端粒和端粒酶与衰老_癌症的潜在关系_2009年诺贝尔生理学或医学奖简介
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖
端粒与端粒酶的研究解读诺贝尔生理学或医学奖一、本文概述自人类踏入科学研究的领域以来，生命的奥秘一直是科学家们孜孜不倦探索的主题。
作为生命科学的两大支柱之一，医学领域的研究进展对人类生活的影响深远而持久。
每年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，都会引发全球范围内的广泛关注，因为它不仅代表了该领域最前沿的科学成果，更预示了未来医学可能的突破方向。
本文将以诺贝尔生理学或医学奖为背景，深入探讨端粒与端粒酶的研究，解读这一重大科学奖项背后的科学意义和影响。
端粒和端粒酶是生物学中的两个重要概念，它们在细胞生物学、分子生物学和遗传学等领域有着广泛的应用。
端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，具有保护染色体末端、防止染色体融合和降解的重要作用。
而端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA，从而维持端粒的长度和稳定性。
近年来，随着对端粒和端粒酶研究的深入，科学家们发现它们在细胞衰老、癌症发生和发展等方面扮演着重要的角色，因此，对端粒与端粒酶的研究不仅具有重要的理论价值，也具有广阔的应用前景。
本文将从端粒与端粒酶的基本概念入手，详细介绍它们在生物学中的重要作用，回顾相关的科学发展历程，并重点解读近年来诺贝尔生理学或医学奖中涉及端粒与端粒酶的重要研究成果。
通过对这些成果的深入分析和解读，我们希望能够更好地理解端粒与端粒酶在生命科学中的地位和价值，同时也为未来的医学研究提供新的思路和方法。
二、端粒与端粒酶的基本概念端粒，也被称为端区或端粒DNA，是真核细胞线性染色体末端的特殊结构。
它们像一顶帽子，保护着染色体的末端，防止其受到损伤或与其他染色体发生融合。
端粒的存在对于维持染色体的完整性和稳定性至关重要。
端粒主要由重复的非编码DNA序列组成，这些序列在染色体末端形成特定的结构，从而起到保护作用。
端粒酶则是一种特殊的逆转录酶，能够合成端粒DNA。
其主要功能是在端粒DNA受到损伤或缩短时，通过添加重复的DNA序列来修复端粒，从而保持染色体的稳定性和长度。
端粒与端粒酶——衰老与疾病的预测因子
端粒与端粒酶——衰老与疾病的预测因子生工食品学院食品科学与营养系章宇0010141摘要：端粒和端粒酶是现代生命科学领域研究的热点，端粒封闭了染色体的末端并维持了染色体的稳定性，端粒缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老及死亡。
端粒酶的活化可延长染色体末端DNA，维持基因组的稳定，并且端粒酶活性的异常表达又会引起细胞永生化或转化成癌细胞。
由于端粒和端粒酶在细胞分裂中有其独特的作用，因此对端粒及端粒酶结构和功能研究，有助于阐明细胞衰老和恶变的机制，对抗衰老及肿瘤的诊断、治疗都具有重要的理论和实际价值。
关键词：端粒；端粒酶；衰老；预测因子1 诺贝尔奖获奖成果——端粒和端粒酶是如何保护染色体的人的生老病死，这或许是生命最为简洁的概括，但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。
2009年10月5日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth H. Blackburn）、卡罗尔·格雷德（Carol W. Greider）和杰克·绍斯塔克（Jack W. Szostak），以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题, 即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制, 同时还能受到保护且不发生降解”，由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
2 端粒、端粒酶的结构与功能70年代末，Blackburn和Gall首次阐明四膜虫rDNA分子的末端结构，现在人们已经明确端粒是真核细胞线形染色体末端的具有高度保守的重复核苷酸序列和蛋白质的复合体[1]。
人类端粒DNA 由基本序列单元TTAGGG反复串联而成，不具有编码任何蛋白质功能，进化上高度保守[2]。
端粒像帽子一样扣在染色体的两端，维护着染色体的完整性和稳定性，作用是防止染色体被降解、融合和重组，从而保证了遗传信息的完整性，使遗传信息在细胞分裂时能够完全复制，使后代细胞准确获得完整的遗传信息。
端粒(酶)的结构功能及其与衰老和癌症的关系
端粒(酶)的结构功能及其与衰老和癌症的关系
梁铮铮;胡剑
【期刊名称】《细胞生物学杂志》
【年(卷),期】2003(25)1
【摘要】端粒是真核生物线性染色体末端由重复DNA序列和蛋白质结合形成的复合结构。
在哺乳动物中,其特殊的环形结构与多种结合蛋白形成了端粒功能的基础。
端粒酶具有逆转录酶特性和维持端粒长度的功能,其活性与恶性肿瘤的发生密切相关。
衰老是大多数真核细胞分裂到一定次数后必然走上的道路,端粒的缩短是其中重要的调控因素,并在早衰症患者中表现出异常。
癌细胞的恶性转化过程中,端粒酶的激活是一重要步骤,此过程可受到多水平多途径的调节。
癌症和衰老相互联系,端粒酶可能在两者交错的网络中体现了这一联系。
【总页数】7页(P8-14)
【关键词】端粒形态;端粒酶;结构;功能;衰老;癌症
【作者】梁铮铮;胡剑
【作者单位】中国农业大学农业生物技术国家重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R361.3;R730.2
【相关文献】
1.端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系——2009年诺贝尔生理学或医学奖简介[J], 孔令平;汪华侨
2.解开衰老及癌症发生之谜的"金钥匙"——黑龙江省肿瘤学专家解读端粒和端粒酶奥秘 [J], 衣晓峰;孙理;邱黎
3.端粒、端粒酶同衰老与癌症关系的研究进展 [J], 薛广生
4.端粒(酶)同癌症与衰老关系的研究进展 [J], 马鹤雯;张玉静;阮承迈;陈守义;张立树
5.端粒与端粒酶在衰老和癌症中的作用 [J], 潘敬远
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端粒与端粒酶的研究进展
