抗her作用机制
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗摘要：曲妥珠单抗(Trastuzumab)作为全球十大畅销药物之一，主要被用来治疗HER2 过表达的转移性乳腺癌、转移性胃癌等。
本文主要针对曲妥珠单抗药品及用途、使用该药物产生的不良反应、它对HER2 作用机制以及它的耐药性、耐药机制进行了阐述，同时，探讨了曲妥珠单抗的研发过程。
关键词：曲妥珠单抗/赫赛汀；ErbB2/HER2;耐药；作用机制曲妥珠单抗，又名赫赛汀，是抗ErbB2/HER2 (原癌基因人类表皮生长因子受体2)的单克隆抗体，为重组DNA 衍生的人源化的抗P185 糖蛋白单克隆抗体，属lgG1抗体，含人的框架区以及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区，人源化部分占95％，鼠抗部分占5％。
曲妥珠单抗的商品名为赫赛汀，英文为Hercepti n，其商品形式的通用名为注射用曲妥珠单抗，英文名字为Trastuzumab,其药品规格为440mg (20ml) /瓶，本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg,为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。
溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。
溶剂为配套的灭菌注射用水，其中含 1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。
市场销售曲妥珠单抗的赋形剂一般为L-盐酸组氨酸、L-组氨酸、a a双羧海藻糖、聚山梨醇酯等[1]。
曲妥珠单抗冻干粉状态的商品的有效期为3年，一般要在2-8r下贮存。
它在使用时用配套提供的注射用灭菌水溶解，配好的溶液在2-8 r冰箱中可稳定保存28 天；若用含0.9％NaCl 配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8 r条件下稳定保存24小时；30 r条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24 小时；但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好保存在2-8 r冰箱内，但是，曲妥珠单抗的溶液最好现配先用，不宜长时间放置1。
好很多。
1.1曲妥珠单抗单独使用曲妥珠单抗主要用于治疗HER2 过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。
多肽在肿瘤靶向治疗中的应用及机理研究
多肽在肿瘤靶向治疗中的应用及机理研究肿瘤依旧是困扰人类健康长久以来的问题之一，虽然现在已经有了很多治疗手段，但是治疗效果依旧不如人意。
其中，靶向治疗是一种在最近几年内迅速发展的治疗手段，不再对癌细胞与正常细胞的区别进行粗糙的区分，而是对癌细胞的独有特性进行利用，使得治疗更加精准有效，其中多肽的应用具有巨大的潜力。
多肽是由2-50个氨基酸残基组成的分子，它们的结构相对简单而灵活，能够通过与蛋白质结合来发挥各种生物学功能。
因此，多肽已被广泛应用于靶向癌症细胞的治疗中。
与小分子化合物不同，多肽可以通过与癌症细胞表面特殊受体的高特异性结合，实现肿瘤细胞的靶向治疗。
多肽通过与受体结合，诱导细胞内信号反应，阻碍肿瘤细胞的增殖和转移，能够达到阻止肿瘤进展和促进细胞凋亡的作用。
多肽靶向治疗的核心思想是通过寻找癌症特异性能够异位结合到恶性细胞受体上的多肽，以实现对肿瘤的检测和治疗。
这些结合子一般是与肿瘤相关的蛋白质或糖分子高度相关的特定氨基酸序列，或是与肿瘤微环境中的受体结合并交互作用的肽分子。
相对于化学药物，多肽具有较高的组织特异性和靶向性，不会对正常细胞造成毒性反应，从而降低了治疗成本和治疗疗效的不确定性。
因此，多肽靶向治疗已成为癌症治疗领域中的热门研究领域。
已经有大量的研究表明，多肽在肿瘤靶向治疗中具有广泛的应用潜力。
比如，多肽可以通过肿瘤细胞膜上的G蛋白偶联受体进行靶向治疗。
比如说，网格蛋白多肽可以针对NG2受体，在人类前列腺癌和脑瘤等肿瘤细胞上实现特异性识别和靶向治疗。
抗腺苷酸酰化酶多肽能够与肿瘤细胞的上皮生长因子受体（EGFR）相互作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并抑制EGFR的信号通路。
除此之外，还有研究表明，多肽靶向治疗能够对肿瘤治疗抗药性问题提供更有效的解决方案。
例如，靶向肿瘤特异性受体（HER）的多肽，能够作为抗癌药物的载体来改善肿瘤治疗方案的疗效和减少对正常细胞的损伤。
此外，多肽还可以与载药纳米颗粒结合，扩大药物在肿瘤细胞内的分布范围，从而增加治疗的适应性和最大可容忍剂量的上限。
