第7章-分子病与遗传性酶病
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分子病与遗传性酶病
总结词：预防为主
详细描述：针对某遗传性酶病，基因诊断和产前筛查成为了预防该疾病的重要手段。通过基因检测技术，医生能够在孕期早 期检测出胎儿是否携带致病基因。对于携带致病基因的胎儿，医生可以给予家长相关的医学建议和风险评估，以便及早采取 干预措施。这不仅有助于降低该疾病的发生率，还能减轻家庭和社会负担。
提高公众对分子病与遗传性酶病的认识和关注
加强公众科普教育，提高公众对分子病和遗传性酶病的认识 和了解。
倡导社会关注和支持分子病与遗传性酶病患者，为他们提供 更多的关爱和支持。
THANKS
感谢观看
改善症状
对于无法根治的分子病，可采用对症治疗的方法来改善患 者的生活质量，如对肌肉萎缩症患者，可采用药物治疗来 缓解肌肉萎缩的症状。
基因治疗
基因替代疗法
通过向患者体内导入功能正常的基因来替代缺陷 基因，以达到根治分子病的目的。
基因矫正疗法
通过修改患者体内缺陷基因的表达方式，使其表 达正常，以达到治疗目的。
诊断
诊断遗传性酶病需要进行详细的临床评估和实验室检查，如酶活性测定、基因检测等。确诊需要结合临床表现、 实验室检查结果和家族史。
03
分子病的治疗与预防
药物治疗
针对病因
根据分子病的具体病因，选择相应的药物进行治疗，如针 对基因突变导致的酶缺乏，可选用补充相应酶的药物。
抑制有害代谢物产生
对于某些分子病，可通过抑制有害代谢物的产生来减轻症 状，如对苯丙酮尿症患者，可采用特殊饮食来抑制苯丙氨 酸的代谢。
分类
根据病因，分子病可分为单基因遗传 病和多基因遗传病。
病因与发病机制
病因
分子病的病因通常是基因突变，包括 点突变、插入、缺失等，导致蛋白质 或酶的结构异常，进而影响其功能。
详细描述：针对某遗传性酶病，基因诊断和产前筛查成为了预防该疾病的重要手段。通过基因检测技术，医生能够在孕期早 期检测出胎儿是否携带致病基因。对于携带致病基因的胎儿，医生可以给予家长相关的医学建议和风险评估，以便及早采取 干预措施。这不仅有助于降低该疾病的发生率，还能减轻家庭和社会负担。
提高公众对分子病与遗传性酶病的认识和关注
加强公众科普教育，提高公众对分子病和遗传性酶病的认识 和了解。
倡导社会关注和支持分子病与遗传性酶病患者，为他们提供 更多的关爱和支持。
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改善症状
对于无法根治的分子病，可采用对症治疗的方法来改善患 者的生活质量，如对肌肉萎缩症患者，可采用药物治疗来 缓解肌肉萎缩的症状。
基因治疗
基因替代疗法
通过向患者体内导入功能正常的基因来替代缺陷 基因，以达到根治分子病的目的。
基因矫正疗法
通过修改患者体内缺陷基因的表达方式，使其表 达正常，以达到治疗目的。
诊断
诊断遗传性酶病需要进行详细的临床评估和实验室检查，如酶活性测定、基因检测等。确诊需要结合临床表现、 实验室检查结果和家族史。
03
分子病的治疗与预防
药物治疗
针对病因
根据分子病的具体病因，选择相应的药物进行治疗，如针 对基因突变导致的酶缺乏，可选用补充相应酶的药物。
抑制有害代谢物产生
对于某些分子病，可通过抑制有害代谢物的产生来减轻症 状，如对苯丙酮尿症患者，可采用特殊饮食来抑制苯丙氨 酸的代谢。
分类
根据病因，分子病可分为单基因遗传 病和多基因遗传病。
病因与发病机制
病因
分子病的病因通常是基因突变，包括 点突变、插入、缺失等，导致蛋白质 或酶的结构异常，进而影响其功能。
第六、七章 分子病
分子病与先天性代谢缺陷第六章 第七章血红蛋白病 先天性代谢缺陷1949年，Pauling等发现镰状细胞贫血患者的血 红蛋白与正常血红蛋白的电泳迁移速度不同，他 们认为这是由于两种血红蛋白分子间存在化学差 异所致，首次提出了“分子病”的概念。
分子病 （molecular diseases）• 由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异 常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍 的一类疾病称为分子病。
• 分子病可根据异常蛋白的功能和分布分为：血红蛋白 病，血浆蛋白病，免疫缺陷病，受体蛋白病和膜蛋白 病。
一、血红蛋白病 （hemoglobinopathy）血红蛋白病就是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾 病。
血红蛋白病又分为异常血红蛋白病和地中海贫血综合征， 前者指由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结 构与功能发生异常，后者指珠蛋白基因缺失或缺陷而致 珠蛋白肽链合成速率降低。
