法舒地尔

Rho激酶抑制剂——法舒地尔
2020/6/30
[成 份]
法舒地尔 概况
化学名称：六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐
通 用 名：盐酸法舒地尔注射液
英 文 名：Fasudil Hydrochloride Injection
化学结构：
· HCl
分 子 量：327.83
法舒地尔具有很 好的亲水性和亲 脂性，亲脂性则 很容易通过血脑 屏障。
2020/6/30
➢Rho/ROCK系统简介
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
2020/6/30
rho基因
1985年，发现了一种ras基因的同源 基因（ras homologous gene）， 命名为rho基因。
Rho蛋白
是rho基因表达的产物，属ras基因超 家族的一个亚群，为小GTP结合蛋白 （小G蛋白）的一种。
PLC（磷脂酶C） Rho Kinase（Rho激酶）
平滑肌收缩
MLCK（肌球蛋白轻链激酶） MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）
图-2 血管平滑肌痉挛的发生机制
血管平滑肌细胞
G-蛋白偶联受体
血管收缩物质
(氧合血红蛋白等)
Ca2+
PLC
Rho A
细胞内Ca2+ 贮藏部位
平滑肌舒张
IP3 [ Ca2+ ] i
3、法舒地尔的作用机理在于抑制梗塞灶的炎性反应、改善血液循环。 ①抑制炎性细胞趋化、浸润、释放 ②改善血流动学 ③提高eNOS活性
4、法舒地尔耐受性良好，无严重不良反应发生。
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临床研究小结
靶向性解除脑血管痉挛 靶向性抑制炎性反应 显著改善神经功能预后
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
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Rho激酶抑制剂——法舒地尔 盐酸法舒地尔注射液
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
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目录
➢ Rho系统介绍及Rho激酶抑制剂应用前景 ➢ 法舒地尔慨况及作用机制 ➢ 法舒地尔临床研究 ➢ 法舒地尔适应症、用法用量
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
7
5
甘油三酯生高
13
10
感冒症状
6
8
贫血
7
7
尿潜血阳性
5*
14
尿路感染
6
3
发热
9
13
＊：p<0.05
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
结论
1、在急性缺血性卒中发病后48h内，法舒地尔治疗能明显改善患者的 神经功能障碍和功能预后；尤其对减少病情恶化效果明显。
2、有效治疗时间窗至少可以延长到发病后48h内。
Rho激酶
是Rho蛋白的底物，为一种蛋白磷酸 化酶（即激酶），故命名为Rho激酶 （Rho Kinase，简称ROCK）。
可直接磷酸化肌球蛋白轻链(MLC)。
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Rho激酶（ROCK）有两个亚型
ROCK Ⅰ（β型）：主要分布于非神经组织， 心脏、肺、骨骼肌 ……
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法舒地尔对急性缺血性脑卒中的疗效
—— 前瞻性安慰剂对照的双盲试验结果 （Journal of the Neurological Sciences 238 （2005） 31 – 39）
纳入标准： 1、20岁以上； 2、血栓形成导致的卒中； 3、卒中后48小时内； 4、日本卒中量表评分0-3级； 5、上肢和（或）下肢功能障碍（中度到重度）
CaM
法舒 MLCK 地尔
肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）
膜电位 依赖性 钙通道
PLC（磷脂酶C） Rho Kinase（Rho激酶）
平滑肌收缩
MLCK（肌球蛋白轻链激酶） MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）
图-5法舒地尔抑制炎性反应的作用机制
多种 损伤因子
Rho蛋白
法舒 地尔
Rho激酶
炎性细胞内肌动蛋白活化
发病48小时内给药
连续14天
发病1个月时临床结果评估
14天时评估神经功能改善情况
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
治疗开始后2周时神经病学状况
Fra Baidu bibliotek
法舒地尔组明显优于安慰剂组
100 2例 （2%）
发
生
率 （
50
％
）
p＝０．００１３
14例 （18%）
JSS评分
恶化 没有改变 轻微改善 改善 显著改善
JSS=日本卒中量表
mRS评分
恶化 没有改变 轻微改善 改善 显著改善
mRS=改良Rankin量表
