来曲唑中残留溶剂DMF气相色谱检测方法的建立和验证
气相色谱法测定原料药中的残留溶剂
气相色谱法测定原料药中的残留溶剂发布时间：2021-09-25T00:47:37.013Z 来源：《探索科学》2021年8月下16期作者：高倩魏浩明闫志营[导读] 建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法，并对该方法进行相关的方法学研究及验证，充分保证了分析方法的准确性。
方法：色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱（如Agilent DB-WAX，30m×0.32mm×0.5μm，或极性相近）为色谱柱；起始温度35℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；进样口温度为250℃；检测器为氢火焰离子化检测器（FID）；检测器温度为250℃；载气为氮气；载气流速为每分钟2.0ml；分流比为10:1；顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30分钟。
河南新天地药业股份有限公司高倩魏浩明闫志营河南省许昌市 461500[摘要]：建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法，并对该方法进行相关的方法学研究及验证，充分保证了分析方法的准确性。
方法：色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱（如Agilent DB-WAX，30m×0.32mm×0.5μm，或极性相近）为色谱柱；起始温度35℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；进样口温度为250℃；检测器为氢火焰离子化检测器（FID）；检测器温度为250℃；载气为氮气；载气流速为每分钟2.0ml；分流比为10:1；顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30分钟。
[关键词]：气相色谱法；乙腈；乙醇；残留溶剂；乙腈是合成原料药及医药中间体的常用溶剂，是一种无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质。
有一定毒性，与水和醇无限互溶。
乙腈能发生典型的腈类反应，并被用于制备许多典型含氮化合物，是一个重要的有机中间体。
根据原料药中残留溶剂的研究，我们分别从专属性、检测限、定量限、线性和范围这三个方面，对样品中的乙腈的残留进行研究分析，确定残留溶剂的检测方法快速简单、准确可靠。
药物中有机残留溶剂分析仪 气相色谱仪检测溶剂残留
药物中有机残留溶剂分析仪气相色谱仪检测溶剂残留药物中有机残留溶剂—气相色谱法南京科捷分析仪器有限公司药品中的残留溶剂是指在合成原料、辅料或制剂生产过程中使用或产生的挥发性有机化学物质。
他们在生产过程中未能被全部清除,服用后对人体有毒性和致癌作用,近年来日益引起各方面的重视,在新药研究中要求越来越严格。
我国在1995 年药典也规定7种限制溶剂残留项2 ,在2000 年药典中3 ,根据ICH 的限度要求对这7 种溶剂残留限量进行调整。
ICH 要求检测的溶剂就有69 种,虽然我国药典并未要求按ICH的规定实施,但在新药研究中对于残留溶剂的要求事实上是参照ICH 的规定执行的。
这是SDA 对新药研究从严从高要求的体现,也是与国际接轨,适应WTO规则的需要。
在实际工作中,药品的合成、制剂、消毒工作涉及到的有机溶剂有上百种,气相色谱法是中国药典对有机残留溶剂测定的法定检测方法,也是检测有机溶剂的最常用、最适用的方法之一.1 气相色谱法111 样品的处理一般是将样品溶于适当的溶剂中,能达到的浓度要求样品溶液的残留溶剂峰面积的两倍不得超过对照峰面积。
蒋海松、关大卫用此法测定壬苯醇醚中二恶烷的残留量11 ,何培孝、樊庆银测定壬苯醇醚中二氧六环的限量12 ,结果与部颁标准一致,相比而言方法更加简便、准确、可靠。
有的样品需要经过萃取、吹扫- 捕集等富集,浓缩方法处理,使待测组分达到一定的浓度后再进样测定,可以使结果更准确,一般用于微量残留溶剂或限度要求较高的溶剂如苯的测定。
蔡春、关景华用吹扫- 捕集方法13 ,测定硬膏剂中甲苯残留量。
具有自动化程度高,回收率好等优点。
陈晓莉在吉非罗齐中残留醚化物及其它杂质的定量分析中,先将样品溶解于氢氧化钠溶液中,再用正己烷提取,取得满意的结果14 。
112 定量方法用色谱峰定量的标准技术分为四种15 ,分别为面积归一化法、标准物添加法、外标法、内标法。
前两种方法很少见到,一般用后两种方法。
气相色谱法对药品中残留溶剂的检测分析_0
气相色谱法对药品中残留溶剂的检测分析目的探讨苯磺酸氨氯地平中残留溶剂采用顶空气相色谱法测定的应用价值。
方法采用顶空气相色谱法对苯磺酸氨氯地平中的残留溶剂N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇进行测定。
结果N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇在考察范围内线性良好，线性范围分别为124.76～396.55mg/L、500.36～1500.55mg/L、50.32～150.17mg/L和500.54～1500.88mg/L；r分别为0.9987、0.9996、0.9998、0.9999；平均回收率分别为101.5%、102.9%、103.3%和102.1%；RSD分别为5.8%、5.1%、5.9%、5.4%；检测限分别为12.9mg/L、10.6mg/L、6.41mg/L和19.8mg/L。
结论采用顶空气相色谱法测定苯磺酸氨氯地平中残留溶剂含量具有准确度好、灵敏度高、操作简单、重现性好等优点，是苯磺酸氨氯地平实际生产中残留溶剂含量测定的有效方法。
[Abstract] Objective To explore application value of headspace gas chromatography in determination of amlodipine besylate residual solvents. Methods Amlodipine besylate residual solvents N，N-dimethylacetamide，ethyl acetate，toluene，isopropanol were determinated by headspace gas chromatography. Results N，N-dimethylacetamide，ethyl acetate，toluene and isopropanol were all in good linearity in the scope of the study and the linear ranges were 124.76-396.55mg/L，500.36-1500.55mg/L，50.32-150.17mg/L and 500.54-1500.88mg/L respectively；r were 0.9987，0.9996，0.9998 and 0.9999 respectively.Average recoveries were 101.5%，102.9%，103.3% and 102.1% respectively.RSD were 5.8%，5.1%，5.9% and 5.4 % respectively.The detection limits were 12.9mg/L，10.6mg/L，6.41mg/L and 19.8mg/L respectively. Conclusion Headspace gas chromatography in determination of amlodipine besylate residual solvents has some advantages including good accuracy，high sensitivity，simple operation and good reproducibility etc.And it is an effective method of the determination of amlodipine besylate residual solvents in actual production.[Key words] Headspace gas chromatography；Amlodipine besylate；Residual solvent；Determination苯磺酸氨氯地平是临床常用的高血压及心绞痛治疗药物，属第三代二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，具有吸收好（吸收不受饮食影响），口服生物利用度高，清除半衰期长（一次给药可维持有效血药浓度24h），不良反应少等优点[1-2]。
