5-位取代脯氨酸催化的不对称Mannich反应的研究
有机小分子催化不对称Henry反应的研究进展_付记亚
2010年第18卷合成化学V o l .18,2010 第1期,1～5C h i n e s e J o u r n a l o f S y n t h e t i cC h e m i s t r y N o .1,1～5 ·综合评述·有机小分子催化不对称H e n r y 反应的研究进展＊付记亚1,2,徐小英1,王 文1,黄青春1,王立新1(1.中国科学院成都有机化学研究所手性技术与不对称合成四川省重点实验室,四川成都610041;2.中国科学院研究生院,北京 100039)摘要:综述了各类有机小分子催化剂(如金鸡纳碱衍生物、手性(硫)脲、手性二级胺、金鸡纳碱-硫脲衍生物、胍-硫脲衍生物等)在不对称H e n r y 反应中的研究进展。
参考文献18篇。
关 键 词:有机小分子催化剂;不对称H e n r y 反应;综述中图分类号:O 643.36文献标识码:A文章编号:1005-1511(2010)01-001-05R e s e a r c hA d v a n c e s i n S m a l l O r g a n i cMo l e c u l a r -c a t a l y z e dA s y m m e t r i c H e n r y R e a c t i o nF UJ i -y a 1,2, X UX i a o -y i n g 1,WA N GW e n 1, H U A N GQ i n g -c h u n 1, W A N GL i -x i n1(1.K e y L a b o r a t o r yo f A s y m m e t r i c S y n t h e s i s a n dC h i r o t e c h n o l o g y o f S i c h u a n P r o v i n c e ,C h e n g d uI n s t i t u t e o f O r g a n i c C h e m i s t r y ,C h i n e s e A c a d e m y o f S c i e n c e s ,C h e n g d u 610041,C h i n a ;2.G r a d u a t e U n i v e r s i t y o f C h i n e s e A c a d e m y o f S c i e n c e s ,B e i j i n g 100039,C h i n a )A b s t r a c t :R e s e a r c ha d v a n c e si no r g a n i cm o l e c u l a r -c a t a l y z e da s y m m e t r i cH e n r yr e a c t i o nw e r er e -v i e w e d w i t h 18r e f e f e n c e s .T h e o r g a n o c a t a l y s t s i n c l u d e d c i n c h o n a a l k a l o i d d e r i v a t i v e s ,c h i r a l (t h i o )u r e a d e r i v a t i v e s ,s e c o n d a r y a m i d e ,c i n c h o n aa l k a l o i d -t h i o u r e ab i f u n c t i o n a l o r g a n o c a t a l y s t s ,g u a n i -d i n e -t h i o u r e a b i f u n c t i o n a l o r g a n o c a t a l y s t s e t c .K e y w o r d s :s m a l l o r g a n i c m o l e c u l a r o r g a n o c a t a l y s t ;a s y m m e t r i c H e n r y r e a c t i o n ;r e v i e w H e n r y 反应是L o u i s H e n r y [1,2]于1895年最早发现并命名的,是一类形成C-C 键非常重要的有机反应。
绿色化学中的不对称有机催化反应
第 22 卷 第 4 期
刘华晖等：绿色化学中的不对称有机催化反应
43
2.1 2.1.1
亲核试剂对 C
O 双键的加成
醛醇缩合反应 不对称醛醇缩合反应是现代催化合成上最重要的课题之一，产物 β − 羟基羰基化合物有比较广
的应用并在药物生产中起重要作用 [5] . 有机催化的不对称醛醇缩合反应分为间接醛醇缩合反应和直 接醛醇缩合反应，前者是需要修饰的酮的合成，直接使用酮没有活化的形式作为亲核试剂的合成定 义为直接醛醇缩合反应 . List 和 Barbas 通过底物范围的实验研究 打开了 L - 脯氨酸（ L - proline ）催化直接醛醇 缩合反应的合成应用希望之门
42
五邑大学学报（自然科学版）
2008 年
预期产物的分子量 × 100% . 反应物质的原子量总和 高效的有机合成应最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标分子中，达到零排 原子利用率 =
放 . 绿色有机合成应该是原子经济性的 . 原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的 污染越小 . 1992 年 Sheldon 提出了 E - 因子的概念 [2] ， 即 用生产每千克产品所产生的废弃物的量来衡量 化工流程的排放量 . 如表 1 所示，化工产品越精 细复杂，则 E 值越大，这往往是因为化学计量的 试剂的大量使用或多步的分离过程造成的 . 100% 的原子转化为产物， 不需要附加其它试 剂，或只需要添加无损耗的催化剂，从而实现零 排放，这是理想的绿色化学反应 . 要用单一反应 来实现原子经济性十分困难，甚至不可能 . 但可以充分利用相关化学反应的集成，即把每一个反应 排放的废物作为另一个反应的原料，从而通过“封闭循环” ，实现零排放 . 1.2 手性与不对称合成技术 手性指两个具有面对称关系的物体的非重叠性，它广泛存在于分子和晶体中 [3] ，是自然界的本 质属性之一 . 在有机化学工业中，大部分要合成的目标产物均是具有手性的，若我们只需要其中一 种构型的产品，则面临着分离上的极大困难，因为这些物质的物理性质相同，化学性质相似，仅生 物性质可能存在一定的区别 . 而对仅含一个手性中心的产品，若只有其中一半的对映体有用即意味 着最高的原子利用率为 50% ，是相当不合算的，用 E - 因子评价法也能得出一致的结论 . 获得手性化 合物的途径有天然手性化合物的提取与半合成、外消旋体的拆分和不对称合成等 . 简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生成的两个对映体中一个过量，甚至全部为 单一的对映体，从而避免和减少拆分过程 . 某单一对映体的过量情况，可以用 ee 即对映体过量率来 衡量， ee 值越高，则不对称合成的效率越高 . 从绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节 约资源，提高原子利用率 . 因此，不对称合成是手性技术发展的主流方向 . 不对称合成中催化不对称合成是最有效的方法，它是有机合成化学研究的热点和前沿 . 通过不 对称催化不但可以提供医药、农药、精细化工所需的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合 成方法 . 催化不对称合成反应主要包括催化不对称氢化反应、氢硅烷化反应、氢甲酰化反应、氢酯 化反应、环丙烷化反应、环氧化反应、不对称酮还原反应、糖类衍生物催化反应和酶催化反应等 .