her2抗体原理
her2抗体原理HER2（human epidermal growth factor receptor 2），也被称为HER2/neu，是一种膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族的成员。
HER2的过度表达与多种癌症的发展和进展相关，特别是乳腺癌。
因此，HER2成为了一个重要的治疗靶点。
HER2抗体疗法是一种针对HER2高表达癌细胞的治疗方法，其原理主要包含以下几个方面。
1. HER2抗体通过结合HER2受体来抑制信号转导通路：HER2抗体（如trastuzumab）结合到HER2受体表面上，阻断了HER2和其他同源受体的二聚化过程，从而抑制了其信号转导通路的激活。
HER2信号转导通路是一系列激酶的级联反应，包括蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路和RAS/MAPK通路等，这些信号通路的异常活化会导致癌细胞的过度增殖和生存能力的提高。
通过抑制HER2信号转导通路，HER2抗体能够抑制癌细胞的生长和增殖。
2.HER2抗体通过ADCC效应破坏肿瘤细胞：动态单能抗体依赖的细胞毒性（ADCC）是HER2抗体的重要作用机制之一、ADCC是一种免疫细胞通过Fc受体识别并灭活被靶向抗体识别的细胞的机制。
HER2抗体通过结合到HER2肿瘤细胞表面上的抗原位点，使其与癌细胞与免疫细胞接触。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞），通过其Fc受体（如CD16）识别被结合HER2抗体识别的细胞，并释放细胞毒素，如穿孔素和格兰酶B，破坏癌细胞的结构和功能。
3.HER2抗体通过降解HER2受体抑制肿瘤维持：HER2抗体通过内化途径可以降解HER2受体。
当HER2抗体结合到HER2受体后，复合物会通过内化进入癌细胞内部。
在溶酶体中，HER2受体会被降解和消耗，从而抑制了HER2信号转导通路的进一步活化。
此外，通过内化HER2受体抑制了肿瘤维持，可减少肿瘤的体积和增殖。
4.HER2抗体通过免疫刺激活化免疫系统：HER2抗体的保护效应可以通过刺激免疫系统来实现。
肿瘤分子靶向药
吉非替尼是一个口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂， 是第一个批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
Cetuximab 西妥昔单抗
EGFR单克隆抗体
H447 MDX 210
与CD64抗体连接的双特异性 EGFR抗体
慢性粒细胞性白血病(CML)
费城染色体
• 第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的BCR基因相互 易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活
内容
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
肿瘤分子靶向药物分类
按作用机制分： 1. 信号转导抑制剂 2. 肿瘤血管生成抑制剂 3. 环氧合酶抑制剂 4. 叶酸抑制剂
按药物特点分： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体(monoclonal antibodies)
内容ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1
肿瘤分子靶向治疗
2
肿瘤分子靶向药物的分类
3
肿瘤分子靶向药物作用机制
4
肿瘤分子靶向治疗的耐药性
5
课后阅读
酪氨酸激酶抑制剂耐药性
获得性耐药
•基因突变导致药物不结合 •导致其它激酶激活 •导致磷酸酶功能降低
抑制表皮生长因子的方法
EGFR tyrosAinneti-EGFR kinase inhibitors
Anti-ligand mAbs mAbs
Bispecific Abs
ATP
TK
TK
--
TK
TK
--
表皮生长因子抑制剂
吉非替尼(Gefitinib) 高选择性、高效、可逆EGFR 埃罗替尼(Erlotinib) 酪氨酸激酶小分子抑制剂
肿瘤分子靶向治疗
80
Overall survival (%) R-CHOP 58%
60
40
CHOP 45%
20
0 0
p<0.007
1 2 3 4 5 6 7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26
曲妥珠单抗（赫赛汀）
作用机制：抗HER-2受体的单克隆抗体。 适应症：HER-2过表达的乳腺癌
EGF Pathway
EGFR family
EGFR
HER2
HER3
HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Pathway
Receptor specific ligands
EGF TGFα β-cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs β-cellulin HB-EGF
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-92
曲妥珠单抗联合化疗疗效总结
H+AC AC H+P P H+CT CT （n＝143） （n＝138） （n＝92 ） （n＝96） （n＝235） （n＝234）
mTTP ORR OS
7.8* 56* 26.8
贝伐单抗（癌思停，Avastin)
作用机制：重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制
人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 用法用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉输注1次。 在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 临床应用： 转移性结直肠癌（联合5Fu+/-） 转移性乳腺癌（联合紫杉醇） 晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血， 高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。
抗肿瘤免疫治疗的机制及临床应用研究
抗肿瘤免疫治疗的机制及临床应用研究引言：随着科技和医学的不断进步，抗肿瘤免疫治疗已经成为现代肿瘤治疗领域的一大突破。
与传统的手术、化疗和放疗相比，免疫治疗采用人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，具有更加精准、高效和安全的优势。
本文将探讨抗肿瘤免疫治疗的主要机制以及其在临床应用中的重要性。
一、机制描述1. 自然免疫系统自然免疫系统作为人体最早参与防御侵入生物的机制之一，对于肿瘤细胞也起着重要作用。
通过巨噬细胞、树突细胞和NK细胞等多种免疫细胞发挥直接杀伤作用，自然免性启动了抑癌反应。
2. 适应性免疫系统适应性免疫系统是指当人体遭受外来抗原侵袭时，通过激活特异性T细胞和B 细胞来对抗入侵者。
其中，CD8+ T细胞是肿瘤杀伤的主力军，通过识别并杀死携带特异性抗原的癌细胞。
而调节性T细胞（Treg）则起到抑制肿瘤免疫反应、维持免疫平衡的作用。
3. 抗肿瘤免疫治疗机制目前，常见的抗肿瘤免疫治疗方法主要包括蛋白质抗体药物、肿瘤细胞疫苗和CAR-T细胞治疗等。
这些治疗手段可以通过多种方式激活或增强自然免疫系统和适应性免疫系统，达到攻击癌细胞、延缓肿瘤生长和转移的效果。
二、临床应用1. 抗体药物- 肿瘤表面标志物靶向抗体：通过靶向恶性肿瘤表面标志物例如HER-2、PD-1和CTLA-4等发展出一系列单克隆抗体药物。
这些抗体能够与肿瘤细胞结合，阻断癌细胞信号传导、减少免疫抑制等作用，从而增强机体对抗肿瘤的免疫力。
- 免疫刺激剂：例如可以激活T细胞的IL-2和一些TLR激动剂，可以增强机体免疫反应，提高治疗效果。
2. 肿瘤细胞疫苗- 肿瘤特异性抗原（TSAs）：通过将肿瘤细胞中特异性抗原进行提取、纯化和复制，在体外诱导横切呈递呈递表达及处理之后再输入至个别的受者体内。
这种方式可以有效地刺激机体产生特异性免疫应答，并达到清除杀死癌细胞的目标。
- 报废肝移植：这是最早被使用的肿瘤细胞免疫治疗方法之一。
通过将健康器官或组织估测至特定个人内以改善特殊类别恶性肉芽(如HCC)相互妨碍的程度。
恶性肿瘤靶向治疗
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
主要分子靶向药物的分类
⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。
Avastin的临床疗效
Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合 IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3 月 vs 15.6月，P=0.00004）。
Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管 交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR （75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。