35例 （44%）
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耐受性良好，无严重不良反应
发生率超过５％的不良反应
法舒地尔 （n =81）
安慰剂（n =79）
肌肉痛
5
6
头痛
8
7
失眠
18
13
便秘
31
32
肝功能异常
17
12
GOT 升高
8
8
血糖升高
平滑肌舒张
肌球蛋白轻链（MLC）
MLCPh
MLCK
肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）
平滑肌收缩
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法舒地尔 的药理作用
主要临床作用有： 1、缓解和预防脑血管痉挛； 2、改善脑血流； 3、改善脑葡萄糖利用率； 4、抑制神经细胞变性； 5、抑制炎性细胞趋化和浸润。
CaM
Rho Kinase
肌球蛋白轻链（MLC）
失活型
MLCPh
MLCK
肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）
膜电位 依赖性 钙通道
PLC（磷脂酶C） Rho Kinase（Rho激酶）
平滑肌收缩
MLCK（肌球蛋白轻链激酶） MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）
图-3 钙通道阻滞剂的作用机制
血管平滑肌细胞
• 商标名： 法舒地尔 • 通用名： 盐酸法舒地尔注射液 • 规 格： 2ml:30mg • 包 装： 6支/盒，360支/件 • 医 保： 国家医保乙类
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适应症
改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，改善脑 缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的 缺血性脑血管疾病，包括：
排除标准： 1、严重心、肺、肝、肾功能障碍； 2、妊娠； 3、CT检查有脑出血； 4、收缩压＜９０毫米汞柱。
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
方法
试验组（Ｎ＝８１）：法舒地尔，60mg / 60min，Bid，连续14天 对照组（Ｎ＝７９）：安慰剂
两组均使用其它伴随治疗：例如抗血小板药物、类固醇激素、低分子右旋糖 酐。但其它被核准用于脑卒中的药物如奥扎格雷钠、依达拉奉，以及溶栓药 物如尿激酶、组织纤溶酶原激活剂等被禁止使用。
因此，抑制Rho激酶的异常活跃，是治疗心脑 血管疾病的关键所在。
ROCK —— A Bad Kinase!
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Rho激酶抑制剂的应用前景： 动脉硬化性疾病
血管平滑肌障碍
冠心病/心肌梗死
脑血管痉挛 冠状动脉痉挛 高血压 肺动脉高压 突聋
血管再狭窄 脑卒中 高血压性血管病 心功能不全（心肌重塑） 心脏移植性血管病 血管移植
24例 （30%）
0
法舒地尔
( n = ８１)
安慰剂 ( n =７９)
15例 （19%）
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
发病后１个月时的临床结局
法舒地尔组明显优于安慰剂组
100
发
生
率 （
50
％
）
0
1例 （1%）
51例 （63%）
p＝０．００１５
法舒地尔 ( n =８１)
安慰剂 ( n =７９)
8例 （10%）
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2020/6/30
Rho/ROCK异常活跃时的多种病理效应
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
2020/6/30
Rho/ROCK异常活跃时的多种病理效应
研究发现，Rho蛋白和Rho激酶的异常活跃，是 多种心脑血管疾病发生、发展和转归的关键性共同 路径，具有重要的病理生理学意义。
ROCK Ⅱ（α型）：主要分布于中枢神经系统， 大脑皮质、海马锥体神经元、 小脑浦肯野细胞 ……
ROCK Ⅱ 在脑内随年龄而增加！
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Rho/ROCK信号传导通路的生理/病理调节功能
（1）调节细胞骨架蛋白的合成、降解、移动和收缩。 （2）参与细胞有丝分裂。 （3）调节肌肉细胞收缩和舒张。 （4）参与肿瘤细胞的迁徙、浸润。
炎性细胞趋化和浸润
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➢法舒地尔盐酸法舒地尔注射液临床研究
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
实验：法舒地尔对狗脑基底动脉内皮细胞炎性损伤的抑制效果
透射电子显微镜 Basilar artery
扫描电子显微镜 Basilar artery
光学显微镜 Subarachnoid space
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