端粒与端粒酶的研究进展【摘要】研究显示，端粒酶活性被激活，可维护端粒的长度，细胞将会延缓衰老，避免癌变。
此外，端粒酶的发现还在理论上丰富和发展了分子肿瘤学，据研究显示90％的人体肿瘤与端粒酶相关，若我们通过端粒酶活性的检测，提前预知肿瘤的发生，从而提前预防和治疗，或者若我们能使癌细胞中的端粒酶再度“休眠”，恶性肿瘤就会停止生长，以此来治疗癌症。
【关键字】端粒端粒酶肿瘤癌症衰老染色体1.端粒和端粒酶的概述2009年，美国的三位科学家Elizabeth H·Blackburn、Carol W·Greider和Jack W·Szostak发表了题为“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
也是从这一重大研究成果开始，端粒和端粒酶的研究为人类衰老和肿瘤带来了福音。
端粒是真核细胞染色体末端的帽子样的结构，它具有稳定染色体末端结构，防止染色体DNA降解和末端融合，保护染色体结构基因，调节正常细胞生长等作用。
同种生物不同组织的细胞，甚至相同组织的不同细胞由于处于不同的生命时相，端粒的长度也不一样。
由此可发现端粒的长度跟细胞的寿命、衰老与死亡有密切关系，所以端粒的长度被称为“生命时钟”【1】。
端粒酶(telomerase)是一种以自身RNA为模板，将端粒DNA合成至染色体的核糖核蛋白复合物(ribonucleoprotein，RNP)。
端粒长度的维持需要端粒酶的激活。
所以端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
端粒酶的活性存在于人的生殖细胞、肿瘤细胞、永生化细胞系和再生性组织中，一般情况下酶的活性处于抑制状态，只有当端粒体受到损伤的时候，端粒酶才被激活。
由于端粒和端粒酶对肿瘤和癌症的发生有很大关系，所以近年来，端粒和端粒酶的研究也比较多，且主要是在妇产科学、基础医学、心血管疾病、泌尿科学、外科学等方面，其中端粒酶与肿瘤形成关系的研究占总文献比例最大【2】。
2009年诺贝尔生理学或医学奖
2009年诺贝尔生理学或医学奖引言2009年，诺贝尔生理学或医学奖揭晓了由三位科学家共同获得的荣誉。
他们通过对细胞生物学和遗传调控的研究，做出了重要的贡献，为人类健康和医学领域的发展带来了突破性的进展。
本文将对这三位诺贝尔奖获得者及其研究成果进行介绍和分析。
诺贝尔奖获得者2009年诺贝尔生理学或医学奖由伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔·格雷德尔和杰克·沙泌尔共同获得。
他们的研究突破了细胞生物学和分子遗传学的重要难题，为后续研究和治疗疾病提供了重要的理论基础。
研究成果端粒酶逆转录酶的发现和功能伊丽莎白·布莱克本和卡罗尔·格雷德尔的工作主要集中在细胞端粒酶逆转录酶（telomerase）的研究上。
端粒酶逆转录酶是一种能够延长染色体末端的酶，它在细胞分裂过程中起着关键的作用。
在布莱克本和格雷德尔的研究中，他们发现了端粒酶逆转录酶的存在，并揭示了它与细胞衰老和癌症发展之间的关系。
通过对细胞中端粒酶逆转录酶的活性进行研究，布莱克本和格雷德尔发现了一种叫做“端粒”的结构。
端粒位于染色体末端，能够保护染色体免受损伤和衰老。
他们的发现为后续研究提供了重要的线索，帮助科学家们更好地理解染色体的稳定性和细胞衰老的机制。
RNA干扰的发现与应用杰克·沙泌尔的工作则集中在RNA干扰（RNA interference）的研究上。
RNA干扰是一种基因调控的机制，通过介导特定RNA分子的降解或抑制，来控制靶基因的表达。
沙泌尔的研究发现了一种叫做“小干扰RNA”的分子，它们能够干扰靶基因的转录或翻译过程。
这项发现不仅揭示了RNA干扰机制的存在，还为科学家们开辟了一条新的基因治疗途径。
利用小干扰RNA可以有效地靶向控制基因表达，为治疗疾病提供了新的思路和方法。
科学意义和应用前景这三位诺贝尔奖获得者的研究成果为细胞生物学和遗传调控领域带来了重大的突破，对生命科学的发展产生了深远影响。
端粒和端粒酶是如何保护染色体的——2009年诺贝尔生理学或医学奖工作介绍及相关研究进展
虽然Ｂｌａｃｋｂｕｍ和Ｓｚｏｓｔａｋ的实验证实了端粒在 物种进化中的保守性以及其保护染色体稳定性的重 要功能，但是端粒的复制问题始终未能解决。科学 家们试图用多种模型来解释这个问题，包括同源重 组或转座作用、回文结构或发卡结构等，也有科学家 设想存在一种全新的酶催化合成端粒。
万方数据
色体ＤＮＡ发生同源重组，或很快被降解而不能长时 间稳定存在。因此，如何使线性质粒分子在酵母细 胞核内稳定存在并进行复制，便成为Ｓｚｏｓｔａｋ实验室 亟待解决的一个难题。
１９８０年，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ在戈登会议（Ｇｏｒｄｏｎ Ｃｏｎｆｅｒ－ ｅｎｃｅ）上关于嗜热四膜虫染色体端粒结构的报告引 起了Ｓｚｏｓｔａｋ的极大兴趣，他们决定合作设计一个方 案来提高酵母线性ＤＮＡ分子的稳定性。他们将嗜 热四膜虫ｒＤＮＡ一个长１．５ｋｂ、含有端粒的末端片 段，连接到酵母环状质粒酶切后形成的线性分子两 端，构成了一个全新的线性ＤＮＡ分子。令人惊讶的 是这种分子转入酵母后，它们可以稳定存在并且进 行复制，子代ＤＮＡ保持了嗜热四膜虫端粒的结构特 点（图３）。如果将这种分子一端换成酵母自身染色 体的末端片段，这种稳定性同样存在一Ｊ。Ｂｌａｃｋｂｕｍ 和Ｓｚｏｓｔａｋ的这一研究成果的重要性在于发现了嗜 热四膜虫ｒＤＮＡ的端粒能在亲缘关系较远的酵母中 发挥功能这一现象，说明端粒在进化上具有很强的 保守性。在后续的研究中，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ和Ｓｚｏｓｔａｋ测 定了酵母的端粒是由序列Ｃ１—３Ａ不规则重复构 成，并且发现酵母中特有的端粒重复序列同样可以 添加到嗜热四膜虫线性质粒分子的末端发挥同样的 功能㈨。
圈４端粒合成模式图 在Ｇ链上端粒酶催化端粒沿３ ７—巧７延长，再以此
为模板合成互补ｃ链
端粒和端粒酶的发现及其与衰老和一些人类疾病的关系
端粒和端粒酶的发现及其与衰老和一些人类疾病的关系
黄文涛;郭向前;尹世金;戴甲培
【期刊名称】《中南民族大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2009(028)004
【摘要】指出了端粒和端粒酶的发现解决了线性染色体"末端复制问题",澄清了细胞分裂期间染色体末端如何被复制,以及染色体如何得到保护不至退化.对端粒和端粒酶的研究还加深了人们对衰老和癌症等重大生物医学问题的理解,也为人们寻找和设计药物或手段来延缓衰老和治疗疾病提供了契机.
