曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策概要49页PPT
曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究ppt课件
– 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）
– 曲妥珠单抗+阿那曲唑 （TanDEM) 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗
– 保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）
– 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依 维莫司 （BOLERO-3）
– 曲妥珠单抗+卡培他滨 （GBG 26）
H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗
20
0 0 5 10 15 20 25 30 时间 (月)
H0649g：曲妥珠单抗单药治疗
疼痛 乏力 发热 恶心 寒战 呕吐 咳嗽 腹泻 头疼 呼吸困难
0
不良事件>10%的患者 (%)
轻度 中度 重度
20
40
60
Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.
止到1999年10月的生存时间
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792
H0648g：曲妥珠单抗联合化疗－基线特征
Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果
80 60 40 20
0 0
HP (n=92) P (n=96)
P<0.001
5
10
15
20
25
时间 (月)
Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
H0648g：联合曲妥珠单抗后 显著改善缓解率和缓解时间
CR （%）
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
ａ
ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
ｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｐａｔｉｎｉｂ
ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
乳腺癌的靶向药物耐药机制
乳腺癌的靶向药物耐药机制乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤。
随着研究的深入，靶向药物已经成为乳腺癌治疗的重要手段。
然而，乳腺癌患者使用靶向药物往往会出现耐药现象，限制了其疗效。
本文将介绍乳腺癌靶向药物耐药的机制，并探讨相关的解决方案。
1. 基因突变导致耐药靶向药物作用于特定分子或信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长和传播。
然而，基因突变是靶向治疗中最常见的耐药机制之一。
通过突变，乳腺癌细胞可能产生新的表达型，使得原本靶向药物能够结合的位点发生改变。
例如，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时，HER2基因突变可能导致曲妥珠单抗无法准确结合HER2受体，从而降低了疗效。
2. 信号通路重组引发抗药性乳腺癌细胞的生长和转移往往依赖于多个信号通路的调控。
靶向药物作用于特定信号通路，阻断了癌细胞的生长信号。
然而，乳腺癌细胞可以通过重组或激活其他信号通路来逃脱靶向药物的抑制作用。
例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌时，乳腺癌细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来维持细胞增殖的能力，从而产生耐药性。
3. 药物外排通道增强导致耐药药物外排通道是细胞逆转运药物的途径，通过增强药物外排的能力，乳腺癌细胞可以降低药物在细胞内的暴露时间，从而产生耐药性。
靶向药物的结构和药物外排通道的变化可能导致乳腺癌细胞对药物的耐受性增加。
例如，靶向HER2的药物曲妥珠单抗可能被乳腺癌细胞通过多药耐药通道外排，减少药物在细胞内的积累，降低了疗效。
4. 肿瘤异质性导致耐药乳腺癌存在肿瘤细胞的异质性现象，即不同细胞亚群表达不同的激活信号通路和表型。
这种异质性可能导致不同细胞亚群对靶向药物的敏感性不同。
当使用靶向药物治疗时，原本对药物敏感的细胞亚群可能被抑制，而耐药细胞亚群则得以生存和繁殖，最终导致耐药性的产生。
解决乳腺癌靶向药物耐药的策略：1. 多靶点联合治疗：通过同时抑制多个信号通路，预防乳腺癌细胞的耐药发生。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
Her-2阳性乳腺癌辅助治疗PPT演示课件
HER2是EGFR家族中的一员 约20～25%的乳腺癌有HER2基因的高表达 HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转
移,预后差
► ►
HER2高表达是独立的预后不良因素 提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药
.
HER2 高表达预示生存期缩短
1.0
Stage I–III breast cancer (n=900)
死亡事件数
赫赛汀 1 年 vs 观 察组
218 vs 321 p<0.0001
59 vs 90 p=0.0115
369 vs 458 p<0.0001
182 vs 213 p=0.1087
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2 治疗 疗 HR
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2 疗 治疗 HR
2.7%
80
60 40 20 0 0 No. at risk 1703 1698 6 1627 1608
死亡风险降低34%
2-year Events OS
59 90 92.4 89.7 HR 0.66 95% CI p value
0.47, 0.91 0.0115
12 18 24 30 Months from randomisation 1498 1453
Her-2阳性乳腺癌辅助治疗 —从临床试验到指南
.
目前乳腺癌的治疗手段
► 手术
► 放疗 ► 化疗 ► 内分泌治疗 ►inal A（HER-2阴性） luminal B（HER-2阳性) HER2阳性 肿瘤 三阴性 肿瘤 ER-阴性 PR-阴性 HER2-阴性
1Piccart-Gebhart
.