抗癌药物来曲唑含量测定方法的研究进展
抗癌药物来曲唑含量测定方法的研究进展摘要】抗癌药物来曲唑含量测定方法较多，目前常用的方法包括紫外分光光度法、高效液相色谱法、液质联用法，近年来太赫兹时域光谱检测、荧光分析法、超滤法等飞速发展，也开始用于来曲唑含量测定。
不同方法各有优劣，适用的范围不尽相同。
【关键词】来曲唑；含量；药物检测【中图分类号】R927.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0374-011.引言来曲唑是一种芳香化酶抑制剂，其可特异性阻断雌激素合成，降低雌激素水平，从而减少雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
来曲唑被广泛用于雌激素相关的恶性肿瘤特别是乳腺癌的治疗，疗效肯定。
绝经后的乳腺癌每日服用2.5mg，芳香化酶活性可以下降99%，雌激素水平可以显著下降，从而抑制肿瘤的增殖、转移、复发。
来曲唑含量检测在药物质控、合理用药之中具有重要意义，本文就抗癌药物来曲唑含量测定方法的研究进展进行概述。
2.紫外分光光度法紫外分光光度法适用于各种固体药物中有效含量检测，操作简单，所需仪器设备廉价、易得。
国内研究显示，紫外分光光度法测定来曲唑含量，浓度在2.89×10-6～2.31×10-5mol/L范围内吸光度与浓度呈良好的线性关系，摩尔吸收系数为3.396×104L?mol-1?cm-1，24h内RSD值为0.142%，精密度较好。
但紫外分光光度法精密度并不理想，与此同时检出限比较小，适合作为来曲唑药物中的有效成分检测，可进行大批量分析，在药厂出厂前、库存药品质量评估中有较高的价值。
3.高效液相色谱法高效液相色谱法也适合来曲唑含量的检测，操作并不复杂，线性关系更理想，浓度在0.1μg/ml～2μg/ml，范围内良好，线性范围较紫外风光光度法明显更广，灵敏度上升，有助于检出血液中微小的含量留存。
大量循证研究显示，高效液相色谱法精密度试验、稳定性试验、重现性试验的相对保留时间与峰面积低于红外光谱，不容易受到干扰，也是目前实验室使用最广泛的药品成分含量检测技术，可用于杂质的分析，评价药品质量，还可用于药代动力学等药理学研究、个体体药学监护。
残留溶剂GC检查办法的设计与验证
七、进样方式
作为残留溶剂检查，顶空进样有许多优越性 ，不需要对样品进行特殊处理，不用担心样 品中不挥发组分对GC分析的影响。直接进样 对仪器要求低，由于部分实验室不具备顶空 进样器，该方法的应用也具普遍性。
当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相（ 例如三氯甲烷），对顶空进样来说采用有机相如 DMF为溶剂不是很好的选择（K大，灵敏度低）； 如果样品也只能在有机相中溶解，建议采用混合液 。
直接进样：
水、合适的有机溶媒或混合液。对于非极性 色谱柱，水对柱有影响，会缩短柱的使用寿 命。
助溶方式：
有报道加5%SDS助溶。 顶空小平加盖后可超声加热助溶
五、色谱柱
残留溶剂检查大多需要较高的分离度和检测 灵敏度，通常采用毛细管色谱柱。填充柱口 径大，造成溶剂峰扩散，检测灵敏度低＊。
实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱， 配合适当柱温梯度可分离大部分有机溶剂。 通常当待查溶剂数目仅两、三种时，可用极 性较强的色谱柱，出峰快，分析时间短；当 溶剂数目较多时，还是优选非极性至中等极 性柱分离较好。
以下三点注意：
FID－质量型检测器，对有机物均有响应，只 是对难电离的卤代烃和氮/磷化合物灵敏度比 ECD、NPD检测器低很多。
ECD－半选择性的检测器，对多种类型化合 物均有响应。如果含有其他非卤代烃溶剂， 应进行系统适用性试验考察分离度。＊＊
如果采用FID检测器，同时又采用填充柱测定 三氯甲烷，灵敏度达不到限度要求。＊
四、顶空瓶中样品体积
顶空样品瓶中的样品体积（Vs）对分析结果影响很 大，因为它直接决定了相比β。
农产品中多种残留农药的气相色谱质谱快速检测
农产品中多种残留农药的气相色谱质谱快速检测
随着人口增长和综合国力的提升，人们的饮食需求越来越高，农业发展也变得越来越重要。
不过，随着农业的快速发展，农药的使用量也有所增加，而且可能会对环境和人类健康造成深远的影响。
因此，对于食品中残留的农药进行快速检测是非常关键的。
气相色谱质谱（GC-MS）技术是当前最为有效的农药残留分析方法之一，可以高度准确地检测食品中的多种农药残留。
首先，对于气相色谱（GC）的操作，使用者需要在采样的食品样本上进行样品预处理。
首先使用溶液将样品中的残留农药提取出来，然后进行洗脱、浓缩和干燥操作。
这样的处理方法可以有效地提取样品中的农药成分，同时去除干扰物质。
然后，采用气相色谱技术分离残留农药组分。
GC技术是通过样品分离技术来分离复杂的混合物的一种分析方法。
首先通过气态操作将化合物分解为轻质分子，然后根据化学物质的不同挥发特性进行分离。
它可以在非极性的毛细管柱中有效地分离复杂的混合物。
在样品进入GC前，会把样品变成一种能够在气相中存在的萃取物。
在萃取物中，将饱和的蒸汽在毛细管中逼到终点，不同的化合物会在毛细管中停留不同的时间，然后使用质谱（MS）分析技术来检测分离出的农药组分。
最后，使用质谱（MS）技术来鉴定残留的农药成分。
质谱分析技术可以准确地确定不同化合物的分子量，通过确定化合物的分子量可以确定不同的化合物，从而鉴定样品中残留的农药成分。
质谱分析可以有效地检测到极微小量的化学物质，使得彻底筛查样品中所有农药成分成为可能。
顶空气相色谱法测定唑来膦酸中有机溶剂残留量
顶 空气 相色谱法测定 唑来膦 酸中有 机溶剂残 留量
李玮玲
（ 广 东 省广 州 市 药 品检 验所 ， 广东 广 州 ５ １ ０ １ ６ ０ ）
摘要 ： 目的 采 用 顶 空 气 相 色谱 法 测 唑 来 膦 酸 中有 机 溶 剂 残 留量 。 方法 用 Ｄ Ｂ一 ６ ２ ４毛 细 管柱 （ ３ ０ ｍ ｘ ０ ． ３ ２ ｍ ｍ， １ ． ８ ｔ ｘ ｍ） ， 柱 温 为起 始 温 度４ Ｏ℃ ， 维持 １ ０ ｍ ｉ ｎ ， 再以每分钟 ３ ５℃ 的速 率 升 温 至 ２ ２ ０℃ ， 维持 ５ ｍ ｉ ｎ ； 进 样 口温 度 为 ２ ５ ０℃ ； 氢 火 焰 离子化 检 测 器 （ Ｆ Ｉ Ｄ） ； 检 测 器 温 度为 ２ ８ ０℃ 。 结 果 ６种 溶 剂 的 分 离度 良好 ， 在 所 考 察 的 质 量 浓 度 范 围 内线 性 关 系 良好 ， ｒ ＝０ ． ９ ９ ９ ９ ， 平均 回收率为 ９ ６ ． ９ ％ 一１ ０ ２ ． ３ ％，