【总页数】7页(P66-72)
【作者】黄文涛;郭向前;尹世金;戴甲培
【作者单位】中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074;中国科学院,生物物理研究所,北京,100101;中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074;中南民族大学,电子信息工程学院,武汉,430074;中南民族大学,武汉神经科学和神经工程研究所,武汉,430074
【正文语种】中文
【中图分类】Q255;R339.3
【相关文献】
1.端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系——2009年诺贝尔生理学或医学奖简介[J], 孔令平;汪华侨
2.端粒－端粒酶与衰老退行性变的关系 [J], 韩晶;杨泽
3.端粒及端粒酶与衰老关系的研究进展 [J], 王玉华;付丽佳;王浩;叶加
4.卵巢癌微血管密度与人类端粒酶及人类端粒酶转录酶表达的关系 [J], 黄望珍;周钧
5.端粒、端粒酶与人类衰老和肿瘤 [J], 沈兰;左伋
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端粒和端粒酶与衰老-中国热带医学
中国热带医学2010年第10卷第6期CHINA TROPICAL M EDICINE Vol.10No.6June 2010［研究进展］现对端粒和端粒酶，其功能及其与衰老的关系作一概述。
1端粒及端粒酶1.1端粒端粒是真核生物线性染色体末端重要的DNA-蛋白质复合结构，在植物、微生物、动物的染色体中广泛存在，其端粒DNA 很相似，由简单的富含G 的串联重复序列组成。
不同物种的染色体端粒长度不同[1]。
人类端粒全长约5~10Kb ，小鼠50Kb 。
端粒的重复序列具有极性，一条链富含G ，称G 链，互补链富含C ，称C 链，G 链3’末端为单链悬突，单链端粒高度保守，末端形成特殊的环状结构（D-loop 、T-loop ）以稳定端粒。
由于端粒序列富含鸟嘌呤，端粒可以在链内和链间形成非Watson-Crick 的G-G 碱基配对，并形成鸟嘌呤四联体，中间配位结合一个一价金属离子的二级结构，该结构有很大的动力学稳定性。
端粒的相关序列：在端粒重复序列的两侧，还经常有中等重复序列组成的端粒相关序列[2，3]。
人、酵母、果蝇中相关序列长度从几Kb 到几百个Kb 不等，是染色体内部端粒或端粒相关的重复序列。
相关序列对端粒的稳定性：如防止降解、染色体断裂后的修饰以及在减数分裂中染色体的联会起辅助作用。
端粒部分的DNA 受到蛋白质因子的保护。
端粒区DNA 并不与组蛋白结合形成核小体，有特殊的蛋白分子与之形成DNA-蛋白质复合体，免受核酸酶消化与剪切。
虽然端粒DNA 自身能形成巧妙的保护结构，但这种结构必须靠端粒DNA 与端粒结合蛋白结合成特殊的复合结构，才能保证染色体稳定性。
1.2端粒酶由于常规DNA 聚合酶不能完全复制端粒线性DNA 分子末端，端粒会随DNA 复制、细胞增殖而逐渐缩短，每次约50~200bp 。
端粒酶至少由3个亚单位组成,即RNA 亚单位HTR （Human telomerase RNA ）、端粒酶催化亚单位TERT （Telomerase reverse transcriptase ）和端粒酶蛋白亚单位TEP1（Telomerase associated protein 1）[4]。
2009年诺贝尔奖生理学或医学奖端粒与端粒酶
2009年诺贝尔生理学或医学奖 1 简介 2 获奖科学家 3 获奖成果—端粒 4 获奖成果— 端粒酶 5 获奖成果的理论意义和应用前景
1.简介
• 卡罗林斯卡医学院方面称，这三人“解决了 生物学上的一个重大问题”，即在细胞分裂 时染色体如何进行完整复制，如何免于退化 。其中奥秘全部蕴藏在端粒和端粒酶上。由 染色体根冠制造的端粒酶(telomerase)是染 色体的自然脱落物，能引发衰老和癌症。端 粒也被科学家称作“生命时钟”。在新细胞中 ，细胞每分裂一次，端粒就缩短一次。
格雷德在其导师布莱克波 恩带下开始研究端粒DNA 的合成是否由未知的酶控制
格雷德在细胞 抽提物中发现 酶活性的标志
格雷德与导师共同 将这种酶命名为—— 端粒酶 (Telomerase)
经过试验排除端粒序 列是由内源DNA为模板,
4.获奖成果— 端粒酶
4.获奖成果— 端粒酶
端粒酶是一种RNA与蛋白的复合体，它以 自身RNA上的一个片段为模板通过逆转录合 成端粒重复序列，并通过一种RNA依赖性聚 合酶（如逆转录酶）机制加到染色体3’末 端以延伸端粒。 RNA（作为模板） 蛋白质（反转录酶）
布莱克波和绍斯塔克,两人决定在相差甚远的 1980 不同物种中进行交叉研究 。
1982 他们发现来自四膜虫的端 粒DNA可对酵母菌的 染色体起到保护作用从而 证明了其功能的保守性。
绍斯塔克与布莱克波恩携手 成功组装出两端为CCCCAA序 列的微型染色体。当这些微型 染色体注入到酵母细胞中后, 在细胞分裂时,这种CCCCAA的 DNA序列在复制时对染色体 起到了保护作用,他们首次 将这些遗传保护帽命名为 “端粒 ”(Telomere）
2.获奖者
杰克· 绍斯塔克(Jack
Szostak)
2009年诺贝尔生理学或医学奖研究成果介绍
2009年诺贝尔生理学或医学奖研究成果介绍摘要：2009年10月5日瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会宣布将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予三位美国科学家伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth H Blackburn)、卡罗尔·格雷德(Carol W．Greider)和杰克·绍斯塔克(Jack W．Szostak)，以表彰他们在上世纪80年代发现了“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。
本文主要介绍端粒和端粒酶是如何保护染色体的。
关键词：端粒，端粒酶，染色体Elizabeth Blackburn教授1948年出生在澳大利亚塔斯马尼亚州霍巴特市，毕业于墨尔本大学，1975年在剑桥大学获博士学位，而后在耶鲁大学做博士后，1990年至今在加州大学任教。
Jack Szostak教授1952年出生在英国伦敦，毕业于加拿大麦吉尔大学，1977年在美国康奈尔大学获博士学位，现供职于哈佛医学院、麻省总医院和霍华休斯医学研究所。
这两位科学家合作证实了真核生物的端粒具有保护染色体末端的作用。
