抗菌药物临床试验设计

抗菌药物设计的一般原则
试验设计类型、随机化、盲法
对照 开放 平行 交叉 双盲 单盲 随机化 单中心 多中心
对照药的选择
阳性对照药
选择已在国内上市销售的药品。 • 选同一家族中公认较好的品种 • 选择特定的适应证和对这种适应证公认
有效的药物
盲法试验（Blind Trial Technique）
观察指标
• 常规检查 • 其他检查 ✓细菌学检查：临床分离致病菌药敏
试验。 ✓全部菌株需保留至试验结束进行复
核鉴定，并做MIC 测定。
疗效评价指标
➢临床疗效 • 治愈率 • 有效率
➢细菌学疗效 • 各种致病菌感染的有效率 • 细菌清除率
细菌学疗效
按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再 感染五级评定。
病例排除标准
– 过敏体质或对同类药物过敏者；青霉素皮 试阴性
– 致病菌对试验药及对照药耐药
– 其他：如喹诺酮类
病种及菌种
• 病种 呼吸道、泌尿道 、皮肤软组织、腹腔感染 等
• 菌种：对试验药、对照药敏感的革兰阴性 菌及阳性菌.
临床研究病例数
2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规 定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的， 符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究 病例数要求。 最小病例数要求： • I期临床试验：20至30例。 • II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100 对（即试验药与对照药各100例）。 • III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例 （100对），另200例试验药进行开放试验。 • IV期临床试验： 2000例，开放试验。
MIC/MBC
• MIC：体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制 细菌生长的最低抗生素浓度。
• MBC：体外培养基中孵育18-24小时后，能杀 灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。
• 静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏 感性，不能反映体内动态变化。
MIC/MBC : 缺点
• 体外实验 • 影响因素多
• 对照药选择不当 • 非随机 • 给药剂量与推荐剂量不符 • 疗效判断标准无依据 • 缺乏客观疗效观察指标 • 不良反应观察指标不全 • 研究流程不合理 • CRF设计不合理
抗菌药物设计基础理论
• 抗生素
药代动力学 药效学 毒理学
• 细菌
抗菌活性 耐药机制
• 感染（人体）
抗菌药物药效学
1.细菌敏感性（MIC/MBC） 2.抗菌谱（抗菌机制） 3.抗菌特征（杀菌/抑菌） 4.抗生素后效应（PAE）
• 反映了药物体内过程的量-时关系 制定、调整给药剂量、给药间隔时间具
有重要意义
抗菌药物给药剂量的确定
应根据 体外抗菌活性（MIC） 药代动力学研究 毒理学研究 耐受性试验结果
耐受性试验
单剂量耐受性试验 从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组（初
A药安慰剂3
B药安慰剂4
Байду номын сангаас
服A药组： 服B药组：
(A试验药，B安慰剂 1＋4) (B试验药，A安慰剂 2＋3)
病例入选标准
✓ 临床诊断符合感染定义的患者 ✓ 具有明显的感染症状、体征和化验检查异常 ✓ 确认有急性感染的患者 ✓ 于试验前48小时内未接受有效抗生素治疗者 ✓ 需细菌学诊断证实，细菌阳性率达80%
细菌学疗效分析应包括 • 各种致病菌感染的有效率 • 细菌清除率 • 纸片敏感试验结果 • MIC测定
方案设计中出现的问题（1）
• 目的不明确 • 入选标准设置不当或不全 • 病例排除或剔除标准不全 • 诊断标准无依据 • 试验设计无统计人员参加 • 各中心病例分配不均匀 • 未考虑盲法
方案设计中出现的问题（2）
抗菌药物临床试验设计
抗生素
耐药
杀菌、抑菌
吸收、分布、 代谢、排泄
不良反应
感染
细菌
人体
免疫吞噬
抗菌药物临床试验设计中的问题
• 抗菌药物种类较多，抗菌谱不同 • 同一种类不同品种特性不同 • 药物通过对细菌作用发挥疗效 • 临床疗效、细菌学疗效 • 细菌耐药性 • 不良反应类型多，程度不同
抗菌药物设计需考虑的因素
药物
微生物学
•抗菌机制 •抗菌谱 •耐药性
药代动力学
•吸收、分布、 代谢、排泄
•给药方案
感染部位浓度
对细菌MIC 药效学
•时间/浓度依赖型 •杀菌剂/抑菌剂 •PAE •抗菌时效
结果
•临床疗效 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性
抗菌药物合理给药方案目标
• 细菌的清除和症状的痊愈 • 减少耐药菌的出现 • 减少、减轻不良反应
杀菌剂与抑菌剂
PAE（post antibiotic effect） 抗生素后效应
• 细菌短暂接触抗生素后，去除抗生 素细菌仍然受抑制的现象
-1 1 3 5
8 7 6 5 4 3 2 1 0
铜绿假单胞菌
8 7 6 5 4 3 2 1 0
-1 0 1 2 3 4 5 6
金黄色葡萄球菌
PAE 现象
control ticarcillin imipenem ciprofloxacin
➢ 单盲法试验 Single Blind Trial Technique ➢ 双盲法试验 Double Blind Trial Technique ➢ 双盲、双模拟法试验 Double-blind，
Double-dummy Trial Technique
双盲法和双盲双模拟法示意图
双盲法
A药
B药
双盲双模拟法 A药试验药 1 B药对照药 2
培养基种类 pH 接种菌量 菌种
# MIC 不能代表抗生素在感染部 位实际能发挥作用的情况.
杀菌曲线
Optical density
1
0.9
0.8
0.7 antibiotic
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
1
resistant bacteriostatic bacteriocidal
2
3
4
Time (h)
PAE 现象决定于：
• 细菌种类 • 抗生素种类 • 药物浓度 • 细菌暴露时间
PAE
革兰阳性菌 • 大部分抗生素均有1-2小时 革兰阴性菌 •氨基糖苷类、喹诺酮类常有 ≥ 2小时
药代动力学
• 血峰浓度 Cmax (mg/L) • 达峰时间 Tpeak (h) • 药时曲线下面积 AUC • 清除率CL (ml/min) • 肾清除率 CLr (ml/min) • 消除半衰期 T1/2β(h) • 表观分布容积 Vd (L)