Ｄｅ ｔ ｅ ｒ ｍｉ ｎ ａ ｔ ｉ Ｏ ｎ ｏ ｆ Ｒｅ ｓ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ Ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ Ｚ ｏ ｌ ｅ ｄ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ａｃ ｉ ｄ ｂ ｙ Ｈｅ ａ ｄ ｓ ｐ ａ ｃ ｅ ＧＣ
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５ １ ０ １ ６ ０ ）
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ａ ｄ ｏ ｐ ｔ ｔ ｈ ｅ ｈ ｅ ａ ｄ ｓ ｐ ａ ｃ ｅ ｇ ａ ｓ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈ ｙ （ Ｇ Ｃ ）ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｆ ｏ ｒ ｄ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｚ ｏ ｌ ｅ ｄ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔ ｈ ｅ Ｄ Ｂ一６ ２ ４ ｃ ａ ｐ ｉ ｌ ｌ ａ ｒ ｙ ｃ ｏ ｌ ｕ ｍ ｎ （ ３ ０ ｍ× ０ ． ３ ２ ｍ ｍ， １ ． ８ ｔ ｚ ｍ） ｗ ａ ｓ ａ ｄ ｏ ｐ ｔ ｅ ｄ ； ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ａ ｌ ｔ ｅ ｍ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｗ ａ ｓ ４ ０ ℃， ｍ ａ ｉ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｄ
气相色谱法测定残留溶剂及杂质的工作总结
备注
方法开发前，可先查阅并参考相关文献和药典，在实验中遇到问题，再查阅文献资料解决。
溶剂的选择
供试品溶解性
选择能够溶解供试品的溶剂（优先选择DMSO与DMF）；其他色谱条件优化到了极致，色谱峰的灵敏度依然很低，考虑增加供试品溶液的浓度，可以加入助溶剂（如水），增加供试品的溶解性。
顶空进样，尽量不选择水作为溶剂，因为水当中杂质较多，且基线噪音较大；
准确度
通过80%、100%、120%、LOQ四个限度浓度的加标回收率考察准确度。
耐用性
溶液稳定性
测定对照品溶液、供试品溶液、供试品加标溶液稳定性，为放置时间提供依据。
条件参数有微小波动时，对测定结果的影响。
计算加标回收率的RSD。
三、实验项目总结
项名称
测定法
备注（实验注意点及难点）
举例：盐酸苯海索，直接进样，当进样口温度高于160℃，热分解产物干扰测定，当进样口温度低于150℃，无干扰，故盐酸苯海索直接进样，进样口温度选择低于150℃。
待测物沸点较高
当待测物沸点较高，进样口温度设置200℃以上
举例：舒必利中甘油的测定，进样口温度为200℃；盐酸苯海索中杂质5的测定，进样口温度为230℃。
建议：方法学验证之前，优先考察系统适用性。
外标法，5针对照品溶液的峰面积RSD≤10%；内标法，5针对照品溶液的待测物峰面积与内标峰面积之比的RSD≤5%。
专属性
空白溶剂；各杂质定位溶液；对照品溶液；供试品溶液；供试品加标溶液
考察空白溶剂、供试品溶液对待测物有无干扰；各待测物峰与相邻峰的分离度≥1.5；待测物峰的理论塔板数≥5000。
待测物与选择的溶剂的互溶性
根据溶剂互溶表选择合适的溶剂
残留溶剂检查方法的选择和验证要点
对照品的制备方法应与供试品的制备方法相同。在申报资料中发现对照品（溶液）为直接进样，供试品则为固体直接顶空进样，供试品和对照品不但制备方法不同，而且进样方法和进样量也不同，无法进行比较。提请申报单位注意。
4、供试品溶液和对照品溶液浓度的确定
配制供试品溶液的浓度应满足定量测定的需要，一般供试品取样量在0.1～1g之间。限度检查时对照品溶液的浓度可按规定的限度配制，定量测定时按实际残留量配制，浓度相差最好以不超过2倍为宜。
重复性：以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得被测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；以外标法测定时，所得被测物峰面积的相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
2、准确度
在规定的范围内，至少9个测定结果。设计三个不同的浓度进行测定，计算回收率和相对标准偏差，含量测定的回收率应大于98%。
3、专属性
对各种残留溶剂定位和进行混合溶剂的分离度试验，并附代表性图谱。
供试品中的未知杂质或其挥发性热降解产物易对残留溶剂的测定产生干扰。如果未知杂质或其挥发性热降解产物与被测物的保留值相同（共出峰），或热降解产物与被测物的结构相同（如甲氧基热裂解产生甲醇）时，应通过试验排除干扰。对第一类干扰，通常采用在另一种极性相反的色谱柱系统中对相同样品进行测定，比较不同色谱系统的测定结果的方法。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。对第二类干扰，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。
5、检测器的选择
一般选用FID检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，采用ECD检测器可得到更高的灵敏度。
通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程序升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。
气相色谱法对药品中残留溶剂的检测分析
中 日 巨 药 耕 晕２ ０ １ ５ 年 ６ 月 第 ５ 卷 第 １ １ 期
气相色谱法对药 品中残留溶剂 的检测 分析
蓝 明 玉
雅培眼力健 （ 杭州） 制药有限公司， 浙江杭州 ３ １ ０ ０ １ ８ ［ 摘要 】目的 探讨苯磺 酸氨氯地平 中残 留溶剂采用顶 空气相色谱 法测定 的应用价值 。 方法 采 用顶空 气 相色谱法对苯磺酸氨氯地平中的残留溶剂 Ｎ ， Ｎ 一 二 甲基乙酰胺、 乙酸乙酯、 甲苯、 异丙醇进行测定。 结果 Ｎ ， Ｎ － 二 甲基乙酰胺、 乙酸乙酯、 甲苯、 异丙醇在考察范 围内线性 良好， 线性范围分别为 １ ２ ４ ． ７ ６～３ ９ ６ ． ５ ５ ｍ ｇ ￣、 ５ ０ ０ ． ３ ６～１ ５ ０ ０ ． ５ ５ ｍ ｇ ／ Ｌ 、 ５ ０ ． ３ ２— １ ５ ０ ． １ ７ ｍ ｇ ／ Ｌ和 ５ ０ ０ ． ５ ４～ １ ５ ０ ０ ． ８ ８ ｍ ｇ ／ Ｌ ； ｒ 分 别 为０ ． ９ ９ ８ ７ 、 ０ ． ９ ９ ９ ６ 、 ０ ． ９ ９ ９ ８ 、 ０ ． ９ ９ ９ ９ ； 平均回收率分别为 １ ０ １ ． ５ ％、 １ ０ ２ ． ９ ％、 １ ０ ３ ． ３ ％和 １ ０ ２ ． １ ％； Ｒ Ｓ Ｄ分别为 ５ ． ８ ％、 ５ ． １ ％、 ５ ． ９ ％、 ５ ． ４ ％； 检测 限分别为 １ ２ ． ９ ｍ ｇ ／ Ｌ 、 １ ０ ． ６ ｍ ｇ ／ Ｌ 、 ６ ． ４ １ ｍ ｇ ／ Ｌ和 １ ９ ． ８ ｍ ｇ ／ Ｌ 。 结论 采用顶空气相色谱法测定苯磺酸氨氯地平 中残 留溶剂含量具有准确度好 、 灵敏度 高、 操作简单 、 重现性好等优点 ， 是苯磺酸氨氯地平实际生产中残 留溶剂
