干预MN动物模型足细胞铁死亡研究进展铁死亡是一种以铁蓄积和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡,细胞形态主要表现为线粒体膜破裂㊁体积减小㊁膜密度增加等[58]㊂其过程是谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4,Gpx4)失活导致细胞内脂质氧化物代谢紊乱,然后在芬顿反应的催化下产生过氧化氢和Fe2+,导致大量铁沉积,产生大量的脂质活性氧(reactive oxygen species, ROS),破坏氧化还原平衡继而引发细胞死亡[59]㊂近年来铁死亡在肾脏疾病中的作用得到逐渐关注,最近研究发现在糖尿病肾病及慢性肾功能不全的动物模型中均有铁死亡的参与[60⁃61]㊂SHI XJ等[62]在被动海曼肾炎MN大鼠模型中发现大鼠肾组织Gpx4表达显著降低,转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFR)和酰基辅酶a合成酶长链家族成员4 (acyl⁃coa synthase long chain family member4, ACSL4)表达升高,LC3II/I与核受体共激活因子4 (nuclear receptor coactivator4,NCOA4)的表达显著升高说明铁死亡参与了MN的病理损伤,中医药是否可通过调控铁死亡途经干预MN及其靶点将可能是未来热门的研究方向㊂5　讨论随着对MN发生发展过程中程序性死亡的生物标志物及其所涉及的具体机制研究的深入,使近年中医药在治疗MN中对各类程序性细胞死亡的调控途径作用得到更有利的证明,对中药作用机制也有了更深刻的理解,促进了新药物及疗法的创新㊂另一方面,目前主要使用海曼肾炎模型[63]㊁C⁃BSA模型㊁THSD7A诱导等MN模型研究免疫机制对中医药治疗MN的内在体机制研究,其在很大程度上模拟了人类的MN病理,但仍有一些局限性[64]㊂海曼肾炎模型具有一定的个体差异性;C⁃BSA模型由于注射及投药量不均一可能会导致较高的死亡率; THSD7A相关的MN模型检测率较低,可能无法完全展现所有的病理变化[65]㊂近年来具有C5b⁃9免疫效应的动物模型的出现,解决了模型与人类MN 致病途经不同的缺点,也为未来更精准的探究中药在MN患者上发挥的调控作用提供新的平台[66]㊂此外目前研究证明多种程序性死亡方式可同时出现在MN进程中,而程序性细胞死亡方式也可能会随着MN疾病进程的推移而演变,中药其多成分㊁多靶点的特点得以通过多种途径,整体平衡调节各类程序性死亡,其深层次协同作用及相互干预关系也更值得进一步的研究㊂近年来蛋白质组学㊁代谢组学㊁转录组学等高通量的多组学联合技术也在中医药领域得到广泛应用,但在中医药治疗MN 领域的研究仍然较少,未来研究者们将充分利用高通量组学技术对中药治疗MN中足细胞程序性死亡的关联关系及协同机制进行更全面的探索㊂综合上述观点结合目前研究近况,有理由相信未来聚焦于MN足细胞凋亡㊁自噬㊁坏死性凋亡㊁铁死亡或细胞焦亡等生物标志物及各细胞程序性死亡之间内在联系,进而探寻关键分子及通路,应用更完善的MN研究平台结合高通量的组学联合技术,以调控足细胞程序性死亡为基础,进一步阐明中医药治疗MN的内在机制的同时,通过传统和现代知识体系的互补探寻更多的优势组方和药物,发挥中医药治疗MN的潜在优势,开拓中医药在现代医学领域中的应用前景,为面临的医疗挑战寻找更有效的解决方案㊂参考文献[1]　XIE J,LIU L,Mladkova N,et al.The genetic architecture ofmembranous nephropathy and its potential to improve non⁃invasive diagnosis[J].Nat Commun,2020,11(1):1600.[2]　Yim T,Kim S U,Park S,et al.Patterns in renal diseasesdiagnosed by kidney biopsy:A single⁃center experience[J].Kidney Res Clin Pract,2020,39(1):60⁃69.[3]　HU R,QUAN S,WANG Y,et al.Spectrum of biopsy provenrenal diseases in Central China:a10⁃year retrospective studybased on34,630cases[J].Sci 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细胞程序性死亡在反流性食管炎发病机制中作用的研究进展

