端粒／端粒酶—抗肿瘤药物设计的新靶点

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端粒和端粒酶与肿瘤的发展概况

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已有的研究表明，80%～90%的恶性肿瘤中均有端粒酶的活性表达，而大多数体细胞无端粒酶的活性，由此可见端粒酶的激活在细胞永生化及肿瘤的形成中具有十分重要的作用。

近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。

端粒、端粒酶研究及应用进展

正是本文研究和探讨的目的。本文作者希望通过本次研究，能够让我国的学者和研究者对国际上端粒和端粒酶研究现状加深认识，获得最新的信息，为我国的相关研究提供一些帮助。
关键词：端粒；端粒酶；研究现状；未来展望
疗和延缓衰老。
了 TC除A些B1以蛋外白Y具来有自以于前美未国知斯的坦功福大能学。这医些学新院的的发研现究对人于员以还后确的定
端粒酶成分的确定和端粒酶的制造，端粒酶活性珠激活和抵制药
需要着重研究端粒与肿瘤的关系。了解是什么原因激活了癌细胞
的端粒酶，导致了在正常人体细胞中产生了端粒酶活性衰老，抗癌的药品。 3.2端粒与肿瘤的关系
端粒酶的结构和成份，并了解如何制造和激活它的活性，而这将
众所周知，恶性肿瘤细胞中具有较高活性的端粒酶，它能维
有助于医学界制造出抑制和激活端粒酶的药物，帮助癌症患者治持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。因此下一阶段的研究还
典现卡:端罗粒斯酶卡逆大转学录等酶组T成ER的T国与际端科粒研长小度组及又功发能现有了关新，T成E果RT，在他癌们症发
发展中具有关键作用，这一研究虽然未能查明其具体机制，但是
经过这一步的发现，该研究结果有望成为抑制癌细胞新靶点。我
科技论文与案例交流
161
端粒、端粒酶研究及应用进展
韦伟 (西华师范大学西南野生动植物资源保护教育部重点实验室西华师范大学生命科学学院四川南充 637009)

端粒与端粒酶

端粒DNA由两条互相配对的 DNA 单链组成, 其双链部分通过与端粒结合蛋白质 TRF1和TRF2 结合共同组成t环(t loops)。这种t 环特殊结构可维持染色体末端的稳定,保持染色体及其内部基因的完整性 ,从而使遗传物质得以完整复制。缺少端粒的染色体不能稳定存在。端粒 DNA 与结构蛋白形成的复合物如同染色体的一顶“帽子”，它既可保护染色体不被降解，又避免了端粒对端融合（end-end fusion）以及染色体的丧失，同时端粒能帮助细胞识别完整染色体和受损染色体。在生理情况下，端粒作为细胞“分裂时钟”能缩短，最终导致细胞脱离细胞周期。
由端粒DNA和端粒相关蛋白组成。端粒DNA：为不含功能基因的简单、高度重复序列, 在生物进化过程中具有高度保守性。
不同物种的端粒DNA 序列存在差异。
人类及其它脊椎动物染色体端粒的结构是 5′TTAGGG3′的重复序列, 长约15kb。体细胞的端粒有限长度（telomere restriction fragments TRFS）大多数明显短于生殖细胞，青年人的 TRFs 又显著长于年长者，提示 TRFs 随着细胞分裂或衰老，在不断变短，主要是由于 DNA 聚合酶不能完成复制成线性 DNA 末端所致。
端粒与端粒酶
陈莉南通大学基础医学院
早在30年代，两名遗传学家Muller和 Mcclintock分别在不同的实验室用不同的生物做实验发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要，Muller将这一结构命名为端粒（telomere）。直到1985年Greider等从四膜虫中真正证实了端粒的结构为极简单的6个核苷酸TTAGGG序列的多次重复后发现了端粒酶(telomerase TRAP-eze) 。
hsp90