１ ２ ４ ． ７ ６－ ３ ９ ６． ５ ５ ｍｇ ／ Ｌ ， ５ ０ ０ ． ３ ６ －１ ５ ００ ． ５ ５ｍｇ ／ Ｌ， ５ ０． ３ ２ －１ ５ ０ ． １ ７ ｍｇ ／ Ｌ ａ ｎ ｄ ５ ０ ０ ． ５ ４ —１ ５ ０ ０． ８８ ｍｇ ／ Ｌ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ； ｒ ｗｅ ｒ ｅ ０ ． ９ ９ ８ ７， ０ ． ９ ９ ９ ６， ０ ． ９ ９ ９８ ａ ｎ ｄ ０ ． ９ ９ ９ ９ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ． Ａｖ ｅ ｒ ａ ｇ ｅ ｒ ｅ ｅ ｏ ｖ ｅ ｒ ｉ ｅ ｓ ｗｅ ｒ ｅ １ ０１ ． ５ ％， １ ０ ２ ． ９ ％， １ ０ ３ ． ３ ％ ａ ｎ ｄ １ ０ ２ ． １ ％
dmf纯度气相色谱检测方法
二甲基甲酰胺（DMF）的纯度可以使用气相色谱（GC）检测方法进行分析。
以下是一种常见的DMF纯度检测方法：
1.样品准备：将待测的DMF样品准备为合适的浓度。
可以通过稀释或适当的制备方法来
获得合适的样品。
2.系统设置：确保气相色谱仪处于正确的操作状态，并根据仪器的要求设置相关的参数，
例如进样量、柱子类型和温度等。
3.参比物选择：选择一个适当的参比物作为标准，通常可以使用已知纯度的DMF样品或
其他对应的标准物质作为参考。
4.进样：使用适当的进样方法将样品注入到气相色谱仪中。
可以采用自动进样器或手动进
样技术，确保样品能够充分插入柱子中。
5.分析条件：设置气相色谱仪的条件以使DMF及其他可能存在的杂质能够进行有效分离
和检测。
优化柱子温度、流动速率和检测器参数等条件。
6.分析过程：运行气相色谱仪并记录数据。
观察DMF峰和其他杂质峰的出现时间和峰面
积，并与参比物进行比较。
7.数据分析：使用相关的数据处理软件或计算方法，对DMF和其他物质的峰面积进行定
量计算，并根据参考样品或标准物质确定DMF的纯度。
请注意，在进行气相色谱检测之前，请确保您具备适当的培训和实验室技能，并正确操作和维护仪器设备。
此外，具体的检测方法和条件可能因仪器型号、柱子类型和实验室要求而有所不同，建议参考仪器说明书或咨询专业人员以获得最佳结果。
残留溶剂GC检查方法的设计与验证
FID（火焰电离）、 NPD（热表面电离）和 ECD（化学电离） ，应用范围分别为有机物 、氮/磷化合物、电负性物质（卤代烃）。 多数情况下，三氯甲烷、DMF、DMSO均用 FID检测，但需采取一些措施提高检测灵敏度 。 四氯化碳则必须用ECD检测器。
以下三点注意：
FID－质量型检测器，对有机物均有响应，只 是对难电离的卤代烃和氮/磷化合物灵敏度比 ECD、NPD检测器低很多。
例如水溶液中的甲醇、甲乙酮、甲苯、正己烷 和四氯乙烯，80ºC平衡温度与40ºC平衡温度相比 ，甲醇在顶空气体中的浓度增加5.15倍，甲乙酮浓 度增加2.61倍，甲苯只增加25%，而正己烷和四氯 乙烯，分别增加2.6%和10.4%。
实际工作中往往是在满足灵敏度的条件下，选 择较低的平衡温度。过高的温度可能导致某些组分 的分解和氧化。一般采用高沸点溶剂时，样品比较 稳定的情况下，推荐80ºC左右的平衡温度。
当K<<β时，影响很大。
例如，分析水中的二氧六环和环己烷（三氯甲烷） ，60ºC平衡，两者的K分别为642、0.04。当样品体 积由1ml增加至5ml，二氧六环的峰面积只提高了 1.3％，而环己烷却提高了452％。根据实际经验来 说，20ml顶空瓶样品装量为5ml比较适当。
五、色谱柱
残留溶剂检查大多需要较高的分离度和检测 灵敏度，通常采用毛细管色谱柱。填充柱口 径大，造成溶剂峰扩散，检测灵敏度低＊。
不主张使用污染性大、毒性大的溶媒！
四、供试品制备
不可研磨样品，必须原态取样 不可超声、不能加热溶解样品 样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热 样品与对照品配制方法一致，避免基质效应 前述三类溶剂取样量尽可能大，至少 0.1g/ml
五、进样方式
进样方式首选顶空，基线干净 卤代烃直接进样容易灭火
残留溶剂测定法检验实用标准操作规程
残留溶剂测定法检验实用标准操作规程实用文案1. 目的：建立残留溶剂测定法（二部）检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。
2. 依据：2.1. 《中华人民共和国药典》2010 年版二部。
3. 范围：适用于所有用残留溶剂测定法（二部）测定的供试品。
4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。
5. 正文：5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1 ，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1 中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP ）或其他基本的质量要求。
52本法照气相色谱法（附录V E）测定。
5.3. 色谱柱5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100% 的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M ）的毛细管柱。
5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（65% ）甲基聚硅氧烷、（50% ）二苯基-（50% ）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14% ）氰丙基苯基- （86% ）二甲基聚硅氧烷、（6% ）氰丙基苯基-（94% ）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
标准5314 弱极性色谱：柱固定液为（5% ）苯基-（95% ）甲基聚硅氧烷、（5% ）二苯基-（95% ）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。
5.32 填充柱：以直径为0.18?0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
5.4. 系统适用性试验。
5.4.1. 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000 ;填充柱的理论板数一般不低于1000。
顶空气相色谱法测定唑来膦酸的7种残留溶剂
顶空气相色谱法测定唑来膦酸的７种残留溶剂姚曦ꎬ李玮玲(广州市药品检验所ꎬ广东广州５１０１６０)摘要:目的建立同时测定唑来膦酸原料药中７种残留溶剂的顶空气相色谱法ꎮ方法采用ＤＢ￣６２４毛细管柱(３０ｍˑ０.２５ｍｍꎬ１.４μｍ)为色谱柱ꎬ起始温度４０ħꎬ维持５ｍｉｎꎬ再以６０ħ/ｍｉｎ的速率升温至１７５ħꎬ维持５ｍｉｎꎻ再以６０ħ/ｍｉｎ的速率升温至２２０ħꎬ维持５ｍｉｎꎻ进样口温度为２５０ħꎻ检测器温度为２８０ħꎮ以１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液为溶剂ꎬ测定唑来膦酸原料药中甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷和氯苯的残留量ꎮ结果唑来膦酸原料药中７种残留溶剂分离度良好ꎬ在所考察的浓度范围内线性关系良好ꎬ线性相关系数均大于０.９９９１ꎮ甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷㊁氯苯的检出限分别为６０.０㊁４８.０㊁１２.５㊁３５.２㊁１２.２㊁４３.９㊁８.４ｎｇ/ｍＬꎬ回收率在９３.９％~１１２.