明胃饥饿素可促进体质量增高[10]。

瘦素是胃饥饿素的拮抗激素，由白色脂肪组织分泌，它可以抑制能量摄入并促进能量消耗，使得体质量减轻。

肝硬化患者存在轻微的系统性炎性反应，表现为TNF-α和IL-1水平升高。

研究表明高水平的TNF-α和IL-1可升高血清瘦素水平，导致食物摄入量减少、体质量减轻；而TNF-α和IL-1上调瘦素表达的程度不受食物摄入量的影响，这进一步表明肝硬化患者自身细胞因子水平的改变对瘦素的表达有独立影响[11]。

由此可见，肝硬化患者自身的内环境会对瘦素表达产生更直接的刺激作用，加剧肝硬化患者的营养不良状况，导致体质量减轻。

2.3 体育锻炼与肌少症大多数肝硬化患者（特别是等待肝移植的患者）久坐、缺乏运动，而体力活动是肌肉蛋白合成的重要因素，它可以通过上调IGF-1水平激活骨骼肌的mTOR信号通路，从而促进肌肉蛋白合成[12]。

一项有13名男性参加的单腿抗阻力运动，分别在运动前和运动后对股外侧肌肉进行活体组织检查，结果显示运动后受试者的IGF-1、肌原蛋白（组成肌原纤维的蛋白质）水平较运动前升高，肌生成抑制素水平较运动前下降，这表明抗阻力运动可促进肌肉蛋白的合成[13]。

肝硬化患者的训练分为抗阻力训练和耐力训练，抗阻力运动可增高肌肉的质量，耐力训练可提高肌肉的功能，两者联合可能对肝硬化患者更有益。

有研究纳入了17例肝硬化患者，在保证能量摄入的情况下，将其随机分为运动治疗组和对照组，12周后经过抗阻力和耐力锻炼的患者的下大腿围明显增加，体质量明显增高，而对照组没有明显变化，这表明综合运动对肝硬化患者肌肉蛋白的合成有明显的促进作用[12]。

建议代偿期肝硬化患者在每日每千克理想体质量摄入≥30 kcal能量的情况下，步行30～40 min，每周3～4次[14]，并尽可能同时每周2～3次举哑铃锻炼[12]，这被认为是预防或改善肝硬化患者发生肌少症及其他并发症的有效措施[15]。

2.4 高氨血症与肌少症肝脏是人体分解氨的主要器官，肝硬化导致分解氨的能力减弱，使得过多的氨蓄积在体内，引起高氨血症。

细胞生物学论文细胞凋亡与内质网的研究进展内质网

细胞生物学论文细胞凋亡与内质网的研究进展内质网细胞凋亡与内质网的研究进展生物技术10-2 李大云摘要：内质网是细胞凋亡信号传导途径中起重要作用的细胞器;细胞凋亡，是生物体细胞的主动消亡过程，是多细胞生物体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境更稳定的重要仍然维持机制。

细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。

各种凋亡信号通过信号通路传至细胞内，激活靶分子底物而产生蛋白效应，引发细胞凋亡。

一般认为，细胞凋亡存在三条主要通路：线粒体通路、内质网谢利谢通路和死亡受体通路，各通路间有互相联系，共同动态平衡细胞凋亡。

关键词：内质网、细胞凋亡细胞凋亡是细胞的程序性死亡，重要环节是生物体孕期的一个重要环节，我们非常有必要学术研究促使细胞凋亡的因子，现在，让调节我们看下内质网是如何调节蛋白质凋亡的。