脯氨酸(Proline)衍生物催化的直接不对称Mannich反应进展
脯氨酸（Proline）衍生物催化的直接不对称Mannich反应进展作者：邹君来源：《商情》2016年第06期【摘要】脯氨酸衍生物能有效的催化直接不对称Mannich反应并获得高收率、高对映选择性的Aldol产物。
对5类脯氨酸衍生物催化剂催化的直接不对称Mannich反应的催化活性和对映选择性特点、催化反应类型作了详细介绍和评价。
【关键词】Proline衍生物不对称Mannich反应有机小分子催化一、前言近年来，小分子和生物大分子之间的相互作用已成为科学研究的焦点之一。
随着从分子水平上对药物作用机理的深入了解，人们认识到生物体内的酶和细胞表面的受体与药物小分子之间的作用是有立体选择性的，外消旋药物的两个对映体在体内的生物活性常有以下几种情况：一种对映体具有强的生物活性，而另一种对映体具有弱的生物活性；只有一种对映体有生物活性，而另一种对映体没有生物活性；两种对映体具有完全不同的生物活性；两种对映体具有同等的生物活性。
生物催化具有高度的对映选择性和区域选择性以及底物的专一性，反应条件温和，避免消旋、重排和异构化产生等优点，但其稳定性差，绝大多数酶不能重复利用，可供使用的生物催化剂种类少，底物范围窄，操作稳定性差。
手性催化剂催化合成，是目前最有效最通用的方法之一。
化学手性催化剂催化的不对称合成主要包括过渡金属手性配合物催化和新近发展起来的有机小分子催化。
过渡金属手性配合物催化在不对称合成中占有重要的地位，近30年来，已有几千篇论文发表，一些成果已转化为生产力，但是却存在成本高，手性配体难合成，毒性大，污染环境等缺点。
近年来，有机小分子催化不对称合成已成为国际上的重要研究领域之一。
已有的研究结果表明，有机小分子催化具有对映选择性高、反应条件温和、操作简便、污染少等优点。
然而，目前有机小分子催化剂的种类和不对称催化的反应类型还比较少，主要有不对称Aldol 反应和Mannich 反应。
本文主要综述有机小分子催化不对称Mannich 反应的研究进展。
脯氨醇衍生物有机催化的不对称Oxaziridination反应
脯氨醇衍生物有机催化的不对称Oxaziridination反应王黎明;熊蕊;王彦博;金瑛【摘要】目的筛选适用于不对称氧氮杂环丙烷化反应的有机催化剂体系.方法将6种脯氨醇衍生物催化剂用于芳香醛亚胺为底物,间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂的不对称氧氮杂环丙烷化反应,考察溶剂、催化剂用量、温度及浓度等因素对反应立体选择性的影响.结果最佳催化条件为20 mmoL%催化剂1a,甲苯为溶剂,-40℃反应.用于10种不同取代芳香醛亚胺为底物的反应,得到了88%~95%的产率和最高达50%ee的立体选择性.结论脯氨醇衍生物催化剂催化不对称氧氮杂环丙烷化反应,得到了高效的产率和中等的对映选择性.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2017(038)006【总页数】3页(P425-427)【关键词】脯氨醇衍生物;不对称催化;Oxaziridination反应;芳香醛亚胺【作者】王黎明;熊蕊;王彦博;金瑛【作者单位】吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013;吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013;吉林市科技局,吉林吉林 132013;吉林医药学院药学院,吉林吉林132013【正文语种】中文【中图分类】O621.3哑嗪(氧氮杂环丙烷oxaziridine)是一类含有C、O、N原子的三元杂环化合物。
在有机合成中是的一类非常重要的氧、氮转移试剂，广泛的应用于多种反应，并取得了很大的进展[1-4]。
2011年JØRGENSEN首次报道了对映选择性的Oxaziridination反应[5]。
以金鸡纳生物碱衍生物为催化剂，作用于N-磺酰基亚胺为底物的环氧化反应，以最高达94% ee的对映选择性获得了trans(S,S)构型的产物。
目前关于不对称Oxaziridination反应的文献仅有6篇[5-10]。
催化剂种类也仅限于金鸡纳生物碱衍生物、膦催化剂和金属催化剂。
因此，拓宽该反应的催化剂种类具有重要意义。
曼尼希反应及其不对称合成
曼尼希反应及其不对称合成有⼈曾今说过这句名⾔：“宇宙是不对称的，⽣命世界也是不对称的。
”诚然，⾃然界往往⼤量存在物质的其中⼀种⼿性异构体，例如⾃然界中存在的氨基酸为L-构型，⽽蛋⽩质与DNA⼜都是右旋的螺旋构象。
虽然从分⼦式上看，这些物质⼀模⼀样，化学性质也⼏乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。
令⼈类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚⾄相反的⽣物活性。
因⽽，从事化学制药需要克服的⼀个困难之⼀就是如何获得对映体纯的化合物。
要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。
随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定⼿性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等⽅⾯都发挥了⾮常重要的作⽤，尤其是在制药⼯业⽅⾯。
由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。
其中β-氨基酸衍⽣物是药物中间体的重要组成部分，然⽽⼤部分都不是天然就有的。
因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍⽣物的重要⽅法之⼀。
下⾯介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。