８％之间ꎮ结论该方法准确㊁灵敏ꎬ可用于唑来膦酸原料药中残留溶剂的测定ꎮ关键词:唑来膦酸ꎻ残留溶剂ꎻ气相色谱法中图分类号:Ｒ９２７.１㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９６￣３６５３(２０１８)０４￣０４３０￣０４ＤＯＩ:１０.１６８０９/ｊ.ｃｎｋｉ.２０９６－３６５３.２０１８０３２１０１收稿日期:２０１８￣０３￣２１基金项目:２００９年化药标准提高工作国家药典委员会国药典化发ʌ２０１０ɔ８４号作者简介:姚曦(１９８３ )ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ从事药物分析工作ꎬ电话:０２０￣８１６１３８２８ꎬＥｍａｉｌ:ｙａｏｘｉ１２７＠１６３.ｃｏｍꎮ网络出版时间:２０１８￣０７￣１９１６:０８㊀网络出版地址:ｈｔｔｐ://ｋｎｓ.ｃｎｋｉ.ｎｅｔ/ｋｃｍｓ/ｄｅｔａｉｌ/４４.１７３３.Ｒ.２０１８０７１９.１６０８.００５.ｈｔｍｌＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｓｅｖｅｎｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄｂｙｈｅａｄｓｐａｃｅｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＹＡＯＸｉ ＬＩＷｅｉｌｉｎｇＧｕａｎｇｚｈｏｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０１６０ Ｃｈｉｎａ ∗ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒＥｍａｉｌ ｙａｏｘｉ１２７＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｈｅａｄｓｐａｃｅｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｓｅｖｅｎｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ.ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍｅｔｈａｎｏｌ ｅｔｈａｎｏｌ ａｃｅｔｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｈｅｘａｎｅａｎｄｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｉｎｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄｗｅｒｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｏｎａＤＢ￣６２４ｃａｐｉｌｌａｒｙｃｏｌｕｍｎ ３０ｍˑ０.２５ｍｍ １.４μｍ ｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ４０ħ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄｆｏｒ５ｍｉｎ ｒａｉｓｅｄｔｏ１７５ħｗｉｔｈａｒａｔｅｏｆ６０ħ/ｍｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄｆｏｒ５ｍｉｎ ｔｈｅｎｒａｉｓｅｄｔｏ２２０ħｗｉｔｈａｒａｔｅｏｆ６０ħ/ｍｉｎ ａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｅｄｆｏｒ５ｍｉｎ.Ｔｈｅｉｎｊｅｃｔｏｒｐｏｒｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２５０ħａｎｄｔｈｅＦＩＤｄｅｔｅｃｔｏｒｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓａｔ２８０ħ.１ｍｏｌ/Ｌｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓｏｌｕｔｉｏｎｗａｓｕｓｅｄａｓｓｏｌｖｅｎｔｍｅｄｉａ.ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｄｅｔｅｃｔｅｄｓｏｌｖｅｎｔｓｗｅｒｅｓｅｐａｒａｔｅｄｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ.Ｔｈｅｒｅｗａｓａｇｏｏｄｌｉｎｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｉｎｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅ.Ｔｈｅｌｉｎｅａｒｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍｏｒｅｔｈａｎ０.９９９１.Ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｌｉｍｉｔｓｏｆｍｅｔｈａｎｏｌ ｅｔｈａｎｏｌ ａｃｅｔｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｈｅｘａｎｅａｎｄｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｗｅｒｅ６０.０ ４８.０ １２.５ ３５.２ １２.２ ４３.９ａｎｄ８.４ｎｇ/ｍＬ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.Ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓｗｅｒｅ９３.９％~１１２.８％.ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅｗｉｔｈｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｗｈｉｃｈｃｏｕｌｄｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｒｅｓｉｄｕｅｓ ｈｅａｄｓｐａｃｅｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ广东药科大学学报㊀ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ㊀Ａｕｇ.２０１８ꎬ３４(４)㊀㊀㊀唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物ꎬ主要用于治疗恶性高钙血症及骨转移癌ꎮ研究发现ꎬ唑来膦酸除抑制骨吸收外ꎬ还具有直接和间接的抗肿瘤活性[１]ꎬ还能通过调节ＶＥＧＦ￣ＶＥＧＦＲ２的自分泌环起到抑制肿瘤血管生成作用[２]ꎮ目前ꎬ唑来膦酸的制剂主要为注射剂ꎮ唑来膦酸合成过程中各厂家普遍使用的溶剂为氯苯ꎬ各试行标准[３￣７]中也基本都检查此溶剂ꎻ其余有机溶剂如甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁乙腈㊁二氯甲烷与正己烷为厂家各自控制的溶剂ꎮ本文采用顶空气相色谱法测定唑来膦酸的７种残留溶剂ꎬ可同时检验生产过程中所使用的７种溶剂ꎬ对产品的残留溶剂进行控制ꎻ另外ꎬ该方法除制备混合对照品溶液时使用少量的二甲基亚砜外ꎬ其余均采用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ作为溶剂ꎬ较之前各厂家执行的标准更为环保ꎮ１㊀仪器与试药Ａｇｌｉｅｎｔ７８９０Ａ型气相色谱仪ꎻＡｇｌｉｅｎｔ７６９７Ａ顶空进样器ꎻ氢火焰离子化检测器ꎮ甲醇对照品(广州化学试剂厂ꎬ批号２０１４０３０２￣２ꎬ质量分数不低于９９ ５％)ꎻ无水乙醇对照品(广州化学试剂厂ꎬ批号２０１４０９０２￣２ꎬ质量分数不低于９９.