细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程。

由于细胞凋亡遭到受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常被称为细胞编程性死亡。

在生物的生长发育过程中，细胞凋亡是不可或缺的一个重要方面。

细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。

通过细胞凋亡，母体得以清除不再需要的细胞，而不引起发炎反应。

在发育过程中，幼体的缩小和退化如蝌蚪尾的消失等，都是通过细胞的清除也是通过细胞凋亡来实现的。

在成熟个体的组织中，细胞的自然更新，被病原体感染呼吸道细胞的封堵也是通过PCD来完成的。

是所有多细胞组织的重要的基本功能。

凋亡发生的生物化学和形态变化在从线虫到人类的种属不同问高度保守，对于胚胎发育和正常细胞稳态的维持有非常重要的。

凋亡证明细胞现已功能的丧失可以促进肿瘤和自身免疫疾病的频发；而凋亡过度又可以引发退行性扭曲，肾病如免疫缺陷和神经系统退行性慢性等。

所以凋亡过程的正确调控有著对机体具有极其重要的意义。

多种因素可以触发增生。

PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展

PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。

通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。

关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。

程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。

肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。

许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。

一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。

经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。

二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。

PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。

胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。

细胞自噬和程序性死亡的相关研究

细胞自噬和程序性死亡的相关研究细胞自噬是一种细胞内垃圾清理机制，它通过将细胞内的易感分子，包括未被折叠的蛋白质、已经老化的蛋白质、细胞器和病毒等，通过内吞作用包裹起来，在溶酶体中分解成低分子物质。