国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治 疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月, 均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治 疗结果无影响，
GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是 首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。
#患者 例数
147
360
无病进展存 活率*
71%
71%
总的存活率 *
88%
86%
S0033 800mg III 356
70%
85%
EROTC 400mg III 298
67%
NR
EROTC 800mg III 317
74%
NR
*存活率指的是12个月时的情况
尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
肺癌靶向治疗
NSCLC的分子靶向治疗
血管内皮抑素(恩度)
最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖 蛋白，具有抗血管生成作用。美国一家公司生产出重组人血管内皮抑制 素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了Ⅰ期和Ⅱ期 临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，Ⅲ期临床试验中途 停止。我国烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决 了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人 血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。
的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通 过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 EML4-ALK 是新发 现的肺腺癌驱动基因。ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌 ，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变 的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他 性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
NSCLC的分子靶向治疗
（一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗 吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、
曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列卫)。
（二）以血管生成为靶点的肺癌治疗 贝伐单抗(阿瓦斯汀)、血管内皮抑素(恩度)
（三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗：R115777 （四）棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（ EML4-ALK）基因重组：克唑替尼，色瑞替尼、 alectinib 。
赫赛汀原理
赫赛汀（Herceptin）是一种针对乳腺癌细胞表达的癌抗原Her-2的单克
隆抗体。
其原理主要涉及以下几个方面：
1. 抑制Her-2基因过表达：赫赛汀能够与Her-2蛋白结合，抑制其过表达，从而促使乳腺癌细胞凋亡，达到治疗乳腺癌的目的。
Her-2基因的过表
达是部分乳腺癌患者的特点之一，因此采用赫赛汀治疗可以明显提高治疗效果，改善患者的预后。
2. 阻断致癌蛋白信号通路：赫赛汀可以像一个橡皮泥一样直接粘贴在癌细胞表面的Her-2蛋白上，从而阻断其生长的信号通路，令癌细胞停止分裂甚至死亡。
综上所述，赫赛汀通过抑制Her-2基因过表达和阻断致癌蛋白信号通路，
有效地治疗乳腺癌并改善患者预后。
如需更多信息，建议阅读相关文献或咨询专业医生。
抗HER2治疗药物分类及作用机制PPT
吡咯替尼
一、以吡咯替尼作用机制为例
Tucatinib
Lapatinib
四个TKI分子结构
共轭双键（ C=C-C=C ）
TKI 类
拉帕替尼
可逆性抑制HER1、HER2
吡咯替尼
不可逆性抑制HER1、HER2、HER4
奈拉替尼