Mannich反应的历史及其反应机理在⼤约19世纪末的时候就有⼈利⽤了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。
之后，Tollens、L.Henry等⼈发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。
直到1912年，曼尼⼣⽤沙利⽐林和乌洛托品反应，得到⼀个难溶于⽔的沉淀。
此产物的结构在⼀年之内得到了解释，促使他对这⼀类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进⾏了深⼊的研究，从⽽奠定了曼尼⼣反应的基础。
说到曼尼⼣，就不得不提⼀下托品酮。
托品酮的合成是曼尼⼣反应最经典的例⼦。
托品酮最早的全合成是由德国化学家Willstatter在1902年完成的。
这是⼀项很优秀，很杰出的⼯作，也是当时合成化学的典范。
因此，他在1915年获得了诺贝尔化学奖。
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应刘杰 （有机化学）摘要：有机小分子有着不含贵金属、温和、廉价、对环境友好等优点，其应用已成为催化领域的重要发展趋势。
有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一。
Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳碳键的反应。
近来，许多手性小分子催化剂被用于催化不对称Michael加成反应。
脯氨酸作为一种结构简单而且含量丰富的手性小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出的非常好的催化性能。
本文的主要工作是从以下两个方面对脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应进行了研究：（1）设计并制备了四种Merrifield树脂负载的含脯氨酸单元的手性小分子催化剂，经过实验，发现其中一种在催化Michael加成反应时是非常有效的，当使用5 mol%的该催化剂来催化环己酮和取代硝基苯乙烯时，产率最高可以达到92 %，ee值最高可以达到98 %，d. r.值最高可以达到99:1。
另外该催化剂可以循环使用5次以上，产率上只有很小的减少，而ee值基本不发生改变。
（2）设计并制备了一种糖-四氢吡咯催化剂，通过“Click”反应将 D-glucose 骨架与四氢吡咯连接在一起，在催化 Michael 加成反应时取得了良好效果，仅需要10 mol%的催化剂，在无溶剂条件下室温下反应24小时，产率高达98 %，ee 值大于99 %，d. r.大于99:1。
以上结果与一些天然氨基酸催化的Michael加成反应相比，不仅提高了产率和立体选择性，而且扩大了底物的范围，增大了反应的广谱性。
另外，我们还对功能化离子液体系中发生的 Heck 反应进行了研究。
设计并制备了三种功能化离子液，其中一种在催化Heck反应时非常有效。
该离子液既可作为配体又可作为碱。
在优化条件下，产率较高，且循环六次产率基本没有发生改变。
关键词：有机小分子催化，不对称Michael加成反应，脯氨酸衍生物，Heck 反应，功能化离子液，Pd粉L-Proline’s derivatives Catalyzed AsymmetricMichael AdditionJie Liu(Organic Chemistry)Abstract:Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction, due to their moderate effect, cost efficiency, environment friendly and other advantages. Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in oraganic sythesis.The Michael addition reaction is one of the most important carbon-carbon bond-forming reactions in organic synthesis. Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted intense interests in the recent few years due to its stability, cheapness and the generation of multiple chiral centers in a single step. Recently, quite a number of small chiral organic molecules have been developed as stereoselective catalysts for asymmetric Michael reactions. Proline has been gradually recognized as a simple, abundant and powerful chiral catalyst for many asymmetric reactions.In this context, Asymmetric Michael addition reaction is studied from two sides as following.