７％)ꎻ丙酮对照品(广州化学试剂厂ꎬ批号２０１３１２０１￣２ꎬ质量分数不低于９９ ５％)ꎻ乙腈对照品(天津市协和昊鹏色谱科技有限公司ꎬ批号２００９０９０２￣２ꎬ质量分数不低于９９.９％)ꎻ二氯甲烷对照品(国药集团化学试剂有限公司ꎬ批号２０１２１２２６ꎬ质量分数不低于９９.５％)ꎻ正己烷对照品(广东光华化学厂有限公司ꎬ批号２００６０４２４ꎬ质量分数不低于９７.０％)ꎻ氯苯对照品(天津市科密欧化学试剂有限公司ꎬ批号２０１２０８０１ꎬ质量分数不低于９９.０％)ꎻ唑来膦酸样品(Ａ企业ꎬ批号０９０９０１ꎻＢ企业ꎬ批号Ｃ０００１ꎻＣ企业ꎬ批号ＺＡ２００９０８０１㊁ＺＡ２００９０８０２㊁ＺＡ２００９０８０３)ꎻ其余试剂均为分析纯ꎮ２㊀方法与结果２.１㊀色谱条件以(６％)氰丙基苯基￣(９４％)二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱ꎻ程序升温:起始温度４０ħꎬ维持５ｍｉｎꎬ再以６０ħ/ｍｉｎ的速率升温至１７５ħꎬ维持５ｍｉｎꎻ再以６０ħ/ｍｉｎ的速率升温至２２０ħꎬ维持５ｍｉｎꎻ进样口温度为２５０ħꎻ检测器温度为２８０ħꎻ顶空瓶平衡温度为８０ħꎬ平衡时间为３０ｍｉｎꎮ２.２㊀溶液的制备２.２.１㊀供试品溶液的制备㊀取本品约０.１ｇꎬ精密称定ꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ精密加入１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液５ｍＬꎬ密封ꎬ作为供试品溶液(质量浓度为２００００μｇ/ｍＬ)ꎮ２.２.２㊀混合对照品溶液的制备㊀精密称取甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷和氯苯适量ꎬ用二甲基亚砜定量稀释制成每１ｍＬ中约含甲醇１０００μｇ㊁乙醇１６７０μｇ㊁丙酮１６７０μｇ㊁乙腈１３７μｇ㊁二氯甲烷２００μｇ㊁正己烷９７μｇ和氯苯１２０μｇ的混合溶液ꎬ作为混合对照品储备液ꎮ精密量取混合对照品储备液３ｍＬ置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度(质量浓度为每ｌｍＬ中含甲醇６０μｇ㊁乙醇１００μｇ㊁丙酮１００μｇ㊁乙腈８.２ｕｇ㊁二氯甲烷１２μｇ㊁正己烷５.８μｇ和氯苯７.２μｇ)ꎬ精密量取５ｍＬꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ密封ꎬ作为混合对照品溶液ꎮ２.３㊀方法学考察２.３.１㊀系统适用性试验㊀精密量取１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液５ｍＬꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ密封ꎬ作为空白对照溶液ꎻ取 ２.２ 项下供试品溶液和混合对照品溶液ꎬ按 ２.１ 项色谱条件进行测定ꎬ记录色谱图ꎬ色谱图见图１ꎮ可见ꎬ甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷和氯苯的保留时间分别为２.９９㊁３.９８㊁４.６１㊁５.１４㊁５.４４㊁６.４８㊁９.５６ｍｉｎꎬ分离度分别为８.９㊁６.０㊁４.８㊁２.７㊁１１.４㊁５６.４ꎮ300250200150100503002502001501005030025020015010050765432132110121416182468ABCt/m i npApApA１.甲醇ꎻ２.乙醇ꎻ３.丙酮ꎻ４.乙腈ꎻ５.二氯甲烷ꎻ６.正己烷ꎻ７.氯苯ꎮ图１㊀混合对照品溶液(Ａ)㊁唑来膦酸供试品溶液(Ｂ)和空白对照溶液(Ｃ)的气相色谱图Ｆｉｇｕｒｅ１㊀Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ(Ａ)ꎬｓａｍｐｌｅ(Ｂ)ａｎｄｂｌａｎｋ(Ｃ)１３４第４期㊀姚曦ꎬ等.顶空气相色谱法测定唑来膦酸的７种残留溶剂２.３.２㊀线性关系的考察㊀精密量取混合对照品储备液１ｍＬ置２００ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ作为线性供试品溶液(１)ꎻ分别精密量取混合对照品储备液１㊁２㊁３㊁４㊁６ｍＬꎬ分别置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度ꎬ摇匀ꎬ作为线性供试品溶液(２)~(６)ꎮ分别精密量取线性供试品溶液(１)~(６)５ｍＬꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ密封ꎬ按 ２.１ 项色谱条件测定ꎮ以对照品质量浓度作横坐标(ｘ)㊁峰面积作为纵坐标(ｙ)ꎬ得到各成分测定的线性方程㊁相关系数及线性范围见表１ꎮ２.３.３㊀检出限及定量限㊀精密量取混合对照品储备液３ｍＬꎬ置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度ꎬ然后精密量取１ｍＬ置１００ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度ꎬ精密量取５ｍＬꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ密封ꎬ作为供试品溶液(１)ꎮ取供试品溶液(１)５ｍＬꎬ置５０ｍＬ量瓶中ꎬ用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至刻度ꎬ精密量取５ｍＬꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ密封ꎬ作为供试品溶液(２)ꎮ取供试品溶液(１)和(２)ꎬ按 ２.１ 项色谱条件测定ꎬ记录色谱图ꎬ计算信噪比(Ｓ/Ｎ)ꎬ以Ｓ/Ｎ＝３和Ｓ/Ｎ＝１０分别计算检出限及定量限ꎬ结果见表１ꎮ２.３.４㊀精密度试验㊀取 ２.２ 项下混合对照品溶液６份ꎬ连续进样测定ꎬ结果测得各溶剂的ＲＳＤ值如下:甲醇４.７％㊁乙醇４.９％㊁丙酮３.３％㊁乙腈２.７％㊁二氯甲烷２.５％㊁正己烷３.６％㊁氯苯２.９％ꎮ２.３.５㊀稳定性试验㊀取供试品溶液(批号:Ｃ０００１)ꎬ分别于０㊁２㊁６㊁１２ｈ时进样ꎬ记录色谱图ꎬ测定峰面积值ꎬ结果乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷检验结果均小于检出限ꎬ其余成分甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁氯苯峰面积没有显著性变化ꎬＲＳＤ均小于２.０％ꎬ表明供试品溶液在１２ｈ内稳定ꎮ２.３.６㊀回收率试验㊀取唑来膦酸(批号:Ｃ０００１)约０.１ｇꎬ精密称定ꎬ置２０ｍＬ顶空瓶中ꎬ加无水Ｎａ２ＳＯ４０.２ｇꎬ精密加入混合对照品溶液５ｍＬꎬ密封ꎬ作为回收率供试品溶液ꎬ共测定６份样品ꎮ结果测得甲醇的平均回收率为１０４.５％ꎬＲＳＤ为２.８％ꎻ乙醇的平均回收率为１０６.３％ꎬＲＳＤ为３.７％ꎻ丙酮的平均回收为１０３.９％ꎬＲＳＤ为４.４％ꎻ乙腈的平均回收率为１０３.３％ꎬＲＳＤ为６.１％ꎻ二氯甲烷的平均回收率为９５.５％ꎬＲＳＤ为１.６％ꎻ正己烷的平均回收率为１１２.８％ꎬＲＳＤ为４.０％ꎻ氯苯的平均回收率为９３.９％ꎬＲＳＤ为１.６％ꎮ２.４㊀样品测定取５批唑来膦酸原料药ꎬ按 ２.２ 项下方法制备混合对照品溶液与供试品溶液ꎬ进样ꎬ按 ２.１ 项下色谱条件测定峰面积ꎬ按外标法以峰面积计算标示百分含量ꎬ结果显示５批样品的测定结果均符合规定ꎬ见表２ꎮ表１㊀各残留溶剂的线性方程与线性范围及检出限和定量限Ｔａｂｌｅ１㊀Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓꎬｄｅｔｅｃｔｉｏｎｌｉｍｉｔｓａｎｄｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｉｍｉｔｓ组分线性范围/(μｇ ｍＬ－１)线性方程ｒ检出限/(ｎｇ ｍＬ－１)定量限/(ｎｇ ｍＬ－１)甲醇５.