不可逆抑制HER1、HER2、HER4
图卡替尼
HER2高度选择性
图卡替尼(Tucatinib) ----- HER2 高选择性酪氨酸激酶抑制剂
T-DM1的抗肿瘤作用机制:1+1＞2
PI3K=磷脂酰肌醇3-激酶；MAPK=丝裂原活化蛋白激酶；ADCC=抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用
二、 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)—— 新型HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联物结构
单克隆抗体:曲妥珠单抗连接子:蛋白酶可切割的Gly-Gly-Phc四肽连接子（有旁观者效应）细胞毒性药物:新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd)
HER1、HER3、HER4需与配体结合才能形成二聚体，HER2无配体结合位点，一直处于开放状态
HER2受体为HER2阳性乳腺癌细胞生长主要调控靶点
乳腺癌HER2基因扩增较其他肿瘤高，HER2阳性乳腺癌细胞表面分布大量HER2受体，促进HER2优先与其他受体形成配体依赖异源二聚体或与自身形成非配体依赖同源二聚体，促进癌细胞生长
抗HER2治疗药物分类及作用机制
目录
HER 家 族 简 介
01
HER家族成员对乳腺癌细胞生长起到重要调控作用
4兄弟作用：HER家族属于表皮生长因子家族的成员，是乳腺癌细胞生长发育有效介质4兄弟外貌特征：结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区含4个结构域(Ⅰ/Ⅲ域为配体结合域，Ⅱ/Ⅳ域为二聚化域)4兄弟各自特点：HER1、HER3、HER4有配体结合位点，HER2无配体结合位点，HER3无酪氨酸激酶结构域
三阴性乳腺癌研究进展
三阴性乳腺癌研究进展一、综述乳腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（Triplenegative breast cancer，TNBC）作为其中的一个亚型，因其特殊的生物学特性和缺乏靶向治疗方法，一直以来都是乳腺癌研究和治疗领域的难点和热点。
随着基础医学和临床医学的深入研究，三阴性乳腺癌的研究取得了一定的进展。
三阴性乳腺癌的特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER的表达，这使得其治疗选择相对局限，传统的内分泌治疗和抗HER2治疗对其效果不佳。
三阴性乳腺癌通常具有较高的侵袭性和较差的预后，对病人的生存产生严重影响。
深入探讨其发病机制、研究新的治疗策略和提高早期识别率显得尤为重要。
针对三阴性乳腺癌的研究已经从单纯的病理学研究转向基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多层次、全方位的研究。
通过高通量测序技术，科学家们已经发现了许多与三阴性乳腺癌发生和发展相关的基因变异和信号通路异常。
这些研究成果为我们理解三阴性乳腺癌的复杂性提供了重要的线索，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。
三阴性乳腺癌的研究虽然面临挑战，但在全球科研人员的努力下，我们已经取得了一些重要的进展。
要想真正改善三阴性乳腺癌患者的预后和生存状况，我们还需要更深入的研究和更多的临床试验。
我们期待在发病机制、早期诊断、治疗策略等方面取得更多的突破。
1. 乳腺癌的概述及发病率。
乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，成为威胁女性健康的重要疾病之一。
乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织中的恶性肿瘤，其发病机制与多种因素相关，包括遗传、生活方式、环境等。
在乳腺癌的分类中，三阴性乳腺癌是其中较为特殊的一种类型，由于其特定的生物学特性和治疗方式，一直备受关注。
乳腺癌的发病率在全球范围内呈现出不断上升的趋势。
随着现代社会的发展和生活方式的改变，如晚婚晚育、长期压力过大、饮食结构不合理等因素的影响，乳腺癌的发病率逐渐增高。
阻抗谱her
阻抗谱her阻抗谱her一、引言阻抗谱her是电化学交流阻抗技术中重要的研究工具之一。
通过测量电极材料在一定频率范围内的交流电阻，我们可以得到样品的纳米级内部电子传输特性。
随着阻抗谱her技术的发展，其在材料科学、能源储存与转换、生物传感和电化学催化等领域中的应用日益广泛。
二、阻抗谱的原理阻抗谱her是通过在待测电极上施加正弦交流电压，并测量电压与电流之间的相位和幅值来获得的。
在一定的频率范围内，通过对电流和电压信号进行相关计算，可以得到电极材料在不同频率下的电子传输特性。