1.人类正常血红蛋白的结构与组成人类血红蛋白由珠蛋白和血红素组成，珠蛋白由两条α类链和2条β类链 组成，α类链包括α和ζ链，由141个氨基酸组成，β类链包括、Gγ 链、Aγ链、ε链和δ链，由146个氨基酸组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白：血红蛋白 Hb Gower1 胚胎 Hb Gower2 胚胎 Hb Portland Hb F 胎儿 Hb A 成人 α2β2 ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 胚胎 α2Gγ2，α2Aγ2 α2ε2 组成血红蛋白的肽链 ζ2ε2 发育阶段一正常Hb的组成是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白（Heme) (globin) • 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。
• ４个Hb单体 → 一个球形四聚体二 血红蛋白的结构•••血红蛋白的一、 二级结构： 氨基酸排列顺序 及多肽链螺旋 类α链：（α、 ζ ）141个氨基 酸 类β链:（β、 δ、γ、ε）146 个氨基酸血红蛋白 β链血红蛋白α 链， α螺旋结 构。
遗传性酶病-PPT精品文档
（一）苯丙酮尿症(PKU)
临 床 表 现： 出生时正常，进奶以后，一般在3-6个月时，即 可出现症状，1岁时症状明显。 外貌 因黑色素足，在生后数月毛发皮肝和虹 膜色泽变浅，皮肤干燥，有的伴有湿疹， 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭 味 神经系统症状早期可有神经行为异常，如兴奋 不安，多动或嗜睡，精神萎靡.
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诊断
本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状 经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以 转变，应力求早期诊断治疗，：以避免神经系统 的不可逆损伤。由于患儿早期症状不典型，必须 借创实验室检测。
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引起机体代谢障碍。
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遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图
酶突变
S’ 底物S S’’ 产物P P’’ P’
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遗传性酶病病例
•苯丙酮尿症
•白化病
③
•半乳糖血症
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本质是蛋白质。
代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质
改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而遗
传性酶病是通过干扰酶促反应间接产生的代谢
障碍。
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遗传性酶病发病机制
控制某一酶合成的基因发生突变，或者控 制其结构基因的调控基因发生突变，引起 酶在质或者量上发生改变，其催化作用也 随之发生改变，从而间接导致代谢紊乱，
③
×
下等 氨基酸。 询和产前诊断 •易患皮肤癌 •注意区别与PKU的表现
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白化病 Albinism
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医学遗传学绪论
35
第三节 医学遗传学的研究方法
36
（一）群体筛查法：
通过对比一般群体和特殊群体的发病率（或特 定性状比率），对某一群体进行某种遗传病 （或特定性状）的筛查，获得该群体的发病率 （或特定性状比率）。
37
（二）系谱分析法：
尽量全面地收集家族成员某 疾病的发病情况，绘成系谱 （pedigree），用以辨别疾 病是否为遗传病，获得其遗 传方式，开展遗传咨询及产 前诊断，以及探讨遗传异质 性等。
5
医学遗传学(medical genetics)
