遗传性脑内血管病

遗传性脑内血管病

发表时间：2009-06-17T14:15:38.247Z 来源：《中外健康文摘》2008年10月第20期供稿作者：唐君

[导读] 由于其脑血管受损为先天性，而非环境因素所致，故特称之为脑内血管病。

遗传性脑内血管病

唐君 (黑龙江省鸡西矿业医疗集团总医院城子河中心医院黑龙江鸡西 158400)

【中图分类号】R743 【文献标识码】B 【文章编号】1672-5085(2008)20-0048-02

遗传性脑内血管病是一组由于遗传缺陷导致脑内血管结构异常而致的血管闭塞或破裂的脑血管病，有别于前面述及由于动脉硬化或粥样硬化引发的脑血管病。由于其脑血管受损为先天性，而非环境因素所致，故特称之为脑内血管病。

1 遗传性脑动脉病

本病是一种非动脉硬化性、非淀粉样血管病性脑血管病，以中青年起病、反复发作皮质下梗死、偏头痛发作、血管性痴呆等为特征，临床表现类似Binswanger病，但无高血压病史，且有明显的常染色体显性遗传的家族聚集现象。本病多于33～36岁，平均(46.2±9)岁起病，最多见症状为TIAs和皮质下缺血性卒中(占71%)，与经典的腔隙性脑梗死或脑干综合征相似。许多病人还可出现皮质下痴呆、步态障碍、小便失禁和假性延髓麻痹；40%病人可出现偏头痛样头痛，多在26 ±8岁出现，其中87%有先兆症状。尚有30%可出现精神异常和10%患者出现癎样发作。有研究提出，如果CADASIL 综合征的主要表现是偏头痛和心理障碍的，则称为CADASILM，以区别其他表型。但本型的基因位置与 CADASIL在同一区域。另外，脑神经受损的症状较少，如有则为脑干受损而致，脑神经本身导致，脊髓损害罕见。平均病程23岁，Kaplan-Meier分析显示平均存活时间为67～69岁。

CADASIL为常染色体显性遗传，致病基因Notch3定位于19p13.1，包含有33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。本病多由该基因第3或4外显子突变所致。病理学上，CADASIL为全身性血管病，但以脑血管受损为主。表现以非动脉粥样硬化性、非淀粉样血管病性血管病所致的脑皮质下多发性梗死灶和弥散性脑白质异常为特征。对这些受损小动脉超微结构

检查可见动脉中膜出现特征性颗粒状嗜锇性物质沉积改变，常规病理检查呈PAS阳性，电子显微镜下可见此嗜锇颗粒为电子稠密物质聚集。这些改变可干扰血脑屏障完整性，并可使血供受限。此病理现象不仅在脑血管活检发现，皮肤、肌肉或神经活检亦可发现同样病理改变，从而为本病的确诊提供依据。

影像学上有类似Binswanger病的表现，MRI显示在脑室周围白质、脑干、小脑中脚、基底节区和丘脑部位多发性小的线状、点状病灶，可在皮质下对称融合成片状。

CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，与第19号常染色体连锁和(或)病理证实有颗粒状嗜锇性物质沉积改变的小动脉病。

可能为CADASIL的诊断标准：①50岁前发病；②出现下列临床表现中至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、皮质下痴呆；③无脑血管病的危险因素；④常染色体显性遗传证据；⑤ MRI显示脑白质异常，而无脑皮质梗死灶。

可疑为CADASIL的诊断标准：①50岁后发病；②症状不持久的脑卒中发作；轻度情感异常；皮质性痴呆；③有轻度的脑血管病危险因素，如轻度高血压、轻度高脂血症、吸烟、口服避孕药；④家系遗传情况不明；⑤ MRI显示非典型性脑白质病。

CADASIL排除诊断标准：①70岁后发病；②严重高血压或伴有心脏病或全身性血管病；③家族中无类似发病者。

CADASIL预后较差，病情呈进行性发展。目前尚无特殊治疗方法。

2 淀粉样脑血管病

对淀粉样脑血管病(cerebral amyloid anginopa-thy，

CAA)认识已近一个世纪，目前已成为老年人原发性非外伤性、非高血压性脑出血的常见原因，约占脑出血的5%～10%，且在老人中CAA 的发病率似与年龄呈反比。

与Alzheimer病相似，CAA发病与淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein，APP)基因、apoE基因及早老素-1(presenilin-1， PS-1)基因等多态变异有关。APP基因突变或变异使其基因表达产物APP蛋白的裂解位点不同于正常APP蛋白，其裂解片段任淀粉样蛋白(β-amyloid protein，β-AP)，亦不同于正常可溶性β-AP，易沉积于血管内。

ApoEε4等位基因可加速异常β-AP沉积；PS-1基因突变或变异则致表达蛋白的功能改变，影响APP蛋白的转运和加工，且作为细胞膜的整合蛋白，其功能异常则可致膜通道和(或)受体功能的改变，从而影响血管功能。

另外，CAA常见类型的冰岛型遗传性淀粉样变脑出血 (hereditary cerebral hemorrhage with amy- loidosis-Icelandic type， HCHWA-I)在脑血管内的沉积物除β-AP外，尚有另外一种淀粉样蛋白称为半胱氨酸蛋白酶抑制物。 ystatin C，由120个氨基酸残基组成。Cystatin C基因突

变(L68G)产生的异常。ystatin C蛋白在脑脊液中的含量为血浆中的5.5倍，在CAA病人脑内淀粉样异常沉积物中与 β-AP共存，多继发于β-AP沉积。另有荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-Dutch type， HCHWA-D)为脑血管内有异常β-AP沉积同时有非突变cys-tatin C蛋白沉积共存。

CAA常见于Alzheimer病患者。受累血管多发生于脑膜小血管及大脑、小脑的小血管，主要分布于额叶、枕叶和顶叶的皮质部分，相应在脑实质内可见有老年斑等Alzheimer病病理学表现。血管壁淀粉样蛋白的沉积致血管发生纤维蛋白样坏死而易致脑实质内出血。

CAA常见于老年期，临床上以进行性痴呆、脑叶浅层脑出血或缺血性卒中为特征。

诊断要点包括：

①多见于老年期；②慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆；③非外伤性、非高血压性脑出血，多发于枕叶、颞后、顶叶或额叶皮质和皮质下区，常破入蛛网膜下腔；④部分病人以TIA与脑梗死等缺血性卒中形式发病；⑤卒中呈多发性及反复性；⑥尸检或病理学检查有确诊意义。