端粒、端粒酶与卵巢癌的诊治进展

端粒酶活性，同时检测的良性肿瘤及正常体细胞中未发现而端粒酶活性，表明端粒酶激活与恶性肿瘤形成关系密切，粒端酶活性是可靠的肿瘤标记。Ｚｅｇ等人检测了多种妇科肿瘤，ｈｎ发现妇科恶性肿瘤端粒酶阳性率达９％以上，为端粒酶检５认测不仅可作为生殖道肿瘤的标记物，也是一个理想的肿瘤治
ＲＡ为引物，５端向３端方向复制。复制完成后ＲＡ引物Ｎ从 ’ Ｎ
被降解，留５端空隙由端粒ＤＡ来填补，所Ｎ防止染色体末端
ＤＡ在复制过程中的不断丢失 … ，而也保证了细胞正常分Ｎ从化与繁殖。正常细胞的分裂次数是有限的，每次细胞分裂，随
摘要：端粒长度是决定细胞增殖能力和寿命的分子标志，而端粒酶活化则是细胞恶化的共同通路。
端粒酶是目前已知的最为广谱的肿瘤分子标记物，可能成为肿瘤诊断和预后判断的新指标以及并
肿瘤治疗的新靶点。
关键词：端粒；端粒酶；卵巢癌
１端粒与端粒酶
早在３代Ｍｕｅ和ＭｃＣｉａｋ分别发现了染色体末ｏ年ｌｒｌＡｎｃｔ端的一种特殊序列，之端粒。ｌ８名９５年Ｂａｋ咖和Ｇｅｅ首ｌｂｅｒｉｒｄ次在四膜虫中发现并鉴定了端粒酶的活性及结构。端粒（．ｔｅ
的核糖核蛋白酶，括人端粒酶ＲＡ（ｕａｅｅｓＮ包ＮｈｍｎｔｌｒｅＲＡ，ｏａ

端粒和端粒酶与消化道恶性肿瘤的研究进展

近年来，随着端粒和端粒酶结构、能及调控的功深入研究．人们对端粒酶在细胞永生化以及肿瘤癌变进程中的作用有了新的认识。端粒酶的激活、粒端长度的调节与肿瘤的发生密切相关．在恶性肿瘤的诊断与治疗中有高度的灵敏性和特异性现就端粒和端粒酶与消化道恶性肿瘤的研究进展综述如下
并不表达端粒酶活性．仅在特殊的细胞中能检测到端粒酶的活性，括造血细胞、巴细胞、肤细胞包淋皮
及生殖细胞等具有增殖潜能的细胞ｌ它的主要功能５＿
是在染色体末端添加端粒序列．使端粒维持一定长度。由于末端复制．细胞每分裂１，端粒就缩短次
机制．法补偿渐进性的端粒ＤＡ的丢失．无Ｎ当端粒缩短到临界长度时．端粒结构发生改变．触发某些
ＤＡ损害信号。Ｎ使细胞进入第一致死期ｆ，Ｍ期１当抑
癌基因ｆｂ发生了突变或结合了病毒癌蛋白时．Ｒ）端粒继续缩短，入第二致死期ｆ期１造成端粒功能进Ｍ，，丧失和染色体失稳．使细胞永久性丧失分类增殖能力．细胞就会出现衰老以致死亡而和正常细胞相反．某些肿瘤细胞的端粒缩短至临界长度时．粒酶端被激活．端粒不再缩短．通过老化期和危机期的限制，获得在体外无限生长的能力．即为“ 永生化 ” 大多数正常细胞端粒较长，端粒酶阴性：而大多数永生化细胞端粒较短．端粒酶阳性．因此端粒长度与端粒酶活性可能呈负相关端粒酶具有很高的肿瘤特异性．迄今发现８％～９％的人肿瘤细胞中可以检测５０

抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展

抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展目的探讨抗肿瘤药物几个新靶点的研究进展。

方法分别对端粒酶、DNA 甲基转移酶、缺氧诱导因子以及基质金属蛋白酶进行分析。

结果通过这四个靶点的研究发现，多靶点药物的研究尤其适用于肿瘤治疗，能确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。

结论在抗肿瘤药物的研究中应当加速靶向药物的发展，为肿瘤的治疗提供新的途径，开发出效果更好的抗肿瘤新药，使人类征服癌症不再遥不可及，不再是天方夜谭。

标签：癌症；新靶点；端粒酶；甲基转移酶；缺氧诱导因子；基质金属蛋白酶；多靶点药物肿瘤细胞的生长和分裂速度高于正常细胞，且往往可转移到其他组织。

据WHO的统计数字，2007年全球新确诊的肿瘤患者多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的患者高达700万人以上。