００~１２０.１０ｙ＝１.０２８９ｘ＋０.４２４０.９９９７６０.０２００.０乙醇８.００~１９２.０５ｙ＝２.６３０４ｘ＋３.４７５０.９９９４４８.０１６０.０丙酮８.０１~１９２.２４ｙ＝１１.３３０ｘ－１１.７８０.９９９８１２.５４１.７乙腈０.６９~１６.４４ｙ＝１.７９８３ｘ＋０.１２２７０.９９９５３５.２１７６.０二氯甲烷１.０１~２４.３４ｙ＝２１.４８３ｘ－１０.３７０.９９９２１２.２４０.７正己烷０.４９~１１.７０ｙ＝９８.０２９ｘ－８９.７００.９９９１４３.９１４３.３氯苯０.６３~１５.１０ｙ＝１２０.６４ｘ－１８.５００.９９９６８.４２８.０表２㊀５批唑来膦酸原料药残留溶剂的测定结果Ｔａｂｌｅ２㊀Ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｔｈｅｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎ５ｓａｍｐｌｅｓｗ/％批号甲醇乙醇丙酮乙腈二氯甲烷正己烷氯苯０９０９０１０.０００４５０.０００３９０.０００１４<０.００１<０.０１<０.００１０.０００００８Ｃ０００１０.０００３６０.００３１７０.００００７<０.００１<０.０１<０.００１０.０００００３ＺＡ２００９０８０１０.０００５００.０００２８０.００００８<０.００１<０.０１<０.００１０.０００００４ＺＡ２００９０８０２０.０００５２０.０００２４０.００００９<０.００１<０.００<０.００１０.０００００２ＺＡ２００９０８０３０.０００８１０.０００２６０.０００１３<０.００１<０.０１<０.００１０.０００００４２３４广东药科大学学报㊀第３４卷㊀３㊀讨论唑来膦酸原料药中的残留溶剂甲醇㊁乙腈㊁二氯甲烷㊁正己烷和氯苯均为二类溶剂ꎬ限度分别为０.３％㊁０.０４１％㊁０.０６％㊁０.０２９％和０.０３６％ꎬ乙醇和丙酮为三类溶剂ꎬ限度均为０.５％[８]ꎮ采用本文方法检验５批唑来膦酸原料药的残留溶剂均较低ꎬ均符合«中国药典»的规定ꎮ唑来膦酸在二甲基亚砜㊁二甲基酰胺和水的溶解度均较差ꎬ试验过程中发现ꎬ０.１ｇ唑来膦酸均无法溶解在２０ｍＬ的上述溶剂中ꎬ在５ｍＬ１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液中则可以完全溶解ꎮ另外ꎬ由于二氯甲烷㊁正己烷和氯苯在１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液中的溶解性较差ꎬ如果直接将上述３种溶剂称量至１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液中ꎬ无法溶解ꎬ可明显看到小液珠ꎮ因此ꎬ为保证唑来膦酸中的残留溶剂可以完全检出ꎬ本文的对照品溶液制备采取先将对照品全部溶解在二甲基亚砜中ꎬ再用１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液稀释至所需浓度的方法ꎮ在试验过程中发现ꎬ单纯采用二甲基亚砜和１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ溶液制备供试品溶液进行残留溶剂的检测ꎬ回收率无法达到要求ꎬ其中正己烷和氯苯的回收率明显高出许多ꎬ可能是由于唑来膦酸与ＮａＯＨ溶液反应生成盐溶解于水中ꎬ导致整个体系的饱和蒸汽压变化过大ꎬ从而使得顶空瓶上部空间待测目标溶剂的浓度升高ꎮ本文尝试加入无机盐进行调节ꎬ随着无机盐加入量的增加ꎬ回收率明显增大(接近１００％)ꎬ当无机盐加入到一定量时ꎬ出现唑来膦酸与无机盐溶解不完全的现象ꎬ经摸索得出无机盐最多加入量约为０.２ｇꎮ通过对比ＮａＣｌ㊁ＫＣｌ㊁ＫＢｒ㊁无水Ｎａ２ＣＯ３和无水Ｎａ２ＳＯ４等无机盐的效果(见表３)ꎬ最终确定在２０ｍＬ顶空瓶中加入０.２ｇ无水Ｎａ２ＳＯ４ꎮ表３㊀不同无机盐对残留溶剂回收率的影响Ｔａｂｌｅ３㊀Ｒｅｃｏｖｅｒｙｒｅｓｕｌｔｓｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎｏｒｇａｎｉｃｓａｌｔｓ回收率/％无机盐甲醇乙醇丙酮乙腈二氯甲烷正己烷氯苯ＮａＣｌ９４.３９１.６９０.２１０８.５１１１.６１３１.９１１７.２ＫＣｌ９５.０９３.３９２.７１１６.３１２４.０１９７.６１３１.４ＫＢｒ９２.９９２.５９４.８１１３.５１５０.３２３３.６１５８.２无水Ｎａ２ＣＯ３９３.０９０.２８８.６１１６.３９３.９８８.４９１.４无水Ｎａ２ＳＯ４１０４.５１０６.３１０３.９１０３.３９５.５１１２.８９３.９参考文献:[１]乔京京张阳.唑来膦酸抗肿瘤血管生成作用研究进展[Ｊ].肿瘤防治研究ꎬ２０１４ꎬ４１(１):７９￣８２.[２]ＳＣＡＶＥＬＬＩＣꎬＤＩＰＩＥＴＲＯＧꎬＣＩＲＵＬＬＩＴꎬｅｔａｌ.Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄａｆｆｅｃｔｓｏｖｅｒ￣ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２００７ꎬ６(１２Ｐｔ１):３２５６￣３２６２.[３]国家食品药品监督管理局.国家药品标准(试行)[Ｓ].ＹＢＨ２１５９２００４ꎬ２００４.[４]国家食品药品监督管理局.国家药品标准(试行)[Ｓ].ＹＢＨ２１４３２００４ꎬ２００４.[５]国家食品药品监督管理局.国家药品标准(试行)[Ｓ].ＹＢＨ２１１７２００４ꎬ２００４.[６]国家食品药品监督管理局.国家药品标准(试行)[Ｓ].ＹＢＨ２１３０２００４ꎬ２００４.[７]国家食品药品监督管理局.国家药品标准(试行)[Ｓ].ＹＢＨ２１５４２００４ꎬ２００４.[８]国家药典委员会.中华人民共和国药典:２０１５年版四部[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５:３７４￣３７６.(责任编辑:陈翔)３３４第４期㊀姚曦ꎬ等.顶空气相色谱法测定唑来膦酸的７种残留溶剂。
残留溶剂及其气相分析方法的开发经验谈
残留溶剂及其气相分析方法的开发经验谈前言：化学合成药物中不可避免地会使用有机溶剂，但工艺中有的有机溶剂并不能完全去除掉，这些残留溶剂对人体健康和环境又有可能造成损害，国际协调大会（ICH）对残留溶剂的分类和限量都做了规定，详见公众号转载的文章“ICH常用有机溶剂分类及残留限度”。
对于溶剂残留的检测首先要明确可能会有的残留溶剂，这些溶剂的分类以及检测要求。
确定可能的残留溶剂：残留溶剂的检测首先要明确有可能会有哪些溶剂残留，也就是溶剂有可能在哪个环节带入，从原料、制备工艺、处方各个方面都需要考虑可能的残留溶剂，再根据残留溶剂的类型确定残留溶剂的残留量限值。
残留溶剂的分类及研究原则：1.第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂，应尽量避免使用，如果使用的话，则需要严格控制残留量，且任何步骤使用，均需要进行残留量的检测；2.第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重但可逆毒性的有机溶剂。
这类溶剂建议限制使用，应对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量研究；3.第三类溶剂是指GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。
可仅对终产品精制过程中使用的这类溶剂进行残留量研究；气相方法开发：对于溶剂残留检测通常用气相色谱来进行检测，在某些情况也会用到高效液相色谱法、气质联用等，而残留溶剂的气相色谱检测方法的开发相对简单，适用范围广。