2Smith
et al 2005; et al 2007
2024帕妥珠曲妥珠单抗注射液课件
• 静脉通路不良/不能耐受长期输注患者临床
+
必需用药
• 身体、心理、社会功能治愈
出
60~150分钟 耗材（置管/输液港） /定期维护支
• 免去反复繁琐操作， 减少配液差错
• 节约医疗护理时间
按体重配液
• 提高床位周转率
医疗体系
• 助力同质化医疗 • 促进分级诊疗政策实施
1.帕妥珠单抗注射液说明书.核准日期：2018年12月17日. 2.注射用曲妥珠单抗说明书.核准日期：2009年7月31日. 3.帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）说明书.核准日期：2023年12月26日.
住院治疗
曲帕双靶皮下合剂3
5~8分钟
无需静脉置管
固定剂量
门诊/日间治疗
有效性 1/1
全球多中心RCT研究证实，与曲帕双靶静脉方案疗效相当且可替代
曲帕双靶方案是治疗HER2阳性乳腺癌的“金标准” ， 早期可临床治愈*
APHINITY研究（早期）1
曲帕双靶方案： 治疗HER2阳性早 期患者（最多18个周期用药）
约70%
• 曲妥珠单抗皮下制剂于2023年纳入医保2 ，缓解了单靶方案静脉输注模 式面临的巨大挑战，弥补了该部分医疗体系的不足
患者： 治疗等待时间长 长期输注并发症 住院/耗材等额外支出 就医体验差
……
医护/药师： 配液操作繁琐 配液剂量错误风险 医护输注/观察时间增加
……
医疗体系： 床位周转率低 静脉输液率高 各级治疗不同质
4.Shao Z,et al .ESMO Asia Congress 2022 1.MO .
5.2024CSCO乳腺癌诊疗指南.
6.NCCN. Clinical Practice Guidelines in Breast Cancer v2. 2024. 7.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年精要版）. 8.中国药学会《抗肿瘤药物创新皮下制剂临床应用的药事服务专家共识》
曲妥珠单抗原理
曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。
它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。
在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。
HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。
•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。
•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。
单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。
•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。
曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。
–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。
2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。
–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。
–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。
3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。
–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。
曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。
•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。
•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。
结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。
(精选课件)HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略PPT幻灯片
M77001 亚组分析：更早联合赫赛汀获益更多
赫赛汀® + 多西紫杉醇(n=92) 多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45) 多西紫杉醇(n=49)
生存概率
Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125.
11个月 4
时间 (月)
曲妥珠单抗一线治疗生存获益最大
HERMINE：中位随访13.3个月的TTP和OS的有效性分析：
• HER2阳性晚期乳腺癌患者 • 既往接受辅助曲妥珠单抗治
疗≥10个月； • 曲妥珠单抗治疗结束后，无
复发间隔≥6个月
A组*
曲妥珠单抗单药
疾
*A组因仅3例患者入组而过早关闭。
病
B组(n=41）
进
曲妥珠单抗+
展
紫杉类药物
• 曲妥珠单抗剂量：4mg/kg首剂→2mg/kg维持，qw；或8mg/kg首剂→6mg/kg维持， q3w
所有HER2阳性患者应尽早开始抗HER2治疗
6
Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252.