Carol Greider教授1961年出生在美国加州的圣地亚哥，1987年在加州大学Black—burn教授的指导下获博士学位，而后在冷泉港实验室做博士后，1997年至今任教于约翰·霍普金斯大学医学院。
Greider教授与Blackbum教授合作发现了催化延伸端粒结构的端粒酶。
1端粒能保护染色体末端以下仅以哺乳动物的端粒为例加以介绍。
哺乳动物端粒的重复序列为(TTAGGG／AATCCC)，其中G链3’端是一段单链的悬突(overhang)，C链5’端以序列(ATC)结束。
电镜观察发现，端粒结构是一个双环结构，称为T环(T—loop)，3’端的悬突替代G链的一段序列与C链配对，形成D环(D-loop)，T环的形成使得染色体的末端被包裹保护起来而免遭破坏。
哺乳动物的端粒与一个6种蛋白构成的复合物shelterin结合，这6种蛋白分别为TRFl、TRF2、POTl、TIN2、Rapl和TPPl。
2009诺贝尔 端粒酶文章
2009诺贝尔端粒酶文章2009年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了三位科学家——伊丽莎白·H·布莱克本、卡罗尔·W·格雷德尔和杰克·W·斯托斯，以表彰他们在端粒酶研究上所做出的突出贡献。
他们的研究不仅深化了我们对人类健康和长寿的理解，更为未来的医学和抗衰老研究带来了新的指导意义。
做为生命的时钟，端粒酶是一种可以在人类染色体末端发挥关键作用的酶。
它能够维持染色体末端的稳定性和完整性，以免发生不正常的DNA损伤和降低细胞的功能。
随着细胞的分裂和老化，端粒酶的活性逐渐降低，导致端粒缩短，最终导致细胞进入老化状态或死亡。
这对于人类衰老和疾病的发生有着重要的影响。
为了更好地理解端粒酶的作用和机制，布莱克本等科学家们开展了一系列的实验和研究。
他们的工作不仅揭示了端粒酶在维持染色体完整性中的重要作用，同时还发现了一种由RNA和蛋白质组成的复合物——端粒酶。
该复合物能够延长端粒的长度，保护染色体免受DNA 损伤和降低细胞功能。
这项研究对于理解细胞衰老和肿瘤发展的过程具有重要意义。
这项突破性的研究为未来的医学和抗衰老研究提供了新的指导意义。
首先，我们能够更深入地了解细胞老化和疾病发生的机制，从而寻找新的治疗方法。
其次，通过调节端粒酶的活性，我们能够延长端粒长度，保护染色体和细胞免受损伤，延缓细胞衰老和死亡。
这将有助于延长人类的寿命和改善人类健康。
此外，端粒酶的研究还可以为肿瘤治疗提供新的思路。
由于肿瘤细胞具有无限增殖能力，它们通常会表现出较高的端粒酶活性。
研究人员通过抑制或调节端粒酶的活性，可以阻止肿瘤细胞的增殖和生长，从而有望开发出更高效的肿瘤治疗方法。
总之，2009年诺贝尔生理学或医学奖的颁发对于推动细胞老化、疾病和肿瘤研究有着重要的意义。
通过深入研究端粒酶和端粒的作用机制，我们能够更好地理解人类的衰老过程，为延缓衰老、改善人类健康和开发更有效的肿瘤治疗方法奠定了坚实的基础。
端粒与端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖
端粒与端粒酶的发现历程——记诺贝尔生理学或医学奖本文是基于个人理解来整理的端粒和端粒酶的发现历史，因为知识时间有限，其中必有偏差和谬误的地方，关键之处还是以原始文献为主。
本人之所以赶这趟诺贝尔奖热，花大量的时间进行文献阅读和整理，是因为它提供了一次极好的向公众传播科学思想的机会。
由于端粒和端粒酶领域的一系列发现贯穿着"发现现象/问题"-"提出概念/模型"-"实验验证"的思路，重现这个思路对科学工作者是有启发意义的。
本文也提供了一个很好的教学案例。
引言－到底是"谁"得诺奖了？2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的Elizabeth Blackburn（简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School （哈佛医学院）的Jack Szostak。
诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了"how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase"（染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描述是非常专业的。
当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用"Aging Research Wins Nobel Prize"（衰老研究摘取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。
"揭开衰老与癌症的奥秘"，这样的标题更是耸人听闻，偏离这个诺贝尔奖的用意了。
不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。
但是迄今为止它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer （引起者）。
端粒和端粒酶与衰老_癌症的潜在关系_2009年诺贝尔生理学或医学奖简介
端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系———2009年诺贝尔生理学或医学奖简介孔令平① 汪华侨②①副教授,广州医学院从化学院,广州510182;②教授,中山大学中山医学院人体解剖学与脑研究室,广州510080关键词 端粒 端粒酶 细胞 衰老 癌症 美国科学家伊丽莎白・布莱克本、卡萝尔・格雷德和杰克・绍斯塔克三人同时获得2009年诺贝尔生理学或医学奖,这是由于他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”,这一研究成果揭开了人类衰老和肿瘤发生等生理病理现象的奥秘。
本文将就端粒和端粒酶的发现、结构和功能及其与人类衰老、癌症的潜在关系等方面做一简要介绍。
人的生老病死,这或许是生命最为简洁的概括,但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。
2009年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白・布莱克本(Elizabet h H.Blackburn)、卡萝尔・格雷德(Carol W.Greider)和杰克・绍斯塔克(J ack W.Szostak),以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题,即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制,同时还能受到保护且不发生降解”。