药典中有给出残留溶剂的一般建议方法，本文不赘述，但实际运用中不同的溶剂需要再调整，小编根据实际的气相色谱使用经验中气相色谱方法开发需要注意的点进行总结：1.进样方式：推荐使用的是顶空进样和溶液进样，溶液进样有很大的溶剂峰，气相色谱一般都使用低沸点的溶剂，这样会对低沸点的溶剂残留检测造成很大的干扰，所以一般溶液进样用于高沸点的溶剂检测，顶空进样用于低沸点的溶剂检测。
顶空进样时，通常用水作溶剂，水溶液中溶剂容易挥发到顶空气体中，增加检测灵敏度；对于一些极性组分，可以利用盐析作用来增加挥发性；如果非水溶性药品，可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等为溶剂。
气相色谱法测定药物中N,N-二甲基甲酰胺的残留量
气相色谱法测定药物中N,N-二甲基甲酰胺的残留量
樊坚
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】1999(000)004
【摘要】目的:研究建立测定药物中N,N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量和方法。
方法:采用气相色谱法,以10％PEG20M和2％KOH为固定相,以N,N-二甲基乙酰胺为内标物。
结果:实验证明,DMF与内标物分离良好,浓度在9.44～188.8μg/ml范围内与峰面积呈线性关系,r=0.9999。
平均加样回收率为101.3％,RSD0.48％。
本方法最低检测限量为10ng。
结论:本方法简便、准确、重现性良好,适用于药物中DMF残留量的测定。
【总页数】2页(P17-18)
【作者】樊坚
【作者单位】浙江省药品检验所杭州 310004
【正文语种】中文
【中图分类】R927
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顶空进样-气相色谱测定唑来磷酸中6种有机溶剂残留量
顶空进样-气相色谱测定唑来磷酸中6种有机溶剂残留量李赟蓉
【期刊名称】《中国城乡企业卫生》
【年(卷),期】2008()2
【摘要】目的建立控制唑来磷酸原料中乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环和氯苯的残留量的方法。
方法采用顶空进样方式的气相色谱法进行,氢火焰离子化检测器(FID),以二甲基亚砜为溶剂,采用石英毛细管柱,DB-624(6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷)0.32mm×30m,5μm(J&WSCIENTIFIC);柱温50℃保持
7min,40℃/min升温至150℃,保持10min;气化室温度:150℃;检测器温
度:200℃(FID);载气:氮气;柱前压:25kPa。
实现了各组分的基线分离。
结果3批唑来磷酸原料中6种有机溶剂残留量均符合规定。
结论经方法学试验验证,该方法灵敏、准确、可信,适用于本品有机溶剂残留量的测定。
【总页数】2页(P29-30)
【关键词】顶空进样-气相色谱;唑来磷酸;残留溶媒
【作者】李赟蓉
【作者单位】天津市第三医院
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4;R286.0
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三种原料药溶剂残留量的气相色谱顶空进样分析的开题报告
三种原料药溶剂残留量的气相色谱顶空进样分析的开题报告一、研究背景和意义随着药品工业不断发展，药品制造中使用的原料药和辅料种类越来越多，同时，药品的制造工艺也越来越复杂，这就为药品中的杂质和残留物的检测带来了更大的挑战。
其中，原料药溶剂残留量的检测是药品工业中一个重要的环节。
原料药通常是在溶剂中提取和制备的，这些溶剂对人体的安全性、药品质量和稳定性具有很大的影响。
因此，对于合格的药品来说，原料药溶剂残留量的检测至关重要。
二、研究目的本研究旨在建立一种用于检测三种常见原料药溶剂残留量的气相色谱顶空进样分析方法，为药品工业的生产过程提供更准确、高效和可靠的技术支持，保障药品的质量和安全性。
三、研究内容和方法1. 研究内容本研究将分别研究三种原料药中药品工业中常用的溶剂(二甲苯、甲苯和乙酸乙酯)的残留量，并建立一种简单、快速、准确的气相色谱顶空进样分析方法。
具体研究内容如下：（1）建立三种原料药中溶剂的残留量检测方法；（2）确定最佳的样品前处理方法；（3）优化气相色谱顶空进样分析条件。
2. 研究方法本研究将采用以下方法：（1）制备样品溶液，利用试剂盒对样品前处理方法进行评估和优选；（2）利用装有固定相的进样管，将样品加热至一定温度，将溶剂分离至头部，然后将头部的气体透过装有固定相的管子进入气相色谱仪进行分析。
（3）对分析结果进行验证，并对方法进行理论优化和实验验证。
四、研究预期成果本研究预期的成果有：（1）建立一种用于检测三种常用原料药溶剂残留量的气相色谱顶空进样分析方法；（2）评估和验证所建方法的适用性，确定方法的准确性、灵敏度、重复性等指标；（3）研究结果的应用与推广：确定方法应用的范围和限度，并通过理论与实践相结合的方法，在药品工业的生产过程中进行应用。
五、研究进度安排1-2周：查阅资料、撰写开题报告和选题报告；3-4周：制备样品溶液、优先样品前处理方法和调整样品提取参数；5-6周：确定装有固定相的进样管的条件，制定气相色谱顶空进样分析方案；7-8周：优化进样量和进样时间，并研究响应因子和标准曲线；9-10周：进行重复性的检验和验证，对方法进行总结和优化。
气相色谱法测定唑来膦酸原药中乙醇、丙酮、四氢呋喃、氯苯残留量
气相色谱法测定唑来膦酸原药中乙醇、丙酮、四氢呋喃、氯苯残留量许铭【期刊名称】《淮海工学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(022)002【摘要】建立气相色谱法测定唑来膦酸中乙醇、丙酮、四氢呋喃和氯苯的残留量.采用5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱,以氮气为载气,采取顶空进样,用FID检测测定残留溶剂的含量.结果表明:乙醇质量浓度在0.91～91.32μg/mL 范围内线性关系良好,相关系数r=0.9998,回收率为95.89％,最低检测限为0.22μg/mL;丙酮质量浓度在0.38～113.04μg/mL范围内线性关系良好,相关系数r=0.9999,回收率为95.22％,最低检测限为0.06μg/mL;四氢呋喃质量浓度在0.33～11.04μg/mL范围内线性关系良好,相关系数r=0.9999,回收率为95.33％,最低检测限为0.17μg/mL;氯苯质量浓度在0.20～8.16μg/mL范围内线性关系良好,相关系数r=0.9996,回收率为96.67％,最低检测限为0.06μg/mL.【总页数】4页(P56-59)【作者】许铭【作者单位】江苏正大天晴药业股份有限公司连云港检验中心,江苏连云港222062【正文语种】中文【中图分类】R917【相关文献】1.顶空-气相色谱法测定伊班膦酸钠注射液中丙酮和乙醇残留量 [J], 程波;汪渊;司雄元;檀华蓉;刘伟2.气相色谱法测定伊潘立酮中丙酮、乙醇等多溶剂残留量 [J], 谢艳丽;谭曜;周雪晴;成一;赵振东3.顶空气相色谱法测定唑来膦酸中氯苯的残留量 [J], 林生文4.顶空[4]气相色谱法测定头孢噻肟钠中的残留溶剂──甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃 [J], 张红梅;乔杰5.气相色谱法测定舒必利原料药中甲醇、乙醇的残留量 [J], 张文凯;梁中卫;王兰;任干因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。