分子病与遗传性酶病课件

– 一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代 (Hb Lepore)；
– 另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因 (Hb anti-Lepore)。
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(5)融合基因(fusion gene)：
δ
β
δβ
δ
βδ
β
δβ
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（二）异常血红蛋白病
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1. Sickle Cell anemia，HbS
• ②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成
– α0地贫杂合子为αA ／ α0 (αα／－－)， – α+地贫杂合子为αA ／ α+(αα／α－)。
• ③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，
– α0与α+地贫的双重杂合子为α0/α+(α－/－－)
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3. α地贫常见疾病（AD）
• Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为 γ4 ，胎儿缺氧水肿死。
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(2)终止密码突变：
• 如α142由UAA(终止密码) →CAA(谷氨酰胺)突变形 成Hb Constant Spring病。
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(3)移码突变：
• 如 α139 的 AAA 或 AAG 缺 失 一 个 A 或 G, 便 使 α147上出现新的终止密码(UAG)，造成α链 增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。
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3、Hb M病
• 遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： • 继发性红细胞增多 • 紫绀
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4、Hb Bristol
• 不稳定血红蛋白病病（AD）： • Heinz小体溶血性贫血
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三、珠蛋白生成障碍性贫血
• 又称地中海贫血(thalassemia) • 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠
蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成 α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫 血。 • 分α地贫和β地贫
成人期 δβ
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人体发育过程中血红蛋白的演变
α
γ β
ε
ζ
• 胚胎期
δ
出生 出生后
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二.血红蛋白变异
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（一）血红蛋白变异体
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(1)单个碱基置换：
• β6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷) 变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血 病)；
• β145由UAU(酪) →UAA(终止密码)无义突变 形成Hb Mckees-Rock病。
• Hb H病 ：α－/－－，α链极少，多余β链累 积形成β4 ，中度~重度贫血。
• 轻型(标准型) α地贫：αα／- - ，α链少，间 或轻度贫血。
• 静止型α地贫 : αα／α－，基本正常，无贫 血症状
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（一）α地贫常见疾病（AD）
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1. α基因突变类型
• ①αA单倍型： 2个α基因正常 • ②α0单倍型：2个α基因异常 • ③α+单倍型： 1个α基因异常
– 如αT
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2. α地贫的基因型 ：
• ①纯合子：由两个同种单倍型构成
– α0地贫纯合子为α0／α0 (－－／－－) – α +地贫纯合子为α+／α +(α－／α－)。
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(3)HbS的基因型与表现型：
• ①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为 HbS症；
• ②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m) 或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子 优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。
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2、Hb C病（AR）
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(2)类β珠蛋白基因簇：
胚胎期 胎儿期 ε Gγ Aγ Ψβ1
成人期 δβ
• 位于11p15.5
• 只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分 别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋 白链和β珠蛋白链。
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(3)类α与β珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ
Ψζ Ψα1 α2 α1
胚胎期 胎儿期 ε Gγ Aγ Ψβ1
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(1)HbS临床表现：
• 阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死， 产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、 肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变 红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行 性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。
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(2)HbS发病机理：
• β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使溶 解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS， 其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状， 导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过 微循环；使血液粘滞性增加。
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第一节 Hemoglobinopathy
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Hemoglobinopathy血红蛋白病
• 指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的疾 病。分为：
• 1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常而导 致珠蛋白肽链结构与功能异常。
• 2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血， 珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成 速率降低。
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(4)整码突变：
• 如α116插入3个与α117~α119相同的密码子 (苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序，可形 成Hb Grady病；
• β91~β95缺失5个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。
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(5)融合基因(fusion gene)：
• 如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 • 2条β链错误联会交换形成融合基因
• 种类多，携带者多（1亿）
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一、血红蛋白
血红蛋白
珠蛋白
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(1)类α珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ
Ψζ Ψα1 α2 α1
• 位于16p13.33~16p13.11， • α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠
蛋白链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不 编码蛋白。
Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18;
conception
• molecular disease：由于基因突变导致蛋白 质分子结构或数量异常，从而引起机体一 系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾 病称分子病。
• inborn error metabolism：先天性代谢差错 病。
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Sorts
• ①hemoglobinopathy； • ②abnormal plasma protein； • ③abnormal enzyme; • ④immunodeficiency; • ⑤receptor disease; • ⑥membrane protein disease。