这些特性常常与材料的微观结构、表面形貌以及电子传输的机理等相关。
三、阻抗谱的应用1.材料科学阻抗谱her技术在材料科学领域中可以用于研究电极材料的电子传输性质，从而优化材料的导电性能。
通过研究材料的阻抗谱，我们可以了解电子在材料中的传输路径、界面阻抗以及电极与电解质之间的电荷传递过程，为新型电子器件的设计与开发提供理论支持。
2.能源储存与转换阻抗谱her技术在能源储存与转换领域中有着广泛的应用。
例如，通过测量电池材料的阻抗谱，我们可以了解电池反应中的电荷传输、离子扩散以及电解质的电荷转移特性。
这为电池材料的优化与设计提供了重要的参考。
同时，阻抗谱还可以用于燃料电池、超级电容器和光电材料等能源转换器件的研究与开发。
3.生物传感阻抗谱her技术在生物传感领域中也具有重要意义。
通过在电极表面修饰生物材料，可以实现与生物分子的高度特异性相互作用。
利用阻抗谱技术，可以实时监测生物分子与电极表面的相互作用过程，为生物传感器的设计与制备提供了新的思路。
4.电化学催化阻抗谱her技术在电化学催化研究中有着广泛的应用。
通过测量催化剂在不同频率下的阻抗谱，我们可以了解催化剂的电荷传输特性以及反应过程中电子转移的速率。
这样有助于优化催化剂的电催化性能，并在能源转化、环境保护等方面发挥重要作用。
四、结论阻抗谱her作为一种重要的电化学分析技术在多个科学领域中都具有广泛的应用前景。
飞燕草素对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制研究
飞燕草素对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制研究吴蔼林;韩彬;彭佳媛;朱彦锋;彭晓莉;欧愚;余小平【摘要】目的探讨飞燕草素(Dp)对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制.方法以HER-2阳性乳腺癌细胞(MDA-MB-453和BT-474)为研究对象,经不同浓度Dp(10、20、40、80及160μmol/L)处理48 h,同等浓度的DMSO为溶剂对照(Control),采用CCK-8法检测Dp对细胞活性的影响,计算半数抑制浓度(IC50),以确定后续实验浓度;以不同浓度Dp(20、40及80 μmol/L)处理细胞48 h,运用HE 染色观察细胞形态学变化,流式细胞术检测细胞周期分布,原位细胞凋亡检测试剂盒(TUNEL)检测细胞凋亡率,采用Westem blot检测NF-κB信号通路相关蛋白磷酸化水平.结果在10、20、40、80及160 μmol/L浓度范围内,Dp能抑制MDA-MB-453和BT-474的增殖,IC50分别为41.02和60.97 μmol/L;20、40及80μmol/L浓度范围内,与Control组相比,Dp处理组部分细胞脱落漂浮,裂解,细胞体积减小,G2/M期细胞比例增加,细胞凋亡率增加;与Control组相比,40及80 μmol/L Dp处理组胞内p-NF-κB/p65、p-IκBα、p-IKKo/β、p-PKCα表达水平显著降低,IκBα、IKKα、IKKβ、PKCα表达水平增加(P＜0.05).结论 Dp通过阻断NF-κB信号通路,诱导MDA-MB-453、BT-474细胞G2/M期周期阻滞和凋亡,从而抑制乳腺癌增殖.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2018(046)009【总页数】7页(P910-915,后插1)【关键词】受体,表皮生长因子;抗肿瘤药,植物;乳腺肿瘤;细胞周期;飞燕草素;HER-2阳性乳腺癌;核因子-κB信号通路【作者】吴蔼林;韩彬;彭佳媛;朱彦锋;彭晓莉;欧愚;余小平【作者单位】成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的恶性肿瘤，人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌占乳腺肿瘤的25%～30%［1］；HER-2阳性乳腺癌具有浸润性强，对化疗药物和内分泌治疗药物不敏感、肿瘤血管增生增多等特点［2-3］。
恶性肿瘤分子靶向治疗
胃肠间质瘤（GIST）
指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通
型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。
特点:CD117阳性
CD34阳性
2
特异的表达c-kit
3
超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）
4
对常规化疗和放疗抗拒
5
能手术切除的病人占很小一部分
STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST.