一、定义：是运用遗传学原理和方法研究人类遗传性 状疾病的病因、病理、诊断、预防、治疗等的一门边 缘学科。 1.研究对象：人类有关遗传的疾病，即遗传病。 2.手段目的：通过研究遗传病的发生机制、传递方式、
诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法，达到控制
遗传病在一个家庭中的再发，降低它在人群中的危害，
34
二、医学遗传学的兴起
1865，Mendel，现代遗传学创始人 1903，Sutton and Boveri，染色体遗传学说 1908，Hardy,Weinberg，群体遗传学开始 1910，Morgan，《基因论》提出基因概念， 1944，Avery，证明遗传物质是DNA 1953，Watson和Crick，DNA双螺旋结构发现， 开辟了分子生物学新纪元， 1977，Sanger，DNA测序方法建立 2001，NIH和DOE，人类基因组计划
30
第二节 医学遗传学发展简史
31
一、遗传病的早期认识
先天性疾病（congenital disease）： 出生缺陷（birth defect）： 家族性疾病（familial disease）：
第三节 医学遗传学的研究方法
36
（一）群体筛查法：
通过对比一般群体和特殊群体的发病率（或特 定性状比率），对某一群体进行某种遗传病 （或特定性状）的筛查，获得该群体的发病率 （或特定性状比率）。
37
（二）系谱分析法：
尽量全面地收集家族成员某 疾病的发病情况，绘成系谱 （pedigree），用以辨别疾 病是否为遗传病，获得其遗 传方式，开展遗传咨询及产 前诊断，以及探讨遗传异质 性等。
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医学遗传学(medical genetics)
一、定义：是运用遗传学原理和方法研究人类遗传性 状疾病的病因、病理、诊断、预防、治疗等的一门边 缘学科。 1.研究对象：人类有关遗传的疾病，即遗传病。 2.手段目的：通过研究遗传病的发生机制、传递方式、
诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法，达到控制
遗传病在一个家庭中的再发，降低它在人群中的危害，
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二、医学遗传学的兴起
1865，Mendel，现代遗传学创始人 1903，Sutton and Boveri，染色体遗传学说 1908，Hardy,Weinberg，群体遗传学开始 1910，Morgan，《基因论》提出基因概念， 1944，Avery，证明遗传物质是DNA 1953，Watson和Crick，DNA双螺旋结构发现， 开辟了分子生物学新纪元， 1977，Sanger，DNA测序方法建立 2001，NIH和DOE，人类基因组计划
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第二节 医学遗传学发展简史
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一、遗传病的早期认识
先天性疾病（congenital disease）： 出生缺陷（birth defect）： 家族性疾病（familial disease）：
分子病与遗传性酶病PPT课件
2019/12/16
5
（三）、血红蛋白病的种类及其分子机理
1．异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合征） 异常血红蛋白病是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构发生异
常的血红蛋白分子病。又有两种，一种是镰形细胞贫血症，一种是血红蛋白 M病。
人类正常红细胞为双凹圆形盘。 镰形细胞贫血症是由于患者红细胞 中的血红蛋白的β珠 蛋白链第6位 的谷氨酸被缬氨酸替代，形成HbS （α2β26谷→缬 ）所致。
2019/12/16
2
第一节、分子病
1、分子病的定义：分子病是指由基因突变造成蛋白质结构或合成量异常所引 起的疾病。
重点介绍血红蛋白病，也要了解血友病、假肥大型肌营养不良症和家族 性高胆固醇血症。
一、血红蛋白病 血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。 分为两类：一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病。 一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血。
2019/12/16