(1) One of the four Merrifield resin-supported pyrrolidine-based chiral organocatalysts,through A3-coupling reaction linkage have been developed and found to be highly effective catalysts for the Michael addition reaction of ketones with nitrostyrenes. The reactions generated the corresponding products in good yields (up to 98 %), excellent enantioselectivies (up to 98 % ee) and high diastereoselectivities (up to 99:1 d.r.). In addition, the catalysts can be reused at least five times without a significant loss of catalytic activity and stereoselectivity.(2) A modular sugar-based pyrrolidine was prepared and was found to be a highly enantioselective and cooperative organocatalyst for asymmetric Michael addition of ketones to nitrostyrenes. In the presence of 10 mol% of the organocatalysts,a pyrrolidine unit anchored to a natural D-glucose backbone through click chemistry, the Michael additions of ketones to nitrostyrenes underwent smoothly to generate the corresponding adducts in good yields (up to 98 %), high enantioselectivities (up to >99 % ee) and excellent diastereoselectivities (up to >99:1 d.r.) under solvent-free reaction conditions.In contrast to the above catalysts, some natural amino acids catalyzed the Michael addition reactions in low yields and stereoselectivities, or the substrates are very limited.In addition, we made research on the study of Heck reaction in ionic liquids. A kind of amino-functionalized ionic liquids has been prepared and investigated as ligand and base for the Heck reactions between aryl iodides and bromides with olefins in the presence of a catalytic amount of Pd submicron powder in [Bmim]PF6. The reactions generated the corresponding products in excellent yields under mild reaction conditions. The generality of this catalytic system to the different substrates also gave the satisfactory results. The key feature of the reaction is that Pd species and ionic liquids were easily recovered and reused for six times with constant activity.Keywords: Organocatalysis, Asymmetric Michael addition reaction, proline’s derivates Heck reaction; functionalized ionic liquids; Pd submicron powder.目 录第一章研究背景 (2)1.1 不对称合成的意义 (2)1.2 不对称合成的方法 (3)1.3 手性催化法 (4)1.4 脯氨酸简介 (5)参考文献 (20)第二章 Merrifield树脂负载的脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应 (28)2.1 引言 (28)2.2 结果与讨论 (28)2.3 实验部分 (34)2.4 化合物的结构表征 (37)参考文献 (41)第三章糖-四氢吡咯催化不对称Michael加成反应的研究 (43)3.1 引言 (43)3.2 结果与讨论 (43)3.3 实验部分 (48)3.4 化合物的结构表征 (49)参考文献 (55)第四章功能化离子液体系中钯催化的Heck反应 (57)4.1 引言 (57)4.2 结果与讨论 (58)4.3 实验部分 (63)4.4 化合物的结构表征 (64)参考文献 (67)附I 部分化合物谱图 (70)附录II 硕士期间发表论文题录 (77)致 谢 (78)第一章 研究背景1.1 不对称合成的意义手性（chirality）一词源于希腊语，在多种学科中表示一种重要的对称特点。
药物合成反应 Mannich反应
Mannich 反应在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich 反应印象最深。
下面，我就Mannich 反应详细的说说我所学到的。
摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。
很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
正是Mannich 反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。
关键词：Mannich 反应；机理；应用0 引言Mannich 反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的 -氨基酮类化合物常称为Mannich碱。
1 Mannich 反应的历史早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。
之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。
1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。
此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。
很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。
托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。
1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。
1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。
反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述摘要：手性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语，它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。
合成单一手性对映体的有效方法就是不对称合成。
这种合成往往要在催化剂作用下进行，因此称为“不对称催化反应”。
关键词：手性分子催化剂合成重要反应正文手性分子以其特殊的性能在有机合成的前沿地带经久不衰，在材料多样化的21世纪，手性分子的发展定会进入一个新的时代。
瑞典时间2001年10月10日11∶45分，瑞典皇家科学院宣布，将2001年度诺贝尔化学奖授予美国化学家诺尔斯（W. S. Knowles）、日本化学家野依良治（R. Noyori）和美国化学家夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面所做出的卓越贡献。
自引入手性的概念以来，有机化学及其相关领域取得了迅猛的发展。
不对称合成作为有机化学的一个分支学科，在手性起源的研究和光学活性化合物的合成等方面的重要性日趋明显。
鉴于手性合成在现代合成业的“明星”地位，我将从以下几个方面简述它。
（一）实际应用一说不对称合成的实际应用，我们会立马想到手性药物。
当前，手性药物的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
据统计，世界上销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。
但是，纯净的手性物质在大自然中的含量是极少的，工业合成的对映体，得到的是外消旋体，我们需要的仅仅是其中一种，一种只能浪费掉，别是另一种若有毒，比如说：从这可以看出，合成纯净单一的对映体已成为一种迫切的必要。
随着现代信息社会的发展，其合成技术日趋多样化以及高效化。
（二）手性合成技术上面已经说到，寻求优化合成方法是现代手性合成永恒不变的主题，那么，究竟有哪些技术呢？1.手性拆分是相对快捷合成手性化合物的方法外消旋体拆分法需要选择适当的溶剂，而找出一个合适的拆分剂是是十分困难的。
曼尼希反应及其不对称合成
有人曾今说过这句名言：“宇宙是不对称的，生命世界也是不对称的。
”诚然，自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体，例如自然界中存在的氨基酸为L-构型，而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。
虽然从分子式上看，这些物质一模一样，化学性质也几乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。
令人类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。
因而，从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。
要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。
随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等方面都发挥了非常重要的作用，尤其是在制药工业方面。
由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。
其中β-氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分，然而大部分都不是天然就有的。
因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。
下面介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。
Mannich反应的历史及其反应机理在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。