HER2+MBC尽早应用靶向药物的价值
• 早用生存获益最大 • 早用疾病控制率更高 • 早用可选择化疗药物更多 • 早用获益/成本比更高
7
HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题
未知既往治疗 （n=21)
第1次进展后继续 H治疗>30天 （n=107)
进展前或疾病进 展30天以内停止H
治疗（n=70)
未知进展时间 （n=8)
研究期间无进展 （n=36)
主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS
7年随访观察曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC患者的长期生存
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用
曲妥珠单抗 (Herceptin)治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）治疗的疾病及其副作用曲妥珠单抗（Herceptin）是一种靶向治疗乳腺癌的药物，广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
它通过抑制HER2受体的活性，阻断肿瘤的生长和扩散，对患者的生存率和生活质量有显著提高。
然而，曲妥珠单抗治疗也存在几种常见的副作用，需要患者和医生共同面对和解决。
曲妥珠单抗被广泛应用于乳腺癌的治疗中，尤其对于HER2阳性乳腺癌患者具有明显疗效。
HER2是一种膜上受体酪氨酸激酶，过表达HER2的乳腺癌细胞通常具有更高的侵袭性和复发率。
曲妥珠单抗可以与HER2受体结合，阻断其信号传导通路，抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。
曲妥珠单抗治疗的主要适应症是HER2阳性乳腺癌，包括初发性乳腺癌和转移性乳腺癌。
在早期 HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗常与化疗药物联合应用，以增强治疗效果。
而在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗通常与其他靶向药物或化疗药物联合使用。
然而，曲妥珠单抗治疗也可能引发一些副作用。
最常见的副作用是心脏毒性反应，包括心动过速、心律失常、心力衰竭等。
由于HER2受体在乳腺组织以外的组织中也有表达，曲妥珠单抗对心脏组织也会产生一定的抑制作用。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时，需要密切监测患者的心脏功能，以及定期进行心脏超声等检查。
除了心脏毒性反应外，曲妥珠单抗还可能引发其他一些不良反应，如感染、过敏反应、胃肠道反应等。
感染是常见的副作用之一，患者在接受曲妥珠单抗治疗期间，免疫机能可能会受到一定程度的抑制，容易感染各种病原体。
因此，患者在治疗期间需要注意个人卫生，避免接触病菌。
过敏反应是曲妥珠单抗治疗中另一个需要关注的副作用。
曲妥珠单抗可能引发过敏反应，从轻度皮肤瘙痒到严重的过敏休克都有可能发生。
在使用曲妥珠单抗前，医生会对患者进行过敏测试，以判断是否存在过敏风险。
如果患者出现任何过敏反应，应立即停止用药并及时就医。
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！本文由李医生原创如需转载，请附带此声明！小百科：赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），适应症为转移性乳腺癌：本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3 或IHC2 /FISH 结果。
相关数据赫赛汀自1998年在美国上市以来，全球已有31多万名HER2阳性乳腺癌患者应用了该药物。
20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性研究发现， HER2蛋白与乳腺癌关系密切，大约有20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性，HER2促进了癌细胞分裂生长，肿瘤分化差，容易发生淋巴结转移，治疗效果不佳。
使用赫赛汀，乳腺癌复发风险降低46%～52%。
《新英格兰医学杂志》发表的一个国际多中心临床研究证实：使用了赫赛汀的HER2阳性患者复发的风险降低了46％。
并且，对于患者之前使用了何种化疗药物、其淋巴结是否是阳性，这些都不会影响赫赛汀的治疗效果。
赫赛汀联合化疗，复发风险降低52％，死亡风险降低33％北美的两项针对HER2阳性乳腺癌的临床试验中，在第4年时，赫赛汀联合化疗组与单纯化疗组比较，使用了赫赛汀的乳腺癌患者的复发风险降低了52%，死亡风险降低了33%。
39个国家5100名患者参加新临床研究：为验证赫赛汀的临床疗效，乳腺国际研究协作组在全世界39个国家、480个地点展开了名为HERA的临床研究，5100名HER2阳性乳腺癌患者参加此研究。
抗HER2治疗药物分类及作用机制PPT
帕捷特®+赫赛汀®
赫赛汀®
帕捷特®
帕捷特®联合赫赛汀®
具有协同作用，抑瘤效果显著增强
HER2阳性KPL-4乳腺癌移植瘤模型
临床前研究显示：帕捷特®和赫赛汀®联合应用，互补作用机制使抗肿瘤效果显著增强，且在异种移植模型中导致肿瘤消退
妥妥双靶 vs. 单靶更强抑制肿瘤生长
* G2期又叫做“有丝分裂的准备期”，主要为后面的分裂期(M期)做准备：合成微管蛋白，为M期纺锤体微管的组装提供原料
美坦辛衍生物
曲妥珠单抗
T-DM1的优势源于独特机制
曲妥珠单抗作为载体，靶向递送DM1至细胞保留曲妥珠单抗活性:阻断HER2受体信号传导ADCC效应
硫醚连接体不可裂解的硫醚连接体保持DM1的惰性状态，结构稳定、靶外毒性小
帕妥珠单抗
结合HER2胞外结合域Ⅱ
汉曲优
结合HER2胞外结合域Ⅳ
伊尼妥单抗
对比曲妥珠单抗 Fc段修饰
Margetuximab
对比曲妥珠单抗 Fc段修饰
TKI 类
拉帕替尼
可逆性抑制HER1、HER2
吡咯替尼
不可逆性抑制HER1、HER2、HER4
来那替尼
不可逆抑制HER1、HER2、HER4
图卡替尼
HER2高度选择性
TKI无法阻断HER3信号通路
妥妥双靶 VS TKI
妥妥双靶胞外源头、最强、最全面HER2信号阻断，优于TKI胞内抑制
HER2:HER2
HER1:HER2
HER2:HER4
HER2:HER3
妥妥双靶结合HER2胞外不同结合域，实现源头全面阻断HER2信号，同时阻断最强信号HER2:HER3异源二聚体的形成妥妥双靶作用于胞外，具有ADCC效应，进一步增强肿瘤杀伤力妥妥双靶作用靶点明确，不良事件发生率低
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HER2
检测方法
免疫组织化学（IHC） 荧光原位杂交(CISH） 显色原位杂交(FISH）