3
（一）、正常血红蛋白分子的结构及发育变化
血红蛋白是红细胞的主要成分，是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧 化碳的载体。
2019/12/16
4
（二）、珠蛋白基因及其表达
珠蛋白基因血红蛋白含2个α 和2个β链，分别由α 链珠 蛋白基因和β链珠蛋白基因的信息而形成。哺乳动物的α 链 基因和β链基因在结构上相似，都是由2个内含子而分为3 个外显子部分。
白化病2019121913英国一位15岁白化病萝莉并没有因为自己的病而自暴自弃反而更加积极向上成为全球的宅男女神在网上卖萌扮萝莉俘获大批粉丝并且被网友封为真人版充气娃娃
第七章 分子病与遗传性 酶病
主讲：汪江桃
2019/12/16
1
分子病和遗传性酶病的关系？
人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病PPT课件
基因突变导致酶活性变异的类型
酶活性降低
酶活性正常
为什么？
酶活性增高
酶蛋白缺乏（酶活性完全 丧失）
据估计人类的酶有 10000 种左右， 但是目前已经明确的遗传性酶病仅 200 多种， 只占酶总数的 2 % 左右，以常染色体隐性遗 传 ( AR ) 多见。
杂合子所产生的酶量往往等于正常 纯合子的一半，这种现象称为剂量补偿作用 ( gene dosage effect ) 。
苯乳酸 苯乙酸 （ 有腐臭味 ）
单碘双碘酪氨酸 呆小病II 呆小病 III
尿黑酸
尿黑酸氧化酶
顺丁烯二酸 单酰乙酰乙酸
苯丙氨酸代谢及其有关 遗传性酶病的发病机理
H2O + CO2
（四）酶缺乏导致旁路代谢 产物增多引起的疾病
当酶的缺乏导致主要代谢途径受到 阻断时，过量的前体物质通过另外一条旁路 途径代谢，产生某些副产物的堆积，如果增 多的旁路代谢产物是无毒的，则可以排出体 外不至于危害人体，但是果旁露代谢产物 是有毒有的，则可以危害机体引起疾病。
磷酸化酶激酶
肝及其他组织（不包括肌肉）
依赖cAMP 的蛋白激酶
肝、肌肉
（3） 酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病
白化病（ albinism ）
白化病为酪氨酸酶缺乏导黑色素不能 形成而引起的一种疾病。发病率为 1 / 10000 ~ 1 / 20000 。该病分为两种类型，全身型及 局部型。
全身型：患者皮肤呈白色，毛发银白 或者淡黄色，虹摸及瞳孔呈淡红色。视网膜无 色，羞明，眼球镇颤等症状。
糖原累及症的分 型
缺陷的酶
受累及的器官
葡萄糖-6-磷酸酶
肾、肝、肠胃粘膜
-1，4-葡萄糖糖苷酶 心、肌肉、肝、中枢神经
遗传学重点考点
跟老师在书上勾的差不多医学遗传学重点、考点第一章概论学习要求：识记：医学遗传学及遗传病的概念；理解：遗传病的分类；医学遗传学的各研究领域；医学遗传学在现代医学中的地位。
复习要点：医学遗传学：医学遗传学是医学和遗传学相互渗透的一门边缘学科。
它研究人类疾病和遗传的关系，主要研究遗传病的发病机理、传递规律、诊断、治疗和预防等，从而降低人群中的发病率，提高人类的健康素质。
遗传病：是指生殖细胞或受精卵的遗传物质在数量、结构和功能上发生改变所引起的疾病。
遗传病的分类：染色体病、单基因病、多基因病、体细胞遗传病和线粒体遗传病。
第二章遗传的分子基础学习要求：识记：基因、半保留复制、转录、翻译、基因突变等概念；理解：结构基因的结构特点；中心法则的内容。
复习要点：基因：是特定的DNA 片段，带有遗传信息，可通过控制细胞内RNA和蛋白质（酶）的合成，进而决定生物的遗传性状。
半保留复制：DNA的复制方式。
DNA的双链解开，两条单链各自作为模板，在引物酶的催化下，以游离的三磷酸核苷酸为原料，按碱基互补原则合成新的DNA链，以后新合成的互补链和各自的模板链互相盘绕，形成稳定的DNA结构。
这样新的子代DNA 中，一条单链来自亲代，另一条单链是新合成的，就称为半保留复制。
转录：是指以DNA为模板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的过程。
翻译：指mRNA指导下的蛋白质生物合成过程。
基因突变：是指基因的核苷酸序列或数目发生改变。
人类结构基因的结构特点：编码序列不连续，被非编码序列所分隔，是典型的断裂基因。
人类结构基因分为：1 编码区，包括外显子和内含子。
2 侧翼序列，位于编码区两侧，包括调控区、前导区和尾部区。
调控区包括启动子、增强子和终止子等。
前导区和尾部区分别为编码区外侧5’端和3’端的可转录的非翻译区。
中心法则：是关于遗传信息复制、转录和翻译等过程中的传递的法则。
DNA上的基因先转录成mRNA，再翻译成细胞内的蛋白质（酶），进而决定生物的性状。
分子病与遗传性酶病
分子病