这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。

超过70%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家，预计到2080年将有1200万人死于癌症。

中国卫生部的统计资料显示：目前中国每年新生肿瘤患者总数约2127万人左右，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右[1]。

目前，由于对肿瘤特性及化疗药相互作用的了解，化疗已变成标准疗法，单用或者与其他方法联用，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损害正常细胞和免疫细胞。

因此，患者治疗中普遍会有恶心、呕吐、脱发、中性粒细胞减少等副作用。

至今为止，几乎对癌症的治疗几乎没有很好的方法，所以加快研发抗肿瘤效果更好的新药也是刻不容缓。

这些年来，抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死，但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤”干细胞”（或者称为肿瘤起始细胞）仍旧存活，这些细胞会在传统治疗后，再次转变为肿瘤导致抗肿瘤化疗药物，对化疗产生耐药性、复发和转移。

如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。

近年来，人们对于根据肿瘤的特异性靶点而研发的抗肿瘤药物已逐渐普遍关注，因为这类药选择性高、毒性低。

本文就端粒酶、甲基转移酶及缺氧诱导因子、基质金属蛋白酶等几个抗肿瘤新靶点和目前研究较多的多靶点抗肿瘤药物做一简述。

端粒酶与肿瘤

端粒端粒酶与肿瘤摘要端粒是保护真核细胞末端的“帽子”，当端粒的长度因细胞复制而缩短达到极限时，细胞就会走向衰老甚至死亡，而端粒酶的存在能补充已经缩短的端粒，从而延长细胞的寿命甚至使其获得永生。

而众所周知，癌症细胞的分裂就是永无止境的，这就暗示端粒-端粒酶系统于人类肿瘤的形成与发展有着密切的联系，所以分析研究他们之间的关系对于肿瘤的研究有着重要的意义。

现代科学家已经针对他们关系，设计了一些治疗癌症的办法，虽然还没有达到治愈的效果，但是我们应该有充分的理由认为随着科技的进步，癌症的治疗会变的像感冒一样简单。

关键字端粒, 端粒酶（Telomerase）, 端粒结合蛋白, , 肿瘤近年来，随着人类基因组计划的完成，端粒与端粒酶的研究已成为国际肿瘤分子生物学的研究热点，很多实验都表明了，在肿瘤发生的很多阶段中,端粒缺失造成细胞染色体结构变化以及端粒酶的再激活都可能直接看参与细胞的癌变过程。

端粒酶几乎在所有类型的肿瘤中均有不同程度的表达,已被公认为目前已知的最为广泛的肿瘤标志物之一。

1端粒的结构和功能1.1 端粒的结构端粒是存在于真核细胞线形染色体末端的一段特殊的DNA和蛋白质的复合物, 平均长度约为5 ～15kb,是DNA链自身回折并与多种端粒结合蛋白复合而成。

人类端粒是以5′2 TTAGGG23′为重复单位的富含鸟苷酸的序列, 其结构末端是3′端, 3′端并不悬挂在端粒末端,而是折回到端粒内部双链重复序列的某一区域,并将该端区域的一段自身链置换出来,取而代之与互补链配对,形成的一个环称为T环, 3′最末端单链区反转探入端粒的双链区再形成D 环。

端粒结合蛋白包括端粒酶、保卫蛋白复合体及非保卫蛋白。

保卫蛋白复合体由端粒重复序列结合因子,结合因子2（ TRF2）,端粒保卫蛋白1 , TRF1 相互作用核蛋白,TIN2 相互作用蛋白1及阻抑和活化蛋白1 这6个蛋白组成,主要分布在染色体端粒上,保持端粒结构的稳定。