之后，Tollens、L.Henry等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。
直到1912年，曼尼夕用沙利比林和乌洛托品反应，得到一个难溶于水的沉淀。
此产物的结构在一年之内得到了解释，促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼夕反应的基础。
说到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。
托品酮的合成是曼尼夕反应最经典的例子。
托品酮最早的全合成是由德国化学家Willstatter在1902年完成的。
这是一项很优秀，很杰出的工作，也是当时合成化学的典范。
因此，他在1915年获得了诺贝尔化学奖。
Willstatter以环庚酮作为起始原料，尽管路线每一步的产率都不低，但由于步骤较多，使得总产率大大降低，只有可怜的0.75%。
脯氨酸及其衍生物在不对称合成中的应用研究
脯氨酸及其衍生物在不对称合成中的应用介绍
脯氨酸及其衍生Biblioteka ：5完整版pt Tianjin University
脯氨酸及其衍生物在不对称合成中的应用介绍
脯氨酸在一些方面存在很大的局限性，比如脯氨 酸催化的反应类型及其底物适用范围是有限的，溶 剂的选择受到一定的限制以及催化剂负载量比较大 等缺点。为了克服这些局限性，有必要对脯氨酸的 结构进行改造，进而设计出活性更高、使用范围更 广、对映选择性更优良的脯氨酸衍生物催化剂。
烯和环己酮间的Michael加成反应为例，在重复使用5次后， 仍能得到较高的产物收率和立体选择性(Table 1)。
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完整版pt Tianjin University
Mannich反应中的应用
不对To称mMa等an人n设ic计h反合应成也出是了一三种种用脯于氨合酸成衍含生手得性到氮的分磺子酰中胺
类碳化-合碳物键，生以成其的为重催要化反剂应应，用其到最M大a优nn点ich是反可应以中使，用通未过修研饰究
46c: R=C6H5CH2 46d: R=n-C6H13
复加成使反用应的，有均机能小得到分较子高催的化产剂物被收率认和为立是体一选种择性很。有在前对途反 的应条研件究进策行略优，化得设计到后了，越得来出越最多佳反的应重条视件。：选用催化剂46c
（5mol%），以甲苯为溶剂，在室温下（25℃）反应72h。 对于关注的重复使用问题，该催化剂表现优秀，以硝基苯乙
应收率（up to 95%），并实现了O催化剂的O重复使用（至少
O
-H2O
5次）。该反应同样需要在咪N 唑COO存H 在的条件下N进C行OO ，可能的 H
反应机理描述如下：首先N 甲基乙烯O 酮OH与固载的脯氨酸形成了
不对称Mannich反应及烯丙基化反应在构筑手性季碳中的应用的开题报告
不对称Mannich反应及烯丙基化反应在构筑手性季碳中的应用的开题报告一、研究背景手性分子在很多领域中都有广泛应用，如医药化学、生物化学等。
其中，手性季碳是一类重要的手性分子，广泛存在于生物体中，并且对于药物的作用机理和活性具有重要影响。
因此，构建手性季碳分子的方法研究具有重要的现实意义。
不对称Mannich反应及烯丙基化反应是构建手性季碳分子的有效方法。
这两种反应方法有着很广泛的应用，在药物合成中尤为常见。
通过这些反应，可以有效地构建具有手性中心的季碳分子。
二、研究目的本文旨在探讨不对称Mannich反应及烯丙基化反应在构筑手性季碳中的应用。
具体研究内容包括这两种反应的机理、优点和不足，以及它们在构建手性季碳分子中的应用情况及研究进展。
三、研究内容1. 不对称Mannich反应不对称Mannich反应是一种有效构建手性季碳分子的方法。
本节将详细介绍该反应的机理、常见催化剂、反应条件与优化、反应中的手性识别等内容，并举例说明该方法在药物合成中的应用情况。
2. 烯丙基化反应烯丙基化反应也是一种常用的构建手性季碳分子的方法。
本节将详细介绍该反应的机理、催化剂种类、反应条件与优化、手性识别等内容，并举例说明该方法在药物合成中的应用情况。
3. 综合比较通过对不对称Mannich反应及烯丙基化反应的综合比较，可以看出它们在构建手性季碳分子方面各有优劣之处，本节将对这些优劣进行分析，并探讨如何综合运用这两种反应方法来构建更复杂的手性季碳分子。
四、论文框架1. 绪论1.1 研究背景1.2 研究目的1.3 研究内容2. 不对称Mannich反应2.1 反应机理2.2 催化剂种类2.3 反应条件与优化2.4 手性识别2.5 应用案例3. 烯丙基化反应3.1 反应机理3.2 催化剂种类3.3 反应条件与优化3.4 手性识别3.5 应用案例4. 不对称Mannich反应与烯丙基化反应的综合应用4.1方法综合比较4.2新颖的手性季碳合成5. 结论与展望5.1 主要研究结论5.2 展望未来研究方向五、参考文献本文将参考大量的文献，以保证研究成果的科学性和可靠性。
催化羰基不对称加成反应
催化羰基不对称加成反应【摘要】有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域。
本文就催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Baylis-Hillman加成反应等进行简要评述。
【关键词】不对称催化羟醛缩合反应Mannich反应Baylis-Hillman反应在过去的30多年里，不对称催化领域取得了令人瞩目的成就，2001年诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化化学合成的科学家Knowles、Noyori、Sharpless，以表彰他们在这一领域的基础和应用研究方面的杰出贡献。
不对称催化反应研究已成为当代有机化学、药物化学以及材料领域的研究前沿。
