最新分子病与遗传性酶病-(2)教学讲义PPT

12
(2)终止密码突变：
如α142由UAA(终止密码) →CAA(谷氨酰胺)突 变形成Hb Constant Spring病。
13
(3)移码突变：
如α139的AAA或AAG缺失一个A或G,便 使α147上出现新的终止密码(UAG)，造 成 α 链 增 加 了 5 个 氨 基 酸 ， 可 形 成 Hb Wayne病。
一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代 (Hb Lepore)；
另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因 (Hb anti-Lepore)。
16
(5)融合基因(fusion gene)：
δ
β
δβ
δ
βδ
β
δβ
17
（二）异常血红蛋白病
18
1. Sickle Cell anemia，HbS
19
种类多，携带者多（1亿）
4
一、血红蛋白
血红蛋白
珠蛋白
5
(1)类α珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
位于16p13.33~16p13.11， α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白
链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不 编码蛋白。
Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18;
Hb H病 ：α－/－－，α链极少，多余β链累积 形成β4 ，中度~重度贫血。
轻型(标准型) α地贫：αα／- - ，α链少，间或 轻度贫血。
静止型α地贫 : αα／α－，基本正常，无贫血 症状
30
（二） β地贫常见疾病(AR)
β基因突变类型：
βA单倍型：正常的β基因； β0单倍型， β链合成完全被抑制 β+单倍型； β链合成部分被抑制 其他单倍型：
14
(4)整码突变：
如α116插入3个与α117~α119相同的密码 子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序， 可形成Hb Grady病；
β91~β95 缺 失 5 个 密 码 子 ， 将 导 致 Hb Gum Hiu病。
15
(5)融合基因(fusion gene)：
如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 2条β链错误联会交换形成融合基因
26
（一）α地贫常见疾病（AD）
27
1. α基因突变类型
①αA单倍型： 2个α基因正常 ②α0单倍型：2个α基因异常 ③α+单倍型： 1个α基因异常
如αT
28
2. α地贫的基因型 ：
①纯合子：由两个同种单倍型构成
α0地贫纯合子为α0／α0 (－－／－－) α +地贫纯合子为α+／α +(α－／α－)。
δβ、βδ和γδβ等融合基因而出现δβ+、δβ0等单 倍型。
31
（二） β地贫常见疾病(AR)
分子病与遗传性酶病-(2)
Sorts
①hemoglobinopathy； ②abnormal plasma protein； ③abnormal enzyme; ④immunodeficiency; ⑤receptor disease; ⑥membrane protein disease。
(1)HbS临床表现：
阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死， 产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导 致肝、肾、神经等不同器官的病变。同 时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂， 可导致进行性溶血性贫血。患者多在成 年前死亡。
20
(2)HbS发病机理：
β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使 溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的 HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下 形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀 状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增 加。
Hale Waihona Puke 21(3)HbS的基因型与表现型：
①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严 重，为HbS症；
②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔 (3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征； 具有杂合子优势(heterozygote advantage)， 高度抗疟。
22
2、Hb C病（AR）
②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成
α0地贫杂合子为αA ／ α0 (αα／－－)， α+地贫杂合子为αA ／ α+(αα／α－)。
③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，
α0与α+地贫的双重杂合子为α0/α+(α－/－－)
29
3. α地贫常见疾病（AD）
Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为 γ4 ，胎儿缺氧水肿死。
8
人体发育过程中血红蛋白的演变
α
γ β
ε
ζ
胚胎期
δ
出生 出生后
9
二.血红蛋白变异
10
（一）血红蛋白变异体
11
(1)单个碱基置换：
β6 的 GAGDNA 突 变 为 GTGDNA ， 使 GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成 HbS(镰状细胞贫血病)；
β145由UAU(酪) →UAA(终止密码)无义 突变形成Hb Mckees-Rock病。
6
(2)类β珠蛋白基因簇：
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
位于11p15.5 只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分
别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白 链和β珠蛋白链。
7
(3)类α与β珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
23
3、Hb M病
遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： 继发性红细胞增多 紫绀
24
4、Hb Bristol
不稳定血红蛋白病病（AD）： Heinz小体溶血性贫血
25
三、珠蛋白生成障碍性贫血
又称地中海贫血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种
珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制， 造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血 性贫血。 分α地贫和β地贫
2
第一节 Hemoglobinopathy
3
Hemoglobinopathy血红蛋白病
指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的 疾病。分为：
1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常 而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。
2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫 血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链 合成速率降低。