引起疾病的主要原因是遗传性 的或获得性的突变。
掌握
Linus Carl Pauling
5
DNA
RNA
蛋白质
质
mRNA 疾病
突变
tRNA
量
6
掌握
突变对蛋白质功能的影响
突变导致蛋白质 1. 功能丧失 2. 功能增强 3. 新特性 4. 在错误的时间和/或地点表达
7
血红蛋白和血红蛋白病
血红蛋白病是最常见的单基因遗传病 5% carriers in whole population 血红蛋白的结构是最先被解析的 血红蛋白基因是最先被克隆的疾病相关基因 血红蛋白病是在进化和发育过程中研究基因 功能的非常好的模型
8
血红蛋白的结构和功能
功能: 在红细胞中氧气的携带者 结构: 四个亚基: α2 β2 多肽 + 辅基( 亚铁血红素)
280,000,000 Hb/cell
9
10
F8His
E7His
11
12
人类血红蛋白（珠蛋白）基因 熟悉
基因簇
13
珠蛋白基因在发育过程中的表达 熟悉 以及珠蛋白转换
Hb F (α2γ2)
27
The classic "hair on end" appearance on plain skull radiographs of a patient with β-thalassemia major
28
β地中海贫血的分子机理 1. 非缺失型
常见类型 β珠蛋白基因突变 少见类型
熟悉
2. 缺失型
30
掌握
突变对蛋白质功能的影响
突变导致蛋白质 1. 功能丧失 2. 功能增强 3. 新特性 4. 在错误的时间和/或地点表达
分子病医学遗传学[可修改版ppt]
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Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰
胺)
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。
Hb Wayne： α基因的138位的TCC缺失一个C
（三）密码子缺失或插入
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或 珠蛋白合成数量异常所引起育演化
（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
酶蛋白病：
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常， 从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病
一、血红蛋白病的概念
• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的 复合蛋白质.
❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；
α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为 β类链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条 珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（146个aa）
β链 ε γ δ链
❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
α珠蛋白基因簇 16P13
β珠蛋白基因簇 11P15
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε 1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)
胺)
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。
Hb Wayne： α基因的138位的TCC缺失一个C
（三）密码子缺失或插入
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或 珠蛋白合成数量异常所引起育演化
（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
酶蛋白病：
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常， 从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病
一、血红蛋白病的概念
• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的 复合蛋白质.
❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；
α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为 β类链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条 珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（146个aa）
β链 ε γ δ链
❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
α珠蛋白基因簇 16P13
β珠蛋白基因簇 11P15
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε 1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)
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12
(2)终止密码突变：
如α142由UAA(终止密码) →CAA(谷氨酰胺)突 变形成Hb Constant Spring病。
13
(3)移码突变：
如α139的AAA或AAG缺失一个A或G,便 使α147上出现新的终止密码(UAG)，造 成 α 链 增 加 了 5 个 氨 基 酸 ， 可 形 成 Hb Wayne病。
一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代 (Hb Lepore)；
另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因 (Hb anti-Lepore)。
16
(5)融合基因(fusion gene)：
δ
β
δβ
δ
βδ
β
δβ
17
（二）异常血红蛋白病
18
1. Sickle Cell anemia，HbS
19
conception
molecular disease：由于基因突变导 致蛋白质分子结构或数量异常，从而引 起机体一系列病理变化，并产生功能障 碍的一类疾病称分子病。
inborn error metabolism：先天性代 谢差错病。
1
Sorts
①hemoglobinopathy； ②abnormal plasma protein； ③abnormal enzyme; ④immunodeficiency; ⑤receptor disease; ⑥membrane protein disease。
(1)HbS临床表现：
阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚肾、神经等不同器官的病变。同 时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂， 可导致进行性溶血性贫血。患者多在成 年前死亡。
20
(2)HbS发病机理：
β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使 溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的 HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下 形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀 状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增 加。
6
(2)类β珠蛋白基因簇：
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
位于11p15.5 只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分
别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白 链和β珠蛋白链。
7
(3)类α与β珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
8
人体发育过程中血红蛋白的演变
α
γ β
ε
ζ
胚胎期
δ
出生 出生后
9
二.血红蛋白变异
10
（一）血红蛋白变异体
11
(1)单个碱基置换：
β6 的 GAGDNA 突 变 为 GTGDNA ， 使 GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成 HbS(镰状细胞贫血病)；
β145由UAU(酪) →UAA(终止密码)无义 突变形成Hb Mckees-Rock病。
14
(4)整码突变：
如α116插入3个与α117~α119相同的密码 子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序， 可形成Hb Grady病；
β91~β95 缺 失 5 个 密 码 子 ， 将 导 致 Hb Gum Hiu病。
15
(5)融合基因(fusion gene)：
如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 2条β链错误联会交换形成融合基因
2
第一节 Hemoglobinopathy
3
Hemoglobinopathy血红蛋白病
指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的 疾病。分为：
1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常 而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。
2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫 血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链 合成速率降低。
21
(3)HbS的基因型与表现型：
①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严 重，为HbS症；
②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔 (3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征； 具有杂合子优势(heterozygote advantage)， 高度抗疟。
22
2、Hb C病（AR）
23
3、Hb M病
遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： 继发性红细胞增多 紫绀
24
4、Hb Bristol
不稳定血红蛋白病病（AD）： Heinz小体溶血性贫血
25
三、珠蛋白生成障碍性贫血
又称地中海贫血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种
珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制， 造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血 性贫血。 分α地贫和β地贫
26
（一）α地贫常见疾病（AD）
27
1. α基因突变类型
①αA单倍型： 2个α基因正常 ②α0单倍型：2个α基因异常 ③α+单倍型： 1个α基因异常
如αT
28
2. α地贫的基因型 ：
①纯合子：由两个同种单倍型构成
α0地贫纯合子为α0／α0 (－－／－－) α +地贫纯合子为α+／α +(α－／α－)。
Hb H病 ：α－/－－，α链极少，多余β链累积 形成β4 ，中度~重度贫血。
轻型(标准型) α地贫：αα／- - ，α链少，间或 轻度贫血。
静止型α地贫 : αα／α－，基本正常，无贫血 症状
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（二） β地贫常见疾病(AR)
β基因突变类型：
②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成
α0地贫杂合子为αA ／ α0 (αα／－－)， α+地贫杂合子为αA ／ α+(αα／α－)。
③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，
α0与α+地贫的双重杂合子为α0/α+(α－/－－)
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3. α地贫常见疾病（AD）
Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为 γ4 ，胎儿缺氧水肿死。
种类多，携带者多（1亿）
4
一、血红蛋白
血红蛋白
珠蛋白
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(1)类α珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
位于16p13.33~16p13.11， α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白
链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不 编码蛋白。
Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18;
(2)终止密码突变：
如α142由UAA(终止密码) →CAA(谷氨酰胺)突 变形成Hb Constant Spring病。
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(3)移码突变：
如α139的AAA或AAG缺失一个A或G,便 使α147上出现新的终止密码(UAG)，造 成 α 链 增 加 了 5 个 氨 基 酸 ， 可 形 成 Hb Wayne病。
