残留溶剂顶空分析方法验证方案模版最新版本

方案批准

注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。

目录

1.概述 (3)

2.参考资料 (4)

3. 职责 (4)

4. 色谱系统及色谱条件 (4)

5. 器材与试剂 (5)

6. 验证试验 (5)

6.1系统适应性 (5)

6.2专属性 (6)

6.3耐用性 (7)

6.4定量限 (7)

6.5检测限 (8)

6.6线性与范围 (8)

6.7准确度 (9)

6.8精密度 (11)

7.再验证周期 (12)

8.偏差及纠正措施 (12)

9.最终审核和批准 (12)

药品残留溶剂顶空分析方法草案 (14)

1.概述

1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。限度分别为：乙醇≤5000ppm、丁酮≤5000ppm、甲苯≤890ppm、DMF≤880ppm。

1.2分析方法草案见附件。

1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、

准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：

2.参考资料

ICH Q3C (R3), November 2005.

ICH Q2 (R1), November 2005.

<467> Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. <20424> Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007.

3. 职责

4.1色谱系统

5.

表2. 器材列表

6. 验证试验

6.1系统适应性

目的：对由分析设备、实验操作、被分析供试品组成的完整的系统进行评估。

接受标准：

计算标准溶液图谱中目标峰各检测参数：

●连续六次进样标准溶液所得图谱中目标峰峰面积RSD≤10%

●理论塔板数(N)：≥ 10000

●分离度(R)：≥2.0 (残留溶剂间)

●拖尾因子(T)：≤2.0

6.1.1溶液配制

空白溶液：DMI。

标准储备溶液：精密称取乙醇0.25g、丁酮0.25g、甲苯 0.0445g、DMF0.044g置于已有20ml DMI的100.0ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。

标准溶液：移取标准储备溶液10.0ml，置100.0ml容量瓶中，用DMI稀释至刻度，混匀。即得乙醇250μg/ml、丁酮250μg/ml、甲苯 44.5μg/ml、DMF44μg/ml。

分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。

6.1.2分析

色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：

6.2 专属性

目的：对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试。

接受标准

●空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰。

●供试品-标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于1.5。

●对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。

6.2.1溶液配制

注：分别配制各残留溶剂限度水平的定位溶液，及残留溶剂混合定位溶液(标准溶液)。

乙醇定位溶液：称取乙醇0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度,混匀。浓度250μg/ml。

丁酮定位溶液：称取丁酮0.25g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。丁酮250μg/ml。

DMF定位溶液：称取DMF0.044g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。DMF44μg/ml。

甲苯定位溶液：称取甲苯0.0445g，置于已有20mlDMI的100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml，置100ml容量瓶中，以DMI稀释至刻度，混匀。甲苯 44.5μg/ml

标准溶液：配制同“6.1系统适应性” 项下。

供试品-标准溶液：称取0.25g供试品，置20ml顶空瓶中，向其中加入5.0ml标准溶液，密封，即得供试品-标准溶液。

分别移取5.0ml空白溶液、标准溶液、各定位溶液，置于顶空瓶中，密封，即得。

6.2.2分析

色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：

6.3 耐用性

目的：确认在测定条件有微小变动时，测定结果不受影响的承受程度。

接受标准

各项改变测试结果均应满足系统适应性要求。

6.3.1柱温改变试验(±2%)，其他条件不变。

原柱温：40℃

改变后柱温（1）39℃（2） 41℃

溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.3.2改变载气流速(±5%)，其他色谱条件不变。

原载气流速：4.8ml/min

改变后载气流速：（1）4.6ml/min（2）5.0 ml/min

溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.3.3改变色谱柱批号，其他色谱条件不变。

用同一型号、不同批号的色谱柱对系统适应性进行测试。

溶液配制：同“6.1系统适应性”项下。

分析进样：同“6.1系统适应性”项下。

6.4 定量限

在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比(S/N)在10~15范围的要求，配制定量限溶液，进样3次。以下式计算信噪比(S/N)：

S/N＝2H h

上式中：

H—定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高；