由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
染色体是生物细胞核中的一种易被碱性染料染色的线状物质。
大家都知道,正常人的体细胞有23对染色体,这对人类生命具有重要意义,其中的X和Y染色体是决定男女性别的性染色体。
在染色体的末端,有一个像帽子一样的特殊结构,这就是端粒。
作为染色体末端的“保护帽”,端粒具有维持染色体的相对稳固、防止DNA互相融合及重组的功能,犹如卫兵那样守护染色体不受损害。
而端粒酶的作用则是帮助合成端粒,使得端粒的长度等结构得以稳定。
“染色体携有遗传信息。
端粒是细胞内染色体末端的‘保护帽’,它能够保护染色体,而端粒酶在端粒受损时能够恢复其长度。
端粒和端粒酶：解开人类衰老及癌症之谜
2009年诺贝尔⽣理学或医学奖授予3位美国科学家，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染⾊体的”。
端粒和端粒酶为何物？它们如何保护染⾊体？医学专家对这⼀研究成果进⾏了通俗解释。
⿊龙江省医学会肿瘤专业委员会主任委员、哈尔滨医科⼤学附属肿瘤医院结直肠外科主任王锡⼭教授介绍，在⽣物细胞核中，有⼀种易被碱性染料染⾊的线状物质，⼈们称之为“染⾊体”。
在染⾊体的末端，有个外形像帽⼦的特殊结构，这就是端粒。
作为染⾊体末端的“保护帽”，端粒具有维持染⾊体的相对稳固、防⽌DNA互相融合及重组的功能，犹如卫兵那样守护染⾊体不受损害。
⽽端粒酶的作⽤则是帮助合成端粒，并使端粒的长度得到稳定。
“端粒不仅与染⾊体的个性特质和稳定程度密切相关，⽽且还涉及细胞的寿命、衰⽼与死亡等诸多⽅⾯。
”王锡⼭表⽰，在⽣命的初期，端粒酶异常活跃，之后细胞每分裂⼀次，端粒就变短⼀次，如果变得太短，细胞不再分裂，衰⽼就将开始。
假若端粒酶活性很⾼，端粒的长度就能得到保持，细胞的⽼化就被推迟。
同样，这⼀原理也能解释癌细胞⽆限增殖的机理，因为如果端粒长度可以长期维持，癌细胞也就将“⽣⽣不息”，⽆情地吞噬⽣命。
王锡⼭说，⼈类对端粒的兴趣可追溯到上世纪30年代⾄40年代。
在此期间，两位⽣物学家分别在⽟⽶和果蝇的基因组中发现，染⾊体末端与从中间断裂的染⾊体残端不同，末端不会像残端那样频繁地发⽣重排。
继⽽他们将这种染⾊体末端的特殊结构命名为“端粒”，这两⼈因此先后获得了诺贝尔⽣理学或医学奖。
但当时没有先进的⼯具和⼿段，⼈们未能从分⼦⽔平进⼀步探讨端粒的结构和功能。
直⾄此次3位科学家的卓越表现，才使端粒研究成为⼀个科研⾦矿。
“在恶性肿瘤⽇益威胁⼈类健康的今天，围绕端粒和端粒酶这条线索穷追不舍，有望早⽇攻克癌症这⼀医学难题。
”王锡⼭说。
四膜虫
进入21世纪，中科院水生生物研究等单位通 过和国际顶尖四膜虫实验室的合作，使我国四膜虫 研究重新得到快速发展。 其中，和美国罗切斯特大学合作构建了世界上 第一个纤毛虫全基因组基因表达芯片分析平台，完 成了嗜热四膜虫3种典型生理或发育状态共20个时 期的全基因组表达数据的采集和分析，为四膜虫功 能基因组学的开展奠定了基础，被同行评价为纤毛 虫分子生物学研究中的重要里程碑，以此为基础建 立的四膜虫基因表达数据库已成为世界四膜虫研究 的重要资源。
2013年与四膜虫有关的论文： ＠嗜热四膜虫——具有发展潜力的功能基因组学 研究模型
在真核生物的分子生物学和遗传学研究方面,纤毛类原 生动物嗜热四膜虫已经被证明是一种有价值的生物学模型。 通过对它的研究,人们发现并且掌握了核酶的分子机制、 RNA的自我拼接、端粒的结构和功能、DNA序列重组等机 理。这种原生动物的基因组功能分别由两个细胞核执行,即 二倍体的小核与生殖过程有关,而多倍体的大核决定细胞的 基因转录,并为转化基因的表达提供了强有力的手段。
事实上，在过去50年中，科研人员在以四 膜虫为实验对象的基础研究中取得了一系列突 破性成果。如20世纪60年代第一个微管动力蛋 白的发现、70年代端粒的发现、80年代核酶与 端粒酶的发现、90年代组蛋白乙酰化翻译后修 饰功能的发现成为当下热点研究表观遗传学的 经典文献之一、大核DNA重整中RNAi机制的存 在作为共同发现者被评为2002年美国Science 杂志十大科学发现之一。
梨 形 四 膜 虫
＠ 四膜虫——毒理学与生态毒理学研究中的优良 模式生物
噬热四膜虫是一种真核单细胞原生动物，其功能非常 类似哺乳动物的肝和肾脏，对许多环境中有毒物质的响应 比其他高等生物更为敏感直接，加之无菌培养技术已发展 得非常成熟，许多学者将四膜虫作为细胞模型应用于环境 领域毒性研究。近年来，药学工作者将四膜虫使用到药学 领热四膜虫 大核基因组的测序计划并建立了相应的预测基 因数据库，比较基因组学的研究表明: 嗜热四膜虫较酵母等单细胞模式生物和人 类具有更多的直系同源基因，其中就包括了58 个与人类疾病有关的基因；作为先进的分子遗 传学工具，四膜虫中已建立起一系列成熟的基 因重组和细胞转染等分子遗传学操作方法和技 术，使得在嗜热四膜虫中进行基因敲除/插入、 基因表达抑制和基因过表达等十分方便快捷。
揭秘人类长寿的“开关”端粒
揭秘人类长寿的“开关”端粒长寿是从古到今无数人追求的目标。
其实，前沿科学早已揭开了人类衰老的密码，这个密码就是存在于染色体上的“端粒”。
近日，记者专访了端粒和端粒酶研究领域的先驱、2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者伊丽莎白·H·布莱克本博士，请她揭开端粒—这个关系人类健康与寿命的神秘物质的面纱。
记者：您曾因为发现端粒和端粒酶保护染色体的机制而获得诺贝尔生理学或医学奖，首先能否介绍一下端粒和端粒酶是什么？布莱克本：端粒的本质和染色体一样，都是DNA序列。
打个比方说，端粒就像“鞋带两头的塑料封套”，保证鞋带不会松开。
当细胞正常分裂时，细胞中的染色体会跟着复制，形成新的配对，而端粒则起到保护染色体的作用，令染色体不会在复制过程中丢失基因片段。
但端粒自身也有寿命。
它被科学家称作“生命时钟”，细胞每分裂一次，端粒就缩短一次，当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂而死亡。
可以说，端粒的长度决定着生物的寿命。
端粒酶则是我们发现的可以补充端粒的一种酶。
在一些细胞中，它能够重新合成端粒缺失的部分；而在另一些细胞中，端粒则会持续缩短。
当它促进端粒生长时，人体内的细胞就能够保持生长状态，从而减缓衰老，维持寿命。
另一方面，端粒酶也会帮助那些无用细胞的增长，并扣动癌症形成的扳机。
如何令端粒酶达到适合人体寿命的数值，正是我和我的合作者面对的领域。
记者：在您获奖后的5年里，在端粒及端粒酶的研究方面是否又有新的进展？布莱克本：过去我们认为，端粒缺乏保养是有害的，容易增加癌症等疾病的患病几率。