一条链缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代 (Hb Lepore)；
另一条链在δ和β基因之间多出δβ融合基因 (Hb anti-Lepore)。
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(5)融合基因(fusion gene)：
δ
β
δβ
δ
βδ
β
δβ
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（二）异常血红蛋白病
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1. Sickle Cell anemia，HbS
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conception
molecular disease：由于基因突变导 致蛋白质分子结构或数量异常，从而引 起机体一系列病理变化，并产生功能障 碍的一类疾病称分子病。
inborn error metabolism：先天性代 谢差错病。
1
Sorts
①hemoglobinopathy； ②abnormal plasma protein； ③abnormal enzyme; ④immunodeficiency; ⑤receptor disease; ⑥membrane protein disease。
(1)HbS临床表现：
阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚肾、神经等不同器官的病变。同 时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂， 可导致进行性溶血性贫血。患者多在成 年前死亡。
20
(2)HbS发病机理：
β6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使 溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的 HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下 形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀 状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增 加。
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(2)类β珠蛋白基因簇：
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
位于11p15.5 只有1个β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分
别编码ε珠蛋白链、γ珠蛋白链，δ珠蛋白 链和β珠蛋白链。
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(3)类α与β珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
胚胎期 胎儿期
成人期
ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β
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人体发育过程中血红蛋白的演变
α
γ β
ε
ζ
胚胎期
δ
出生 出生后
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二.血红蛋白变异
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（一）血红蛋白变异体
11
(1)单个碱基置换：
β6 的 GAGDNA 突 变 为 GTGDNA ， 使 GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成 HbS(镰状细胞贫血病)；
β145由UAU(酪) →UAA(终止密码)无义 突变形成Hb Mckees-Rock病。
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(4)整码突变：
如α116插入3个与α117~α119相同的密码 子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序， 可形成Hb Grady病；
β91~β95 缺 失 5 个 密 码 子 ， 将 导 致 Hb Gum Hiu病。
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(5)融合基因(fusion gene)：
如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 2条β链错误联会交换形成融合基因
2
第一节 Hemoglobinopathy
3
Hemoglobinopathy血红蛋白病
指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的 疾病。分为：
1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常 而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。
2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫 血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链 合成速率降低。
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(3)HbS的基因型与表现型：
①纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严 重，为HbS症；
②杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔 (3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征； 具有杂合子优势(heterozygote advantage)， 高度抗疟。
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2、Hb C病（AR）
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3、Hb M病
遗传性高铁血红蛋白血症（AD）： 继发性红细胞增多 紫绀
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4、Hb Bristol
不稳定血红蛋白病病（AD）： Heinz小体溶血性贫血
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三、珠蛋白生成障碍性贫血
又称地中海贫血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种
珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制， 造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血 性贫血。 分α地贫和β地贫
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（一）α地贫常见疾病（AD）
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1. α基因突变类型
①αA单倍型： 2个α基因正常 ②α0单倍型：2个α基因异常 ③α+单倍型： 1个α基因异常
如αT
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2. α地贫的基因型 ：
①纯合子：由两个同种单倍型构成
α0地贫纯合子为α0／α0 (－－／－－) α +地贫纯合子为α+／α +(α－／α－)。
Hb H病 ：α－/－－，α链极少，多余β链累积 形成β4 ，中度~重度贫血。
轻型(标准型) α地贫：αα／- - ，α链少，间或 轻度贫血。
静止型α地贫 : αα／α－，基本正常，无贫血 症状
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（二） β地贫常见疾病(AR)
β基因突变类型：
②杂合子：由正常单倍型αA与异常单倍型构成
α0地贫杂合子为αA ／ α0 (αα／－－)， α+地贫杂合子为αA ／ α+(αα／α－)。
③双重杂合子：由两种异常单倍型构成，
α0与α+地贫的双重杂合子为α0/α+(α－/－－)
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3. α地贫常见疾病（AD）
Bart’s胎儿水肿综合征:－－/－－，无α链,为 γ4 ，胎儿缺氧水肿死。
种类多，携带者多（1亿）
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一、血红蛋白
血红蛋白
珠蛋白
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(1)类α珠蛋白基因簇：
胚胎期
胎儿和成人期
ζ Ψζ Ψα1 α2 α1
位于16p13.33~16p13.11， α1和α2编码2条α珠蛋白链，ζ基因编码ζ珠蛋白
链(仅胚胎期)，Ψ为假基因(pseudogene)，不 编码蛋白。
Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18;