有机小分子催化的不对称合成反应, 与过渡金属催化剂相比, 具有无毒无害、价廉易得、反应体系无重金属残留、易于修饰与负载等特点, 符合当前大力提倡的绿色化学的要求. 目前已发展成为继酶和手性过渡金属催化剂之外的又一类重要的手性催化剂, 有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一。
本文主要对亲核试剂对C=O双键的加成反应进行阐述。
【1】催化羰基不对称加成反应有机金属试剂（如二乙基锌，四烯丙基锡和苯基锂等金属试剂，以及三甲基硅腈）对羰基化合物的加合反应是有机合成中最基本、最重要的反应之一。
1、不对称羟醛缩合反应【2】不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳—碳键形成反应之一。
反应产物β-羟基酮的特殊结构,使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位。
不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类:一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应,如MukaiyamaAldol反应;另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛缩合反应(Scheme 1)，如有机小分子的不对称催化反应。
有机小分子作为不对称催化剂,还具有许多特殊的优点:与过渡金属催化剂相比,无毒无害易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点,符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。
新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称Mannich反应中的应用【文献综述】
毕业论文文献综述化学工程与工艺新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称Mannich反应中的应用一、前言部分手性指两个具有面对称关系的物体的非重叠性，它广泛存在于分子和晶体中[1]，是自然界的本质属性之一．在有机化学工业中，大部分要合成的目标产物均是具有手性的，若我们只需要其中一种构型的产品，则面临着分离上的极大困难，囚为这些物质的物理性质相同，化学性质相似，仅生物性质可能存在一定的区别．而对仅含一个手性中心的产品，若只有其中一半的对映体有用即意味着最高的原子利用率为50％，是相当不合算的，用“E-因子”[2]评价法也能得出一致的结论．获得手性化合物的途径有天然手性化合物的提取与半合成、外消旋体的拆分和不对称合成等．简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生成的两个对映体中一个过量，甚至全部为单一的对映体，从而避免和减少拆分过程．某单一对映体的过量情况，可以用ee即对映体过量率来衡量，ee值越高，则不对称合成的效率越高．从绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节约资源，提高原子利用率．因此，不对称合成是手性技术发展的主流方向．不对称催化是不对称合成最有效的方法，它是有机合成化学研究的热点和前沿．通过不对称催化不但可以提供医药、农药、精细化工所需的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合成方法．催化不对称合成反应主要包括催化不对称氢化反应、氢硅烷化反应、氢甲酰化反应、氢酯化反应、环丙烷化反应、环氧化反应、不对称酮还原反应、糖类衍生物催化反应和酶催化反应等．近些年，许多能得到高产率和立体选择性的化合物转化方法得到了极大的发展，其中大部分反应本质上为催化反应．催化反应能提供最好的原子经济性，是因为它可以避免或至少减少了化学计量的诱导和手性辅助试剂的使用．有机催化剂是指纯粹的有机小分子，主要由碳、氢、氮、硫和磷等元素组成．有机催化剂的催化活性是低分子量的有机小分子本身而不需要过渡金属或其他金属[3]．有机催化剂具有容易操作和一些“绿色”的优点，如：1)不需金属引发，不必担心有毒的金属泄漏到环境；2)有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备；3)有机催化剂通常可以在溶液或空气中进行反应，不必拘泥于苛刻的无水无氧条件；4)有机催化剂容易从产物中分离和回收．由于有机催化剂的发展日新月异。
天然脯氨酸的不对称转化及催化性能研究pdf
N H
CO2H
OH N H D-(-)-Prolinol
D-(+)-Proline
八、思考题
1．D-(+)-对羟基苯甘氨酸(A)是合成抗生素 B 的原料，运用 CIAT 法提出从对羟基苯甘氨酸 消旋体合成对映体 A 的可行性方案。
OH
HO CO2H NH2 A H2N O
H N O B N
S CH3 CO2H
七、拓展实验
手性氨基醇是应用广泛的手性 N,O-配体，可以与过渡金属离子配位，形成的配合物能 够进行不对称催化。 而氨基酸是手性氨基醇的来源之一， 氨基酸经过酯化、 还原生成氨基醇， 或者成酯后进行 Grinard 反应合成氨基醇。但是有文献报道利用 LiAlH4 或 NaBH4 直接还原 氨基酸合成手性氨基醇，请查阅文献尝试从 D-(+)-脯氨酸合成 D-(-)-脯氨醇。
烯胺、氢键作用以及形成亚胺盐。[6]
图二 常见有机催化反应活化模式 早在上世纪 70 年代，几个工业课题组相继报道 L-脯氨酸催化分子内不对称 Aldol 反应 合成手性双环烷二酮如 Hajos-Parrish 酮和 Wieland-Miescher 酮。[7-8]这些含有手性季碳原子 的环状手性砌块被成功用于甾体、紫杉醇、维生素 D3 和萜类天然产物的全合成。
图四 L-脯氨酸催化分子间醛酮 Aldol 反应机理
