胸腺基质淋巴细胞生成素与原因不明复发性流产的相关性研究进展
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实用妇产科杂志 2011 年 12 月第 27 卷第 12 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2011 Dec． Vol． 27，No． 12
文章编号： 1003－6946（ 2011） 12－894－04
胸腺基质淋巴细胞生成素与原因不明复发性 流产的相关性研究进展
中图分类号： R714. 21
文献标识码： B
妊娠是一种极其复杂的生理过程，正常妊娠的维 持有赖于母胎免疫耐受的形成。目前认为母胎妊娠 免疫耐受现象是受母胎界面局部免疫和孕妇系统免 疫应答共同调控的，一 旦 这 种 妊 娠 免 疫 耐 受 机 制 紊 乱，将导致自然流产的发生。复发性流产（ RSA） 是指 同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上流产者，其发病 率占 育 龄 夫 妻 总 数 的 1% ～ 2%［1］。临 床 上 近 50% RSA 患者原因不明，称为原因不明性复发性流产（ URSA） ，是目前临床上难治性疾病。对 URSA 的发病机 制的进一步 研 究，寻 找 有 效 的 治 疗 手 段，一 直 以 来 是 国内外学者研究和亟待解决的热点课题。近年来，研 究显示胸腺基质淋巴细胞生成素（ TSLP） 调控免疫活 性细胞相互 作 用 和 相 互 协 调，诱 导 妊 娠 免 疫 耐 受，在 URSA 的发病机制中发挥重要作用。本文就 TSLP 结 构和表达、TSLP 信号传导的机制及其与 URSA 的相关 性研究进展作一综述。
1概述 1． 1 TSLP 人胸腺基质淋巴细胞生成素（ hTSLP） 是 1994 年发现的一种由上皮细胞分泌的，与促红细胞生 成素家 族 细 胞 因 子 结 构 和 功 能 相 似 的 细 胞 因 子。 hTSLP 基因定位在染色体 5q22. 1［2］。TSLP 蛋白由 A、 B、C、D 4 个螺旋束组成。hTSLP 有两种同型异构体， 即 hTSLPⅠ和 hTSLPⅡ。同型异构体Ⅰ含 159 氨基酸 （ aa） ，信号肽为 28aa，成熟蛋白 131aa，内含 6 个 Cys （ 形成 3 个二硫键） 和 2 个 N-连接糖基化部位（ 64 ～ 66 位 aa 残基和 119 ～ 121 位 aa 残基） 。同型异构体Ⅱ含 60aa。人和老鼠的 TSLP 基因与同源异构体受体 IL-7 受体 α 链（ IL-7Rα） 和 TSLP 受体（ TSLPR） 结合发挥生
2 TSLP 信号传导 转录信号传导子与激活子通路-5（ STAT5） 是一个
已知的 TSLP 下游信号靶点，人和老鼠 TSLP-TSLPR 结 合后触发相似的信号传导通路，TSLP 触发人 STAT3 以及人和 老 鼠 STAT5 信 号 传 导，介 导 共 同 基 因 （ 如
பைடு நூலகம்
实用妇产科杂志 2011 年 12 月第 27 卷第 12 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2011 Dec． Vol． 27，No． 12
通讯作者： 赵爱民
物学作用。老鼠的 TSLP 基因定位在 18 号染色体，成 熟老鼠的 TSLP 蛋白是由 121 个氨基酸组成，内含 3 个 潜在 N-糖基化位点和 7 个半胱氨酸。人与小鼠 TSLP （ mTSLP） 氨基酸序列同源性为 56%［3］。 1. 2 TSLP 受体 人 TSLP 受体（ hTSLPR） mRNA 全长 1579bp，含一个由 371aa 组成的开放读框，有一个跨膜 区，为 Ⅰ 型跨膜蛋白，属于造血细胞因子受体 家 族。 TSLP 促进急性髓细胞样白血病（ AML） 细胞系骨髓增 生异常 综 合 征 细 胞 株 （ MUTZ-3 ） 增 殖，复 合 物 含 有 IL-7Rα。研究证明，功能性 TSLPR 复合物是由 TSLPR 和 IL-7Rα 组成。TSLP 与 IL-7 具有交叉生物学功能， 如均能促进 B 细胞成熟。TSLP 与特异受体 TSLPR 亲 和力较弱，与 IL-7Rα 亲和力较高［4］。 1. 