细胞自噬过程中所形成的这种囊泡被称为自噬体。

自噬的功能在细胞生长与代谢过程中非常重要。

当营养缺乏的时候，它可以使细胞再生产必要的物质，同时，它还可以控制淋巴细胞的免疫反应，并对肿瘤状态等进行控制。

细胞自噬的发现细胞自噬早期的研究涉及到一种酵母菌，采用该细胞模型来研究细胞自噬过程。

这些研究启发了后来的科学家对于细胞自噬的研究。

一个基本的概念是，细胞自噬是基于酵母细胞具有的一种准备工作，该细胞所积累的囊泡被自噬体所清理。

细胞自噬的发现是由Osamu Omara博士在1990年代初发现的，并被称之为慢性细胞病变。

其观察结果表明，细胞中存在自噬体，这些自噬体可以清除细胞内蛋白质和碱性酶体。

以膜为中心的自噬过程在细胞内，哺乳动物自噬与酵母自噬除了基本的相似性外，还具有很多差异。

动物自噬是一种高度调节的过程，不仅包括直接涉及到自噬体形成本身的细胞膜，在三个过程中使用的酶也不同。

下面是动物自噬过程的一些研究进展：- 致癌基因BCL-2的抑制是自噬的关键。

致癌基因BCL-2是一种抑制细胞凋亡和自噬的分子。

一项在某一种肺癌的实验中，研究人员发现，当体内BCL-2表达过高时，细胞自噬能力为零。

而当该基因被抑制时，自噬自然而然会启动。

这表明，这种基因被认为对自噬关键的调节。

- 转化生长因子β(TGF-β) 可以诱导自噬。

TGF-β是一种多功能的细胞生长因子，可以影响多种生理过程。

一项新近的研究表明，TGF-β可以诱导自噬，通过自噬清除人类肝癌细胞中的金属蛋白酶-9。

这使得人们可以将TGF-β作为肿瘤治疗的新靶点。

- AMPK/Nore1/lok信号通路对于细胞自噬有调节作用。

AMPK（蛋白激酶激活激酶）这种多功能酶可以被其他方面的感知系统，如低糖或低能量转换来进行调节。

细胞死亡途径的研究进展

细胞死亡途径的研究进展细胞死亡是生命的普遍现象之一，它与许多生物学过程有关。

细胞死亡的途径可以分为自然死亡、程序性死亡以及异常死亡三类。

自然死亡是由于受到一些自然因素的影响，如受到阳光、风吹雨淋、食物短缺等情况，导致细胞不能正常生长，最终导致细胞死亡。

程序性死亡指在一定的条件下，某些细胞按照一定的程序逐渐活化亢奋，最后自我引发细胞死亡。

异常死亡指细胞死亡的过程较快，和正常的细胞死亡过程不同。

本篇文章主要关注程序性死亡，即细胞凋亡的研究进展。

细胞凋亡是一种重要的程序性细胞死亡途径。

细胞凋亡首先是由于内部或外部刺激物的作用，导致细胞DNA损伤，而后细胞内产生许多蛋白酶，开始对胞质内的蛋白质进行分解。

此外，细胞色素C也会在这个过程中被释放出来，与某些蛋白质结合形成一个“复合体”，并参与了细胞凋亡。

最终，细胞内的分子全部被消化，细胞逐渐萎缩、变形、断裂，最终死亡并被吞噬。

细胞凋亡是一个非常复杂的过程，与许多生理和病理学过程有关。

细胞凋亡的产生与许多生理和病理学过程有关。

一些生理过程，如促细胞分化、发育、成熟、T淋巴细胞的选择性消失和免疫耐受、器官形成、染色体减数分裂和卵子的成熟等都与细胞凋亡有着千丝万缕的联系。

所以，对该过程的研究具有重要的生物学和医学意义。

近年来，随着研究的不断深入，人们对细胞凋亡的产生机制有了更为深入的理解。

受内部或外部刺激物的作用，细胞内凋亡相关基因的表达会发生变化，发生了许多信号通路和生化反应。

这些反应涉及到大量的蛋白质，包括凋亡诱导因子、凋亡抑制因子、凋亡激活受体、凋亡反应蛋白等。

在细胞凋亡过程中，各种凋亡相关基因和蛋白质发挥着重要作用，细胞凋亡的产生是一个非常复杂的生物学过程。

目前，人们已经对细胞凋亡的分子机制掌握了一定的程度。

其中，一些凋亡相关基因和蛋白质的发现和研究有助于我们更好地理解这个过程。

例如，BCL-2家族蛋白是一类重要的凋亡调节蛋白，是抑制细胞凋亡作用最为强烈的调节因子之一。

神经元细胞死亡机制的研究进展

神经元细胞死亡机制的研究进展神经元细胞死亡是神经系统发生疾病的重要因素之一，如阿尔茨海默病、帕金森病等，它们都与神经元细胞死亡过程有关。

因此，探究神经元细胞死亡的机制和途径，对于预防和治疗神经系统疾病具有重要意义。

早期，研究者将神经元细胞死亡分为坏死和凋亡两种形式。

坏死是由于剧烈外界刺激、机械损伤和缺氧等原因使细胞膜破裂、细胞内容物外泄而导致的死亡形式，这种死亡过程通常不受任何调节机制的控制。

而对于凋亡，其死亡过程是由神经系统内部调节控制的，通常是细胞自身功能发生异常时产生的，产生的死亡过程包括细胞形态、DNA断裂、核糖体解体等。

实际上，在神经元凋亡过程中，还有一类称为细胞体积减小性死亡（apoptosis-like death）的死亡形式，其实质上是一个介于坏死和凋亡之间的特殊形式，死亡过程中具有凋亡的特点。

神经元细胞死亡是一个复杂的过程，其涉及到许多详细的机制。

其中，一些靶向蛋白、途径和分子交互作用已经得到了广泛研究和重点探讨。

神经元细胞凋亡的信号通路神经元细胞凋亡是一种复杂的信号通路，它涉及到多个蛋白质和环节，包括起始活化信号、终止活化信号和执行程序。

其中，最为复杂的信号通路之一便是线粒体途径。

线粒体途径是神经元细胞死亡途径的主要来源，这种途径通过活化内质网应激途径（ER stress pathway）、激活钙调蛋白激酶（calpain）等分子实现。

它是对膜分子的卓效反应，可以通过多个环节来激活和促进凋亡，同时抑制和阻挡凋亡的发生。

而钙离子释放和加强则是过程中最具重要性的实体活动。

除了以上的线粒体途径，细胞膜途径（membrane pathway）也被认为是神经元细胞死亡的主要途径之一。

膜途径与线粒体途径的不同之处在于，它是从活化调节蛋白、膜直接快速激活蛋白的信号途径。

膜途径可以由静止细胞调节激活，这个过程包括内部的生化反应、信号传导、膜蛋白翻译和调节等一系列步骤。

神经元细胞凋亡的调控蛋白对于神经元细胞凋亡的研究，一个关键的方向之一是调控蛋白的研究。

程序性细胞死亡分子5(PDCD5)研究进展

·综述·程序性细胞死亡分子５（ＰＤＣＤ５）研究进展杨丰赫１　叶菁菁２　郑　铭１，△（１北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系，北京１００１９１；２北京大学人民医院中心实验室和临床分子生物学研究所，北京１０００４４）摘要　程序性细胞死亡分子５（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ５，ＰＤＣＤ５）在人体各种组织中广泛存在，可以通过多种凋亡通路促进细胞凋亡，其在大部分肿瘤中低表达，对肿瘤化疗具有增敏效应。

近年发现，除了在细胞凋亡过程中发挥作用外，ＰＤＣＤ５在多种疾病的病理进程中发挥重要作用，如：肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病、脑缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化等。