本实验另一个主要内容是 L-脯氨酸催化对硝基苯甲醛与丙酮分子间 Aldol 反应， 通过对 Aldol 反应产物-羟基酮的分离纯化、比旋光度的测定来熟悉柱层析分离技术、旋光仪的使 用以及一维核磁氢谱的解析，同时加深对有机催化概念和不对称 Aldol 反应机理的理解。
20 20
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Ｃ Ｃ Ｃ ： １和 Ｔ ｌｅ ｅ 从 对 映选 择 性 和 非对 映 Ｈ， Ｎ， Ｈ Ｃ： ｏ ｎ ， ｕ
选择 性来 看 ， 反应结 果都 不佳 ．
１ ２ 底物 扩展 ．
得 了 ７ ％ 的 收率 和 ８／ ５的 ｄ ｓｎ ａｔ） ，ｓｎ ４ ５１ ｒ（ｙ／ｎｉ值 ｙ
构 型产物 的 ｅ 值 为 ６ ％ （ ａｌ １ １ Ｅ ｔ ） 有 文 ｅ ０ Ｔ ｂｅ ． ， ｎｒ １ ． ｙ 献报 道 ， ３ ５ 。一 （ Ｒ， Ｒ）５ 甲基 １， 羟 基 丙 酮 （ ． Ｌ） 对 硝 基 苯 甲醛 对 ０２ ｍ 与 （．５ｍ ｜和 对 甲氧基 苯 胺 （ ．５ｍ １ 的 Ｍａ— ０２ ｍｏ） ０２ ｍｏ） ｎ ｎｃ ｉｈ反应 的反 应温 度 、 添加剂 、 溶剂 和不 同催 化剂 进 行 了考 察 ， 实验结 果见 表 １１ ．．
（ ． ５ｍｍ １ 和对 甲氧基 苯胺 （ ． ５ｍ １ 的 Ｍａ— ０ ２ ｏ） ０ ２ ｍｏ） ｎ
ｎｃ 反应为模型反应 ， ５位具有不 同取代基 的脯 ｉ ｈ 对 氨酸类 似物 的不对 称 Ｍａｎｃ ｎｉ ｈ反应 的反 应 条 件进 行 了实 验研究 ．
１ １ 反应条 件优 化 ．
第３ ８卷
第 ３期
２１ ０ ２年 ７ 月
曲 阜 师 范 大 学 Ｊｕｎ ｌ ｏ Ｑ ｆ Ｎ ｒ ｌ ｏ ｒａ ｆ ｕｕ ｏｍａ
Ｖｏ ． ８ Ｎ ． １３ ｏ ３
Ｊ ｌ ０ ２ ｕｙ２ １
５位取代脯氨酸催化的不对称 Ｍａ ｎｃ ． ｎｉ ｈ反应的研究
戴 利
（ 枣庄科技 职业学 院，７ ５ ０， ２７ ０ 山东省滕州市 ）
我们 确定 了 以 Ｄ Ｏ为溶 剂 、Ａ分 子筛作 为 添 ＭＳ ４
加剂、 反应 温 度为 １ ０℃为 最佳 反 应 条 件 ， 察 催 化 考 剂 Ｃ ｔ ａ对于 各种 醛和 胺 的适 用 性 ． 验结 果 见 表 ａ２ 实
从表 １ １中可 以发 现 ， 基丙 酮 （ ． Ｌ 与对 ． 羟 ０ ２ｍ ） 硝基 苯 甲醛 （ ． ５ ｍ ｏ ） 对 甲 氧 基 苯 胺 （ ． ５ ０ ２ ｍ １ 和 ０２ ｍ ｏ） ２ ｏ％ 催 化 剂 ２ ， 室 温 下 进 行 反 应 ， ｍ １ 、０ｔ １ ｏ ａ在 获
女收 稿 日期 ：０ ２０ －９ ２ １ －３２
反 应 条 件 ０ ２ ｏ 醛 、．５ ｍ ｏ 芳 胺 、．０ ｍ 羟 基 丙 酮 、 ．５ｍｍ ｌ ０ ２ ｍ ｌ ０２ Ｌ
２ ｏ％ 催化剂 、 ０ｍ１ ２ｍＬ溶剂 ， 搅拌反应． 柱层析分离收率 ． 手性高 效液相 测定， 手 性高 效液 相测定 （ ｈｒ ｐ ｋＡ Ｈ ｃｌｍ ． ｃｉ ａ Ｄ— ｏｕ ｎ） ｌ ａ 加入
表 １ １ 反 应 条 件 优 化 ．
Ｅ ｔ ｏｖｎ Ｃ ｔｌ ｔＴ ｅ（ ） Ｙｅ （ ） ｄ（ｙ／ｎ ） ∞（ ｎｒ Ｓｌｅｔ ａ ｙ ｉ ｈ ｉｄ ％ ｒｓｎａｔ ｙ ａｓ ｍ ｌ ｉ ％）
甲基 化反应 ， 含 有 活 泼 氢 的化 合 物 （ 常 为 羰 基 是 通 化合 物 ） 甲醛 和二 级 胺 和 氨发 生 的缩 合 反应 ， 与 因 能在 形成 ＣＣ键 的 同时形成 ＣＮ键 ， 以在 合成 ． — — 所 氨基 羰基化 合 物 （ 、 、 ） ． 基 酸 等一 系列 含 酮 酸 酯 、氨 氮化 合物 中有 着广 泛 的应 用 ． 于能 方 便 地合 成 手 由 性含 氮化合 物 ， 不对称 Ｍ ｎｉ ａｎｃ 应更 让 人关 注 ． ｈ反 自 ２０ ０ｏ年 Ｌｓ报道 ¨ 了第 一 例 ． 氨 酸催 化 的直 接 ｉ ｔ 脯 Ｍａｎｃ 应 以来 ， 于 ￡脯 氨 酸 的修 饰 绝 大 多 数 ｎｉｈ反 对 ． 是集 中于对 羧基 的改 造 ， 而对 在 吡咯 环 上进 行 修 饰 的催 化剂研 究 甚 少． 文 献 报 道 ， 于 ． 氨 酸 据 对 脯
Ｈ
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２０ ｏ１ ｃａｔ ｙｓｔ ｏ ｔ ％ ａｌ
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Ｎ ２ Ｏ
６ Ｈ ｃ３
ＲＯ０Ｃ
ＣＯｏＨ
Ｃ ａｔ２ａ： ＝ Ｍ ｅ Ｒ
Ｃａ ｔ ２ｂ： ＝ Ｅｔ Ｒ
Ｃ ａｔ２ｃ： ＝ ｔ—Ｂｕ Ｒ
类有机催化剂， ５位上的取代基决定了催化过程 中 的烯胺中间体的构型 ， 从而决定产物的对映选择性． 因此 ， 本人所 在 的研 究 小组 考 察 了 ５位 具有 不 同取 代基的脯氨酸类似物在 Ｍ ｎｉ 反应的催化活性和 ａｎ ｈ ｃ
对映 选择性 ．
１ 实
验
我 们 以 羟 基 丙 酮 （ ． Ｌ） 对 硝 基 苯 甲 醛 ０２ ｍ 与
摘要： 研究了５ 位具有不同取代基的脯氨酸类似物在 Ｍ ｎｉ 反应的催化活性和对映选择性． ａｎ ｈ ｃ 在最佳反
应条件 ， 考察催化 剂（ ｓ ５ ）＿． 甲氧基羰基 ）吡咯烷 －． ２ ， ｓ ５（ ２羧酸对于各种醛和胺 的适用性 ， 均获得 了很 好的收
率 和 较 好 的对 映 选 择 性 ．
４ Ａ分子筛． ０℃下进行反应． 亚胺 为底物． １ ｓ
作者简介 ： 戴利 ， ， ７ 一讲师； 男 １ ３， ９ 研究方 向： 高职教育管理和化学教学． － ａ ： ｄｉ＠１３ ｏｍ Ｅ ｍ ｉ ｚ ａ ｉ ６ ．０ ｌｚ ｌ
７ ６
Ｈ ０ ０
曲阜 师 范大 学学报 （自然科 学版 ）
关键 词 ： 不对称催化 ； ａｎ ｈ Ｍ ｎｉ 反应； ｃ 有机催化
中图分 类号 ：Ｑ ３． Ｔ ０２４
文献标 识码 ： Ａ
文章编 号 ： ０ － ３ （０２ ０－ ７４ １ １ ３７ ２１）３ ０５３ ０ ５ ０ ３
Ｍａｎｃ ｎｉ ｈ反 应 是 一 类 重 要 的有 机 反 应 ， 称 胺 也