但最近的研究发现，如果过度保养端粒，也会增加癌症几率，包括非吸烟者患上肺癌的几率。
亚洲一项研究还表明，如果基因过度推动端粒，也会增加患病危险。
因此，现在我们的研究方向是，如何让两者保持平衡，并将基因与非基因的影响结合起来。
记者：我们是否真能通过控制细胞端粒实现长寿呢？怎样才能更好地发挥端粒的作用？布莱克本：研究证实，人类确实可以活到100岁甚至更久。
2009诺贝尔生理或医学奖
3名获奖者将分享1000万瑞典克朗(约合142.7万美元)奖金。
这是诺贝尔生理学或医学奖第100次确定获奖者，也是首 次由两名女性同时摘得这一奖项。迄今为止的195位诺贝 尔生理学或医学奖获得者中，包括她们两人也才只有10名 女科学家。
端粒和端粒酶研究有助于攻克医学
领域3方面难题，即“癌症、特定遗 传病和衰老”。
杰克· 绍斯塔克1952年生于英国首都伦敦， 本科就读于加拿大麦基尔大学，在美国康奈 尔大学获生物化学博士学位，1979年前往哈 佛大学医学院创立自己的实验室，现为马萨 诸塞综合医院遗传学教授。他首次成功制成 酵母人造染色体，为后人绘制哺乳动物基因 图和操纵基因创造了条件。
2009诺贝尔生理 学或医学奖
他们找到了人类“生命时 钟”
今年的揭晓仪式按惯例在卡罗林斯卡医学院的“诺贝尔 大厅”举行，可容纳200人的大厅同往年一样座无虚席。
诺贝尔奖评选委员会秘书长戈兰· 汉松 用不同语种宣读了获奖者名单。
伊丽莎白-布莱克本
卡萝尔-格雷德
杰克-绍斯塔克
表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。他 们的研究成果揭示，端粒变短，细胞就老化；如果端粒酶 活性很高，端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延 缓。
汉松说，这三位科学家的发现解决了一个生物学的重要课 题，即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制，同 时染色体如何受到保护而不至于发生降解。
在染色体末端部分有一个像帽子一样的特殊结构，这就 是端粒。端粒经常被比作鞋带头上包裹的、一样保 护染色体。
卡萝尔· 格雷德，美国人。她于1961年出 生在美国加利福尼亚州，曾先后就读于加利 福尼亚大学圣巴巴拉分校和伯克利分校，并 于1987年获得博士学位，其导师正是伊丽莎 白· 布莱克本。格雷德曾在美国科尔德斯普林 实验室从事博士后研究，从1997年起她开始 担任约翰斯· 霍普金斯大学医学院教授。
2008-2009诺贝尔生理学或医学奖介绍
获奖理由: 获奖理由:
这三人" 这三人"解决了生物学上的一个重大问 题",即在细胞分裂时染色体如何进行 完整复制,如何免于退化. 完整复制,如何免于退化.其中奥秘全 部蕴藏在端粒和端粒酶上. 部蕴藏在端粒和端粒酶上.由染色体根 冠制造的端粒酶(telomerase)是染色体 冠制造的端粒酶 是染色体 的自然脱落物,能引发衰老和癌症. 的自然脱落物,能引发衰老和癌症.端 粒也被科学家称作"生命时钟" 粒也被科学家称作"生命时钟",在新 细胞中,细胞每分裂一次, 细胞中,细胞每分裂一次,端粒就缩短 一次,当端粒不能再缩短时, 一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无 法继续分裂而死亡.伊丽莎白? 法继续分裂而死亡.伊丽莎白?布莱克 本他们发现的端粒酶, 本他们发现的端粒酶,在一些失控的恶 性细胞的生长中扮演重要角色. 性细胞的生长中扮演重要角色.大约 90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及 的癌细胞都有着不断增长的端粒及 相对来说数量较多的端粒酶. 相对来说数量较多的端粒酶.
吕克蒙塔尼在迪拜向媒体发表讲 吕克 蒙塔尼在迪拜向媒体发表讲 话的资料照片( 月摄) 话的资料照片(2007年12月摄) 年 月摄
获奖理由: 获奖理由:
巴尔- 巴尔-西诺西和蒙塔尼的获 奖成就是发现了艾滋病病毒 (HIV),他们将分享另 (HIV),他们将分享另 一半奖金.巴尔- 一半奖金.巴尔-西诺西是 近年来少有的诺贝尔科学奖 女性获得者之一. 女性获得者之一. 巴尔- 巴尔-西诺西和蒙塔尼成 功复制出一型艾滋病病毒 (HIV-1)基因组片段, (HIV- )基因组片段, 最终发现了艾滋病病毒循 环复制及与主体病毒相互 配合的病理, 配合的病理,由此确立了 诊断艾滋病病毒感染者的 方式. 方式.
端粒 和 端粒酶与人类长寿的关系
端粒和端粒酶与人类衰老的关系摘要：衰老是一种多因素的复合调控过程，表现为染色体端粒长度的改变、损伤、DNA的甲基化和细胞的氧化损伤等并已形成了许多学说而端粒学说成为衰老研究的热点之一。
端粒是染色体末端由 DNA 重复序列组成的一种特殊结构，具有维持染色体结构稳定性的功能，会随染色体复制与细胞分裂而缩短。
端粒酶作用于端粒，依靠自身 RNA 模板合成端粒 DNA，维持端粒的长度与结构完整。
端粒和端粒酶在人类长寿和衰老进程中起重要作用，为揭示衰老机制和延年益寿提供了依据。
关键词：端粒、端粒酶、细胞衰老、人类长寿。
1端粒、端粒酶的结构和功能早在三、四十年代,人们就发现了真核细胞染色体的末端,有DNA-蛋白质复合物组成的特殊结构,称为端粒.近年来对端粒结构已有全面的了解,端粒具有以下特点:1.1 端粒通常由较短的序列串联重复而成,人的端粒序列为TTAGGG.端粒长度(重复次数)在不同的物种之间差异很大,从50bp到50kb,人的生殖系细胞的端粒长度约10kb[1].端粒相关序列最显著的特征是可变性和高度的多态性.1.2 端粒的一条DNA链(5′→3′)富含G碱基,比互补链长,因而在末端形成一段12-16bp的单链区.1.3 端粒与特异蛋白(非组蛋白)结合形成端粒核蛋白复合体[2,3],不仅能保护端粒DNA,还对端粒上游基因的转录有激活或抑制作用.越来越多的证据表明,端粒具有维护染色体稳定、防止端粒DNA降解、保护线状染色体完全复制而不缺失其每条链的5′末端碱基的作用.由于DNA半保留复制方式只能沿5′→3′方式进行,去除RNA引物后,会在子代DNA分子的两条新生链的5′端各留下一个缺口[4].因此,随着DNA复制和细胞分裂,端粒长度会逐渐缩短.端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。
2009年诺贝尔生理学或医学奖
伊丽莎白-布莱克本