3 TSLP 和 TSLPR 的表达 TSLP mRNA 主要组成 表达在胸腺、肺、肠的上皮细胞，在大多数造血细胞和 内皮细 胞 中 没 有 发 现 TSLP 的 表 达［5］。研 究 发 现， TSLP 通过调控胸腺树突状细胞（ DC） 的活性诱导 Treg 细胞（ 调节性 T 细胞） 的分化［6］。肥大细胞与高亲和 力的 IgE 受 体 交 联 后 TSLP mRNA 的 水 平 显 著 上 调［7，8］。同时发现 TSLP mRNA 表达在很多免疫细胞 中，包括 DC、T 细胞、B 细胞、肥大细胞、自然杀伤 T 细 胞和单核细胞，同样在很多组织如心脏、肾脏和肝脏 中表达。但是 TSLP 在上皮细胞表达的规律尚未完全 阐明。
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Cish 基因） 的表达。然而，TSLP 和 IL-17 促进 STAT5 表达的机制是不同的。TSLPR 对 TSLP 低亲和力，但 是 TSLPR 与 IL-7Rα 结合产生对 TSLP 的高亲和力而 且引发信号传导。只有将两种受体亚单位（ TSLPR 和 IL-7Rα） 同时转染给 Ba / F3 系（ IL-3 依赖的原 B 淋巴 细胞细胞） ，经 hTSLP 刺激才能使其增殖，并诱导 Stat3 与 Stat5 的磷酸化［9］。TSLP 介导的信号传导不需要 Jak1 和 Jak2 的参与，观察和研究发现，阻 断 Jak1 和 Jak2 并不 能 阻 止 TSLP 介 导 的 STAT5 的 活 化［10］，相 反，IL-17 信号介导的 STAT5 的活化受抑制。所以关 于 TSLP 发挥生物学功能的信号传导通路，尚需进一 步研究、探索。
相燕洁 综述，赵爱民 审校
（ 上海交通大学医学院附属仁济医院，上海 200001）
【摘要】 复发性流产（ RSA） 发病率占育龄夫妻总数的 1% ～ 2% ，临床上近 50% RSA 为原因不 明性复发性流产（ URSA） ，是目前临床上的难治性疾病。胸腺基质淋巴细胞生成素（ TSLP） 调控 免疫活性细胞相互作用和相互协调，诱导妊娠免疫耐受，在 URSA 的发病机制中发挥重要作用。 本文就 TSLP 与 URSA 的相关性研究进展作一综述。 【关键词】 原因不明复发性流产； 胸腺基质淋巴细胞生成素； 调节性 T 细胞
实用妇产科杂志 2011 年 12 月第 27 卷第 12 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2011 Dec． Vol． 27，No． 12
文章编号： 1003－6946（ 2011） 12－894－04
胸腺基质淋巴细胞生成素与原因不明复发性 流产的相关性研究进展
中图分类号： R714. 21
文献标识码： B
妊娠是一种极其复杂的生理过程，正常妊娠的维 持有赖于母胎免疫耐受的形成。目前认为母胎妊娠 免疫耐受现象是受母胎界面局部免疫和孕妇系统免 疫应答共同调控的，一 旦 这 种 妊 娠 免 疫 耐 受 机 制 紊 乱，将导致自然流产的发生。复发性流产（ RSA） 是指 同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上流产者，其发病 率占 育 龄 夫 妻 总 数 的 1% ～ 2%［1］。临 床 上 近 50% RSA 患者原因不明，称为原因不明性复发性流产（ URSA） ，是目前临床上难治性疾病。对 URSA 的发病机 制的进一步 研 究，寻 找 有 效 的 治 疗 手 段，一 直 以 来 是 国内外学者研究和亟待解决的热点课题。近年来，研 究显示胸腺基质淋巴细胞生成素（ TSLP） 调控免疫活 性细胞相互 作 用 和 相 互 协 调，诱 导 妊 娠 免 疫 耐 受，在 URSA 的发病机制中发挥重要作用。本文就 TSLP 结 构和表达、TSLP 信号传导的机制及其与 URSA 的相关 性研究进展作一综述。