ＰＤＣＤ５蛋白结构简单，无二硫键，其重组蛋白药物开发较便利，具较高的药物基因组学应用价值。

本文主要介绍近２０年来ＰＤＣＤ５的研究进展及其在肿瘤、免疫系统疾病、心血管系统疾病中可能的应用、存在的不足、以及在其他方面的应用前景。

关键词　ＰＤＣＤ５；凋亡；肿瘤；心血管系统疾病中图分类号　Ｒ３６３ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰＤＣＤ５ＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＩｔｓＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｌｅｖａｎｃｅ　ＹＡＮＧＦｅｎｇＨｅ１，ＹＥＪｉｎｇＪｉｎｇ２，ＺＨＥＮＧＭｉｎｇ１，△（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｅｎｔｒａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ＆ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４４Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈ５（ＰＤＣＤ５）ｉｓｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｍｕｌｔｉｐｌｅａｐｏｐｔｏｔｉｃｐａｔｈｗａｙｓ；ＰＤＣＤ５ｈａｓｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｉｎｍｏｓｔｋｉｎｄｓｏｆｔｕｍｏｒｓ，ａｎｄｉｔｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ，ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ＰＤＣＤ５ｐｌａｙｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｄｉｓｅａｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓｃａｎｃｅｒｓ，ｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ，ａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＰＤＣＤ５ｐｒｏｔｅｉｎｉｓｑｕｉｔｅｓｉｍｐｌｅｗｉｔｈｏｕｔｄｉｓｕｌｆｉｄｅｂｏｎｄ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｉｓｖｅｒｙｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｄｐｒｏｄｕｃｅｔｈｅｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｕｒｐｏｓｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｏｆＰＤＣＤ５ｉｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｔｗｏｄｅｃａｄｅｓ，ｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｅｆｅｃｔｓｏｆＰＤＣＤ５ａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｓ，ｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＰＤＣＤ５ｉｎｏｔｈｅｒｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ＰＤＣＤ５；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ｔｕｍｏｒ；ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ１９９９年，北京大学人类疾病基因研究中心利用ｃＤＮＡ差示分析法（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓａｎａｌｙｓｉｓ），从诱导凋亡的ＴＦ１细胞用中成功克隆了在凋亡时表达上调的人类新基因，命名为ＴＦＡＲ１９（ＴＦ１ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ１９）（Ｌｉｕ等．１９９９）。

花药绒毡层细胞程序性死亡研究进展

ＺＨＡＮＧｎ，ＬＩＨｏｇＡＮＧｎ—ｑ，ＺＨＡＮＧ－ｂｎＷａｉＤａｉｇ
（ｏａｅｆｉｃｅｃｎｉｔｈｏｇ，ｈｎｈｉｉｔｎｎｅｓｙＳａｇａ２Ｏ４，ｈｎ）ＣｌｇｆＳｉｅｄＢｏｃｎｌｙＳａｇａＪｏｏｇＵｉｒｔｈｈ０２ＯＣｉａｌｏｌｅｎａｅｏａｖｉ，ｎｉ
程。以此限制病原菌的扩散【目前，花药绒毡层超４】。对微结构的研究表明其降解过程也符合ＰＤ的基本特Ｃ征。且许多研究表明绒毡层细胞在特定时间的ＰＤ而Ｃ异常往往会导致花粉的败育。随着人们对植物雄性不育机制研究的深入，已克隆到了一些与绒毡层细现胞ＰＤ相关的基因，使人们对绒毡层细胞的降解机Ｃ制有了更深入的认识，本文就这一方面的最新研究进
重要作用。
链的解体、化磷酸化、内氧化一原电位的改变以氧胞还及Ｂｌ２家族蛋白的参与等因此线粒体在凋亡过程ｃ一中起中心控制作用，粒体因子如细胞色素Ｃ的释而线放则是支配细胞命运的关键因素，为细胞调亡的关作键性调节者Ｂｌ２蛋白家族．ｃ一可通过调控线粒体的通透性来调控致凋亡蛋白如细胞色素Ｃ或ＡＦａｏｔＩ（ｐｐｏ —
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细胞开始降解。向药室释放营养物质，并如脂质、白蛋
的开始也是小孢子发育的启动，以认为绒毡层是以所ＰＤ的形式适时为小孢子发育提供营养和结构物质ｉＣｓ，