伊丽莎白-布莱克本1970年本科毕业于墨尔本大学，1971年获得墨 尔本大学理科硕士学位。之后前往英国剑桥大学深造，1975年获 得分子生物学博士。在剑桥大学上学期间，伊丽莎白-布莱克本 遇到并同约翰-赛达特结婚。约翰-赛达特是美国人，在英国攻读 生物学博士后学位。之后由于职业发展和个人原因，伊丽莎白布莱克本前往美国。 到美国后，伊丽莎白-布莱克本展开了端粒研究。端粒有助于染色体 保持稳定和完整，保证DNA自我复制过程的完整性。1978年， 她成为美国加州大学伯克利分校的助理教授。正是在这所大学工 作期间，她做出了有关染色体和DNA的开创性发现。 1990年伊丽莎白-布莱克本来到美国加利福尼亚旧金山大学。目前 她是旧金山大学莫里斯· 赫尔兹斯坦生物学和生理学教授。
杰克-绍斯塔克
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杰克-绍斯塔克1952年出生在英国，在加拿 大长大。 • 杰克-绍斯塔克曾在蒙特利尔麦吉尔大学学 习，1977年在美国纽约伊萨卡康奈尔大学获得 博士学位。 • 自1979年起，杰克-绍斯塔克一直在美国哈 佛医学院工作，目前是波士顿马萨诸塞州综合医 院遗传学教授。他还供职于哈佛休斯医学研究所。 • 杰克-绍斯塔克在遗传学领域做出了开创性 贡献。他努力制造出一种按照达尔文理论进化的、 自我复制的原生细胞，来研究生命起源和最初的 演化。
端粒酶的发现 2009年诺贝尔生理学或医学奖 一.引言 二.端粒和端粒酶的结构和功能 三.端粒酶的意义
一.引言
• 瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2009年诺贝尔 生理学或医学奖授予
• 伊丽莎白-布莱克本（美国加利福尼亚旧金山大学） • 卡罗尔-格雷德 （美国巴尔的摩约翰-霍普金斯医学院） • 杰克-绍斯塔克（美国哈佛医学院）
Electron micrograph of the DNA at the end of an interphase human chromosome. The chromosome was fixed, deproteinated, and artificially thickened before viewing. The loop seen here is approximately 15,000 nucleotide pairs in
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端粒和端粒酶与衰老、癌症的潜在关系———2009年诺贝尔生理学或医学奖简介孔令平① 汪华侨②①副教授,广州医学院从化学院,广州510182;②教授,中山大学中山医学院人体解剖学与脑研究室,广州510080关键词 端粒 端粒酶 细胞 衰老 癌症 美国科学家伊丽莎白・布莱克本、卡萝尔・格雷德和杰克・绍斯塔克三人同时获得2009年诺贝尔生理学或医学奖,这是由于他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”,这一研究成果揭开了人类衰老和肿瘤发生等生理病理现象的奥秘。
本文将就端粒和端粒酶的发现、结构和功能及其与人类衰老、癌症的潜在关系等方面做一简要介绍。
人的生老病死,这或许是生命最为简洁的概括,但其中却蕴藏了无穷无尽的奥秘。
2009年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家伊丽莎白・布莱克本(Elizabet h H.Blackburn)、卡萝尔・格雷德(Carol W.Greider)和杰克・绍斯塔克(J ack W.Szostak),以表彰他们发现“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”。
这3位科学家的发现“解决了一个生物学重要课题,即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制,同时还能受到保护且不发生降解”。
由此可能揭开了人类衰老和罹患肿瘤等严重疾病的奥秘。
染色体是生物细胞核中的一种易被碱性染料染色的线状物质。
大家都知道,正常人的体细胞有23对染色体,这对人类生命具有重要意义,其中的X和Y染色体是决定男女性别的性染色体。
在染色体的末端,有一个像帽子一样的特殊结构,这就是端粒。
作为染色体末端的“保护帽”,端粒具有维持染色体的相对稳固、防止DNA互相融合及重组的功能,犹如卫兵那样守护染色体不受损害。
而端粒酶的作用则是帮助合成端粒,使得端粒的长度等结构得以稳定。
“染色体携有遗传信息。
端粒是细胞内染色体末端的‘保护帽’,它能够保护染色体,而端粒酶在端粒受损时能够恢复其长度。
”获奖者之一的伊丽莎白・布莱克本介绍说:“伴随着人的成长,端粒逐渐受到‘磨损’。
于是我们会问,这是否很重要?而我们逐渐发现,这对人类而言确实很重要。
”借助他们的开创性工作,如今人们知道,端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关,而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡。
简单讲,端粒变短,细胞就老化。
相反,如果端粒酶活性很高,端粒长度就能得到保持,细胞老化就被延缓。
1端粒的发现、结构与功能20世纪30年代,两位著名的遗传学家McClintock 和Müller等人发现,染色体的末端存在一种能稳定染色体结构和功能的特殊成分。
如果缺少了此成分,染色体易降解,相互之间易发生粘连,出现结构的异常,影响染色体的正确复制,甚至引起细胞的死亡。
于是Müller从希腊文的“末端”(telos)和“部分”(meros)二词为此特殊成分创造了一个全新的术语“端粒”(telomere)。
但端粒的精确组成直到1978年才由美国科学家Blackburn和Gall首次提出,他们发现单细胞生物四膜虫(tetrahy2 mena)的端粒是由一连串简单重复序列T T GGGG形成的[1]。
之后包括动物、植物和微生物在内的多种生物的端粒序列被测定出,发现它们与四膜虫的端粒序列极其相似,均由富含G和T的简单重复序列不断重复而成。
正是这些连接在染色体末端的DNA重复序列及结合在其上的相关蛋白质共同构成了真核生物染色体的“末端保护帽”———端粒。
人类细胞端粒的重复序列为T TA GGG,长度为5～15kb。
不同组织细胞其端粒的长度不同,精子和早期胚胎细胞端粒长度较长,可达15～20kb。
端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序列结合因子(telomeric repeat factor)TRF1和TRF2,此外还包括PO T1,Ku70,Ku80,Tankyrase1,PINX1, TIN2和hRap1等。
TRF1和TRF2均专一性地与端粒DNA重复序列结合。