01
靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。 目标可能是长期带瘤存活。
02
Байду номын сангаас
影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。
近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。
抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗： 贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）
Text
Text
01
靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例
吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）
作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。
我科室曾经现在享受靶向治疗患者
分子靶向治疗药物的分类
分子靶向治疗药物的作用机制
分子靶向诊疗基本步骤
结语
01
单击添加标题
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02
单击添加标题
单击此处添加正文
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
her交换电流密度
任务名称：her交换电流密度1. 介绍在电化学中，电流密度是描述电流通过电极或电解质溶液中一定面积的表征物理量。
电化学反应是通过在电解质中引入电流来实现的，同时也可以通过反过来改变电流来控制电化学反应。
“her交换电流密度”指的是氢电极（HER）过程中的电流密度。
2. HER反应HER是指由于电流在电解液中的作用，氢离子在电极表面接收电子并释放气体的过程。
在HER反应中，短路电流密度（jsc）是一个重要的参数，它是决定反应速率的关键因素之一。
3. HER反应机制3.1 饱和HER机制在饱和HER机制中，电流密度正比于电极表面氢吸附的浓度。
这种机制下的反应速率较慢，通常需要高过电势。
3.2 渗透HER机制在渗透HER机制中，反应速率受到电极表面水分子渗透到电极内部的限制。
这种机制下的反应速率较快，通常需要低过电势。
3.3 HER交换电流密度HER交换电流密度是指在HER反应中，氢离子与电极间的电子交换速率。
它是评估HER反应速率的重要指标之一。
较高的交换电流密度意味着更快的反应速率。
4. 提高HER交换电流密度的方法4.1 优化电极材料选择具有高导电性和高催化性能的电极材料可以显著提高HER交换电流密度。
常用的电极材料包括铂、铑、镍等。
4.2 改变电解质组成调整电解质中的离子浓度、pH值等参数，可以改变电解质对HER交换电流密度的影响。
添加某些催化剂，如硫酸铜、硫酸锰等，也可以提高交换电流密度。
4.3 调整反应条件控制反应温度、溶液搅拌速度等条件，可以影响HER交换电流密度。
适当的反应条件可以提高反应速率和交换电流密度。
4.4 表面修饰表面修饰可以增加电极表面的有效反应区域，提高HER交换电流密度。
常用的表面修饰方法有电化学沉积、溶剂热处理等。
5. 应用提高HER交换电流密度对于许多领域具有重要意义。
例如，它可以用于制备高效能源电池和电解水制氢等领域。
通过研究HER交换电流密度的影响因素和优化方法，可以进一步提高相关应用的效率和可持续性。
三种抗HER2药物的区别
曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的作用机制
• 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的人源化 的单克隆抗体.
如图：HER-2的胞外区域包括四个子区 域，曲妥珠可以与区域四结合，阻断信 号转导而发挥作用，抗抑制HER2活性， 标记细胞,以便免疫系统识别杀灭
• 帕妥珠单抗也是一种人源化的单克隆 抗体，帕妥珠可与HER-2的胞外区域 二结合，而该区域是二聚化形成的关 键区域，从而，抑制HER-2与其他受 体形成异源二聚体复合物，特别是 HER-3，抑制多条HER的信号传导通 路
STEP1. T‐DM1与肿瘤细胞上的HER2受 体结合
STEP2.受体‐T‐DM1复合物内化入 HER2性的乳腺癌细胞
STEP3.一旦进入肿瘤细胞内高效的抗 微管药物则立即释放
• 总结：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作用 于HER-2的不同的抗原表位
T‐DM1的作用机制
• T‐DM1是一新型抗体药物偶 联物
• T为曲妥珠单抗，DM1是一种 抗微管药物,其效能可比紫杉 醇高达400倍
• 平均每个T携带3.5个DM1 • T‐DM1与HБайду номын сангаасR2结合,其亲和
力类似曲妥珠 单抗
T‐DM1的作用机制
三种抗HER2药物的区别
HER－2是什么？
• HER-2即为人类表皮生长 因子受体-2，它是人类表 皮生长因子受体家族的第 二个成员。
• 人类表皮生长因子受体家
族包括四个成员，HER1,
HER2, HER3, and HER4，
它们均是具有酪氨酸激酶
活性的跨膜受体。每个受
体包括3个不同的功能区。
①细胞外区：配体结合的
区域。②跨膜区域。③细
胞内区：细胞内具有的酪
氨酸激酶活性的区域。
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基础研究：
免疫浸润与复发风险降低和预后良好相
关
免疫指标
结果
未接受任何全身治疗患者的预后价值
Desmedt等 (2008) 免疫应答 (STAT1)模型
Rody等 (2009)
T细胞基因表达谱
STAT1模型表达增加与复发降低相关
T细胞基因表达谱的表达增强与较低 远处复发风险相关
Staaf等 (2010)
ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的 主要机制之一
临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治 疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一
– 体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感
– 曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/- (不表达 CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低
化疗之间的协同相互作用2
Bianchini G, et al. 2011 ASCO abstract 529. Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