[性 状]
法舒地尔 概况
无色或微黄色澄明液体
渗透压比（与生理盐水对比）约为1
[规 格] 2ml : 30mg
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Rho激酶抑制剂——法舒地尔
2020/6/30
法舒地尔 的药理作用
两句话： 1、双靶点抑制血管平滑肌收缩的最终阶段 2、靶向性抑制炎性细胞骨架蛋白的运动
平滑肌收缩
MLCK（肌球蛋白轻链激酶） MLCPh（肌球蛋白轻链磷酸酶）
图-4 Rho激酶抑制剂的作用机制
血管平滑肌细胞
G-蛋白偶联受体
血管收缩物质
(氧合血红蛋白等)
Ca2+
PLC
Rho A
法舒 地尔
Rho Kinase
细胞内Ca2+ 贮藏部位
平滑肌舒张
肌球蛋白轻链（MLC）
失活型
MLCPh
IP3 [ Ca2+ ] i
脑梗塞、脑卒中 椎基底动脉供血不足 蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病（DINDS） 脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛 短暂性的脑缺血发作（TIA）--眩晕、头痛等
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法舒地尔—用法用量
发病后尽早使用： 30mg(1支)加入100ml生理盐水或葡萄糖注射液，30分钟静滴完，
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动脉内注射法舒地尔治疗症状性脑血管痉挛
注射前 血管严重痉挛
60mg，注射后 血管痉挛缓解
球囊扩张后 痉挛的血管进一步舒张
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
法舒地尔对急性缺血性脑卒中的疗效
—— 前瞻性安慰剂对照的双盲试验结果 （Journal of the Neurological Sciences 238 （2005） 31 – 39）
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法舒地尔 的作用机制
图-1 正常血管平滑肌的收缩与舒张机制
血管平滑肌细胞
G-蛋白偶联受体
PLC
细胞内Ca2+ 贮藏部位
平滑肌舒张
IP3 [ Ca2+ ] i
CaM
肌球蛋白轻链（MLC）
MLCPh
MLCK
肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）
Ca2+
膜电位 依赖性 钙通道
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
特别提示
法舒地尔选择性地扩张痉挛的血管 而对正常血管影响甚微
（ J. Neurosurg. ， 1986, 65:80）
病理靶向性作用
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➢法舒地尔产品信息及用法用量
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法舒地尔—产品信息
法舒地尔： 正常对照组 抑制炎性细胞通过血脑屏障
抑制炎性细胞释放炎性介质
生理盐水组
法舒地尔组 3mg/kg, Bid 2连020用/6/７30 日
法舒地尔有效抑制炎性细胞的趋化和浸润 [1]
1.吴建华 等.法舒地尔对大鼠脑缺血再灌注损伤炎症反应的影响.Chin J Clin Pharmacol Ther[J].2008,13(4):377-383.
G-蛋白偶联受体
血管收缩物质
(氧合血红蛋白等)
Ca2+
PLC
Rho A
细胞内Ca2+ 贮藏部位
平滑肌舒张
IP3 [ Ca2+ ] i
CaM
Rho Kinase
肌球蛋白轻链（MLC）
失活型
MLCPh
MLCK
肌球蛋白轻链磷酸化物（MLC-P）
膜电位 依赖性 钙通道
钙通道阻滞剂
阻滞钙通道 减少钙内流
PLC（磷脂酶C） Rho Kinase（Rho激酶）
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法舒地尔—注意事项
禁忌症：
出血患者：颅内出血；可能发生颅内出血的患者
非血管平滑肌障碍
支气管哮喘 青光眼
Rho激酶抑制剂
其它
骨质疏松症 勃起功能障碍 肾病 白血病 肿瘤转移 胰岛素抵抗
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➢法舒地尔慨况及作用机制
Rho激酶抑制剂——法舒地尔
2020/6/30
法舒地尔 / 法舒地尔 是什么？
一个“里程碑式”的新药物：
1、开创了药物分类的新类别 —— Rho激酶抑制剂。 2、迄今唯一可用于临床治疗的Rho激酶抑制剂。 3、治疗CVS的特效药，被称作“介入伴侣”。 4、广阔的临床应用前景。
Tid；连续14d，（滴速<=1mg/min）
或60mg(2支),加入250ml生理盐水或葡萄糖注射液,60分钟静滴完， Bid；连续14d，（滴速<=1mg/min）
介入治疗 术中：30~60mg溶入30~60ml生理盐水，20min内直接注射至狭窄动
脉处。
术后：30mg,tid,连续14天。
Rho激酶抑制剂——法舒地尔