检测HER2受体蛋白过度表达
检测HER2基因扩增的水平
• 成熟的技术
• 操作和判读方法与IHC相似
• 快速同时得到许多病例结果 • 同时可以进行组织学评估
• 读片较为简单
• 与FISH检测结果相关性高
• 成本80~120RMB/例
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF
HER1
HER3
HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚 体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶
MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
同时存在其他受体或配体过度表达时，单 独使用曲妥珠单抗无法抑制HER2高表达细 胞的生长及促进它们凋亡
主要内容
1 乳腺癌流行病学 2 HER2 3 曲妥珠单抗治疗原理 4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
37
曲妥珠单抗耐药的对策
1、拉帕替尼（lapatinib） 2、EGFR酪氨酸激酶抑制剂 3、帕妥珠单抗（pertuzumab）
提示：HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
HER2
HER2位于17号染色体q2l。
SLAMON
HER家族的4个成员均为跨 膜酪氨酸激酶受体，具有 刺激生长的活性。
HER2
细胞外配体结合区 (632 氨基酸)
跨膜区(22氨基酸)
IGF-IR通路的改变
Lu等建立过度表达IGF-IR的人乳腺癌细胞 株SKBR3/IGF-IR。他们发现，在IGF-I存在 的情况下，SKBR3/IGF-IR细胞株对曲妥珠 单抗不敏感。
P27kip1下调或结合至细胞核能力下降
曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依 赖于细胞周期依赖激酶（cdk）抑制蛋白 P27kip1
曲妥珠单抗可下调AKT活性，阻止苏氨酸 157磷酸化，从而使P27结合至细胞核。P27 到达细胞核后，增加P27kip1-cdk2复合物的 形成，抑制cdk2活性使细胞停滞于G1/G0期。
阻止泛素依赖的降解作用，故延长P27kip1 的半衰期。
Kute 等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后， 野生型和耐药细胞株的AKT活性均降低，但 耐药细胞株中，P27结合至细胞核的能力下 降，提示P27kip1结合至细胞核的能力也与 曲妥珠单抗的耐药有关。
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
3+
主要内容
1 乳腺癌流行病学 2 HER2 3 曲妥珠单抗治疗原理 4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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曲妥珠单抗
曲妥珠单抗，是抗Her2的单克隆抗体，它 通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮 生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细 胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫 细胞去摧毁癌细胞。
• 国内有多家中心可以进行
• 检测成本约1500 RMB/例
• 准确、重复性好与疗效相关性好 • 需置备荧光显微镜等设备 • 操作者需非常有经验 • 检测费用较高 3000 RMB/例 • 国内可此项检测单位少
0/1+
CISH 重新检测
19.5％
+
IHC
2+
20％
CISH 重新检测
38％
-
+
24％
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。
曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
作用
影响PI3K和MAPK信号通路 使细胞停滞于G1期 诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制(抗
细胞内区 (580氨基酸) 具有酪氨酸激酶活性
HER2
生长因子
细胞膜
信号传导 至细胞核
接合部
酪氨酸激酶 活性部分
细胞浆
细胞核
癌基因活化 细胞分裂
HER2
正常
过度表达/扩增
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放
外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域， 因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
主要内容
1 乳腺癌流行病学 2 HER2 3 曲妥珠单抗治疗原理 4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
1
乳腺癌流行病学
主要内容
1 乳腺癌流行病学 2 HER2 3 曲妥珠单抗治疗原理 4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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HER2
HER2
1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义
主要内容
1 乳腺癌流行病学 2 HER2 3 曲妥珠单抗治疗原理 4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%， 中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗 的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常 曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞
体依赖的细胞毒作用) 抑制HER2胞外断的脱落 以及抑制DNA修复
曲妥珠单抗新辅助治疗的临床研究
Buzdar新辅助治疗试验：曲妥珠单抗联 合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达 65.2%，显著高于单纯化疗组的 26.3%(P=0.016)
NOAH研究结果：Her-2阳性局部晚期乳 腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能 显著提高pCR率(43% vs 23%，P=0.002)