1概述 1． 1 TSLP 人胸腺基质淋巴细胞生成素（ hTSLP） 是 1994 年发现的一种由上皮细胞分泌的，与促红细胞生 成素家 族 细 胞 因 子 结 构 和 功 能 相 似 的 细 胞 因 子。 hTSLP 基因定位在染色体 5q22. 1［2］。TSLP 蛋白由 A、 B、C、D 4 个螺旋束组成。hTSLP 有两种同型异构体， 即 hTSLPⅠ和 hTSLPⅡ。同型异构体Ⅰ含 159 氨基酸 （ aa） ，信号肽为 28aa，成熟蛋白 131aa，内含 6 个 Cys （ 形成 3 个二硫键） 和 2 个 N-连接糖基化部位（ 64 ～ 66 位 aa 残基和 119 ～ 121 位 aa 残基） 。同型异构体Ⅱ含 60aa。人和老鼠的 TSLP 基因与同源异构体受体 IL-7 受体 α 链（ IL-7Rα） 和 TSLP 受体（ TSLPR） 结合发挥生
2 TSLP 信号传导 转录信号传导子与激活子通路-5（ STAT5） 是一个
已知的 TSLP 下游信号靶点，人和老鼠 TSLP-TSLPR 结 合后触发相似的信号传导通路，TSLP 触发人 STAT3 以及人和 老 鼠 STAT5 信 号 传 导，介 导 共 同 基 因 （ 如
பைடு நூலகம்
实用妇产科杂志 2011 年 12 月第 27 卷第 12 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2011 Dec． Vol． 27，No． 12
通讯作者： 赵爱民
物学作用。老鼠的 TSLP 基因定位在 18 号染色体，成 熟老鼠的 TSLP 蛋白是由 121 个氨基酸组成，内含 3 个 潜在 N-糖基化位点和 7 个半胱氨酸。人与小鼠 TSLP （ mTSLP） 氨基酸序列同源性为 56%［3］。 1. 2 TSLP 受体 人 TSLP 受体（ hTSLPR） mRNA 全长 1579bp，含一个由 371aa 组成的开放读框，有一个跨膜 区，为 Ⅰ 型跨膜蛋白，属于造血细胞因子受体 家 族。 TSLP 促进急性髓细胞样白血病（ AML） 细胞系骨髓增 生异常 综 合 征 细 胞 株 （ MUTZ-3 ） 增 殖，复 合 物 含 有 IL-7Rα。研究证明，功能性 TSLPR 复合物是由 TSLPR 和 IL-7Rα 组成。TSLP 与 IL-7 具有交叉生物学功能， 如均能促进 B 细胞成熟。TSLP 与特异受体 TSLPR 亲 和力较弱，与 IL-7Rα 亲和力较高［4］。 1. 3 TSLP 和 TSLPR 的表达 TSLP mRNA 主要组成 表达在胸腺、肺、肠的上皮细胞，在大多数造血细胞和 内皮细 胞 中 没 有 发 现 TSLP 的 表 达［5］。研 究 发 现， TSLP 通过调控胸腺树突状细胞（ DC） 的活性诱导 Treg 细胞（ 调节性 T 细胞） 的分化［6］。肥大细胞与高亲和 力的 IgE 受 体 交 联 后 TSLP mRNA 的 水 平 显 著 上 调［7，8］。同时发现 TSLP mRNA 表达在很多免疫细胞 中，包括 DC、T 细胞、B 细胞、肥大细胞、自然杀伤 T 细 胞和单核细胞，同样在很多组织如心脏、肾脏和肝脏 中表达。但是 TSLP 在上皮细胞表达的规律尚未完全 阐明。
·895·
Cish 基因） 的表达。然而，TSLP 和 IL-17 促进 STAT5 表达的机制是不同的。TSLPR 对 TSLP 低亲和力，但 是 TSLPR 与 IL-7Rα 结合产生对 TSLP 的高亲和力而 且引发信号传导。只有将两种受体亚单位（ TSLPR 和 IL-7Rα） 同时转染给 Ba / F3 系（ IL-3 依赖的原 B 淋巴 细胞细胞） ，经 hTSLP 刺激才能使其增殖，并诱导 Stat3 与 Stat5 的磷酸化［9］。TSLP 介导的信号传导不需要 Jak1 和 Jak2 的参与，观察和研究发现，阻 断 Jak1 和 Jak2 并不 能 阻 止 TSLP 介 导 的 STAT5 的 活 化［10］，相 反，IL-17 信号介导的 STAT5 的活化受抑制。所以关 于 TSLP 发挥生物学功能的信号传导通路，尚需进一 步研究、探索。
相燕洁 综述，赵爱民 审校
（ 上海交通大学医学院附属仁济医院，上海 200001）
【摘要】 复发性流产（ RSA） 发病率占育龄夫妻总数的 1% ～ 2% ，临床上近 50% RSA 为原因不 明性复发性流产（ URSA） ，是目前临床上的难治性疾病。胸腺基质淋巴细胞生成素（ TSLP） 调控 免疫活性细胞相互作用和相互协调，诱导妊娠免疫耐受，在 URSA 的发病机制中发挥重要作用。 本文就 TSLP 与 URSA 的相关性研究进展作一综述。 【关键词】 原因不明复发性流产； 胸腺基质淋巴细胞生成素； 调节性 T 细胞