TRF1对端粒的长度起负调控作用,可以在一定程度上抑制端粒酶在端粒末端的行为;・723・TRF2则可以防止染色体末端相互融合,对维持端粒的正常结构必不可少。
其他相关蛋白则可与它们形成复合体,共同行使调控端粒的长度和(或)保护端粒末端结构等功能作用。
随着端粒分子组成结构的阐明,发现端粒对维护染色体的功能稳定起到不可替代的作用。
它就像一个忠诚的“生命卫士”,不但保护染色体DNA免受外界不良因素的侵蚀,而且它把基因组序列包裹在内部,在复制过程中以牺牲自身而避免染色体结构基因被破坏,从而防止了遗传信息的丢失,维护了染色体结构和功能的完整。
此外,端粒还参与染色体在细胞核中的定位,并对有丝分裂后期染色体的分离,减数分裂时染色体的重组和DNA双链损伤后的修复都有重要作用[2]。
2端粒酶的发现、结构与功能真核生物DNA的复制只能沿着5’→3’方向进行,并需要有互补单链作模板,还要求有一定长度的RNA 作为引物。
随着引物的切除,随从链5’末端总有一段相当于RNA引物长度的DNA不能完整复制下来,这必然导致染色体DNA随着每一次的细胞分裂其端区不断缩短,这就是Wat son于1972年提出的“末端复制问题(end replication problem)”[3]。
但Larson和Spangler等在对对数生长期的四膜虫的研究中却发现其端区不见缩短,甚至还有所延长。
针对这一矛盾,Blackburn和Greider等[4]认为四膜虫端区的延长不可能是DNA聚合酶作用的结果,而是另有原因。
后来他们在四膜虫的细胞提取液中发现了一种酶活性成分,能往端区添加重复序列T T GGGG,当时称之为末端转移酶,这就是现在所称的端粒酶(telomerase)。
现在已知,端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白酶复合体,具有逆转录酶活性,能够以自身的RNA为模板合成端粒DNA。
人端粒酶结构主要包括3部分:端粒酶RNA (human telomerase RNA,hTR);端粒酶催化亚单位(hu2 man telomerase catalytic subunit,hTERT)和端粒相关蛋白质1(telomerase associated2protein1,TP1/TL P1)。
另外,还有hSP90(heat shock protein90),p23和dyskerin等。
其中hTERT和hTR是端粒酶最关键的结构。
人端粒酶RNA有455个核苷酸,模板区为5’2CUAACCCUAAC23’,指导端粒重复序列(TT AGGG)的合成。
hTR的结构改变或成分的丢失均会影响端粒酶的活性。
hTERT为端粒酶的催化亚基,是一个包含1132个氨基酸残基的多态链,具有逆转录酶的共同结构———7个蛋白质域以及端粒酶催化亚基独特的T框架保守区域,其编码基因位于染色体5p上。
h TER T是端粒酶起作用的关键结构和主要调控亚单位,它可以通过逆转录h TR模板序列,合成端粒DNA重复序列并添加到染色体末端,从而延长端粒长度。
人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚胎发育过程中完成的,当胚胎发育完成后,端粒酶活性在大多数组织中消失,除生殖细胞、造血干细胞及外周淋巴细胞等少数几类细胞外,绝大多数正常体细胞检测不到端粒酶活性。
由此可以认为在胚胎发育时期获得的端粒,应已足够维系人体的整个生命过程中因细胞分裂所致的端粒缩短。
对端粒酶活性的表达,hTR和hTERT两种组分缺一不可,但它们的表达调控应该是分离的。
hTR在人的组织细胞中广泛表达,是一个普遍现象,而hTERT只在有端粒酶活性的细胞中(如生殖细胞、各种具有分裂增殖能力的细胞和绝大多数肿瘤细胞)表达。
hTR与端粒酶活性没有平行关系,而hTERT的mRNA水平和蛋白表达水平则总是与端粒酶活性呈正相关。
端粒酶活性阳性细胞中的hTERT基因突变或沉默,则细胞端粒酶活性消失;在端粒酶阴性的细胞中导入编码hTERT的基因,则可重建细胞的端粒酶活性,结果细胞的端粒增长,寿命延长,老化过程延缓,甚至出现永生化现象[5]。
3端粒、端粒酶与细胞衰老[6]早在1965年,Hayflick经过大量反复实验首先证实了正常人成纤维细胞的分裂次数是有限的,随后发现许多其他的体细胞如表皮基底细胞、内皮细胞、淋巴细胞等都有所谓的“分裂钟”来限制它们的分裂次数,此即为Hayflick极限(Hayflick limit)[7],但其本质是什么一直未得到明确解释。
直到20世纪70年代,Olovnikov等将细胞分裂终止与“末端复制问题”联系到一起,认为随着细胞分裂,端粒逐渐缩短,当缩短到失去它的缓冲作用时,细胞就发生衰老,从而将端粒与生命衰老联系起来。
1991年Harley[8]提出了较完善的细胞衰老的端粒假说:人正常体细胞经过多次有丝分裂达到Hayflick极限时,端粒缩短到不能继续维持细胞分裂时,便会启动终止细胞分裂的信号,细胞周期检验点基因如p53或(和)RB表达,细胞周期阻滞,细胞进入GⅠ期和GⅡ/M 期之间的MⅠ死亡期,被称为复制性衰老(replicative senescence)。
当p53或(和)RB失活时,细胞可逃脱复制性衰老而继续分裂增殖,端粒变得更短,最终端粒末端功能丧失,染色体失稳,表现出染色体断裂、重组等引起大规模的细胞死亡现象,只有极少数细胞因为激活了端粒酶活性而发生逃逸,成为永生化细胞。
Blackburn[9]・823・于2000年提出了端粒与细胞衰老关系的新假说:认为端粒是一个动态的由端粒DNA和端粒结合蛋白构成的核蛋白结构,存在戴帽和非戴帽两种状态。
戴帽状态是端粒的功能状态,细胞可以继续分裂,非戴帽状态端粒则会引发细胞周期阻滞。
在正常的细胞分裂时,端粒可以在戴帽和非戴帽两种状态间变换。
随着细胞分裂的继续,越来越多的细胞端粒处于非戴帽状态,继而出现衰老、死亡。
端粒若进行性缩短或细胞缺乏端粒酶活性,则难以恢复戴帽状态,但非戴帽状态的端粒可以通过激活端粒酶活性或以同源重组的途径返回到戴帽状态,继续进行细胞分裂。
这一假说与Griffith等[10]提出的端粒D环2T环帽状结构相互呼应,并且与经典的端粒长度与衰老关系理论并不相悖,因为端粒缩短到一定长度后不能形成T环结构。
正常体细胞端粒的长度是有限度的,随着年龄的增长和细胞分裂次数的增多,端粒会逐渐缩短,一般丢失速度为50～200bp/次[11]。
由此可见端粒长度决定了细胞的分裂次数,它作为有丝分裂“分裂钟”的物质基础,调控着细胞的复制寿命,超过分裂极限后细胞自然衰老死亡,现在这一观点已被大多数的研究者接受。
而端粒酶有维持端粒长度的作用,绝大多的永生化细胞系中可检测到高水平的端粒酶活性。
这里需要指出的是:端粒酶不是癌基因,其活性的激活本身不会直接导致细胞癌变的发生。