欧盟批准: HER2阳性e MBC2
欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3
EMA批准 曲妥珠单抗联合化疗 治疗EBC5
持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月
2006
2010
2011
2012/2013
欧盟/美国批准: HER2阳性MGC4
EMA批准 曲妥珠单抗辅助/ 新辅助治疗6
1984
发现HER2/neu 基因1
1985
1987
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
1989
1992
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1993−1995
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS
2000
WT
1500
PBS
2000 1500
FcRγ-/-
PBS
肿瘤体积 (mm3)
1000
1000
500
0
1
2
曲妥珠单抗
3
4
5
6
时间 (周)
500 0 1
曲妥珠单抗
2
3
4
5
6
时间 (周)
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
抑制HER2信号通路
细胞内作用：抑制HER2信号通路
抑制细胞生长信号传递 细胞周期停滞
曲妥珠单抗 HER2
抑制促血管生成 相关因子表达
曲妥珠单抗 HER2
阻止DNA损伤 修复基因的表达
化疗/放疗
曲妥珠单抗 HER2
PI3K/ Akt
MAPK
血源性因子抑制 VEGF, TGF-α
PAI-1, 血管生成素-1
DNA 破坏
核 DNA修复基因
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制细胞内信号转导
曲妥珠 单抗
HER2过表达
PI3-Akt通路↑ MAPK通路↑ P53表达↑ p21/WAF↑
细胞周期停滞 细胞生成、增殖
曲妥珠单抗作用
– 抑制HER2活化/磷酸化 – 下调信号分子MARK和
PI3K-Akt – 下调CyclinD – 上调p27Kip1
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制肿瘤血管生成
曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成
吞噬作用
MHC-I MHC-II T细胞受体 HER2
肿瘤细胞死亡 (免疫原性或 非免疫原性)
肿瘤残余 或濒死细胞
交叉呈递
诱导免疫调制 细胞因子的产生
干扰素γ 白介素2
免疫复合物 抗原呈递细胞摄取免疫复合物
FcγR
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
HER2衍生预后预测因子
免疫应答相关的HER2衍生预后预测 因子能够定义预后良好的人群
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶高表达与远处复发风险 减弱相关
新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶的基因表达增加与新辅 助化疗后更多pCR相关
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应
干扰素γ
CDC
ADCC
肿瘤细胞
诱导免疫细胞相互对话
诱导肿瘤抗原交叉呈递，
NK/DC 对话
激发特异性的适应性免疫应答
NK细胞 细胞毒性T细胞(CTL) 活化的CTL
肿瘤细胞 残余被包裹
CD4(辅助性T细胞1) DC
P P SOS RAS
AktP
RAF
MEPKP
MEK
细胞增殖、生存、 死亡和侵袭
转录
Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.
HER2在各类肿瘤中的表达
Denkert等 (2010) 肿瘤相关淋巴细胞
肿瘤相关淋巴细胞是含蒽环类与紫杉 类新辅助化疗缓解的独立预测因子
Ignatiadis等 (2012) 免疫模型
免疫模型提高了预测新辅助化疗后 pCR的准确度
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68.
– 基础研究表明：曲妥珠单抗逆转肿瘤脉管系统，并且下调50%VEGF以及 其他促血管生成因子
*P<0.05
Izumi Y, et al.Nature 2002; 416:279-280.
阻止DNA损伤修复基因的表达
曲妥珠单抗通过下调p21/WAF1抑制化疗或放疗引起的DNA损伤修复
基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了 顺铂暴露后p21/WAF1的表达
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
抗HER2作用机制
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
从HER2到曲妥珠单抗
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
肿瘤免疫编辑假说
2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑 (Cancer immunoediting)假说
免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细 胞的免疫原性进行重塑
5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.
HER2的特点
具有酪氨酸激酶活性的蛋白 无已知的特异性配体 与HER家族其他受体形成异二聚体
受体特异性 配体
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.
天然杀伤细胞 (NK细胞)
免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性 NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞 活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫
基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗 诱导的DNA损伤修复
Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249. Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
TransNOAH研究：免疫球蛋白基因表达谱 的表达越强与pCR比例越高