端粒酶相关的抗肿瘤疗法

端粒酶相关的抗肿瘤疗法
李燕;李明远
【期刊名称】《国际检验医学杂志》
【年(卷),期】2004(025)002
【摘要】端粒、端粒酶与肿瘤发生的关系是近年来肿瘤研究领域的热点之一.端粒酶在85%以上的恶性肿瘤组织中阳性表达,在癌旁正常组织或良性肿瘤中仅为
4.2%,而在正常体细胞则一般为阴性.因此,有两种端粒酶相关的方式治疗端粒酶阳性的肿瘤细胞,一种是直接抑制端粒酶活性,另一种是靶向端粒酶表达的肿瘤细胞.把端粒酶作为肿瘤治疗的靶点为恶性肿瘤的早期诊断、预后估计及基因治疗开辟了一条新的途径.
【总页数】3页(P116-118)
【作者】李燕;李明远
【作者单位】610041,成都,四川大学华西医学中心基础与法医学院微生物学教研室;610041,成都,四川大学华西医学中心基础与法医学院微生物学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.大肠癌端粒酶活性的意义及其与人端粒酶催化亚基表达的相关性 [J], 刘剑仑;葛莲英;张贵年
2.人子宫颈组织中端粒酶人端粒酶RNA组分基因表达和人端粒酶蛋白基因编码催
化蛋白亚基mRNA的相关性分析 [J], 宋建明;周平;吴俊辉;昝沁;许美权
3.不同食管病变中端粒酶活性与端粒酶RNA组分、端粒酶逆转录催化亚单位的相关性及其意义 [J], 张蕾;温洪涛;张云汉;李靖若
4.NK细胞抗肿瘤机制及相关免疫疗法的研究进展 [J], 杨春媚; 张婷婷; 钱程; 邹伟; 陈文星; 王爱云; 陆茵
5.联合自杀基因与IL-2基因转移疗法的抗肿瘤效果及其抗肿瘤免疫应答的诱导作用 [J], 鞠佃文;曹雪涛;王宝梅;孔令非;银平章;陶群;万涛;于益芝
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端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制

端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制肿瘤是一种严重影响人类健康的疾病，其发生和转移机制一直备受研究者的关注。

近年来，关于端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制的研究也引起了广泛关注。

本文将从端粒酶的功能、调控及其在肿瘤中的角色等方面，对其作用机制进行探讨。

1. 端粒酶的功能及调控端粒酶是一种保守的核酸酶，主要负责细胞端粒的延伸。

端粒是由TTAGGG序列组成的位于染色体末端的DNA序列，其主要作用是保护染色体的稳定性，防止染色体的断裂和融合。

而端粒在正常细胞中随着细胞的分裂而逐渐缩短，当端粒长度缩短到一定程度时，细胞进入老化状态或发生凋亡。

为了保持细胞持续增殖，肿瘤细胞通过激活端粒酶维持端粒长度，从而逃避老化和凋亡信号的调控。

端粒酶主要由两个亚基组成：端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA (TR)。

TERT通过逆转录的方式引导TR合成端粒DNA序列，从而使端粒长度保持在一定范围内。

除此之外，端粒酶的活性还受到多种蛋白质的调控，比如端粒酶反义RNA （TERRA）和端粒结合蛋白等。

2. 端粒酶在肿瘤发生中的作用机制端粒酶在肿瘤发生中扮演着至关重要的角色。

一方面，肿瘤细胞中端粒酶活性的激活可以维持端粒的长度，从而使细胞可以无限次地增殖。

这一特性被认为是肿瘤细胞不受限制地分裂和扩张的重要保证。

研究表明，大多数肿瘤细胞都表达着高水平的端粒酶，并且其活性与肿瘤的侵袭和复发有关。

另一方面，端粒酶的激活也与肿瘤的起源和发展密切相关。

研究发现，在正常细胞中，端粒酶的活性被抑制，以避免细胞无限增殖导致的异常细胞扩张。

然而，当细胞遭受到外界的致癌因素或内部突变的影响时，端粒酶的活性可能会被激活，导致肿瘤的发生。

例如，在肺癌等肿瘤中，端粒酶的活性常常显著上调，与肿瘤的分级和预后密切相关。

3. 端粒酶在肿瘤转移中的作用机制肿瘤的转移是肿瘤恶化和预后不良的主要原因之一。

端粒酶在肿瘤转移中也发挥着重要的作用。

研究发现，端粒酶的过度活化可以促进肿瘤细胞的转移和侵袭能力。

端粒酶:肿瘤标记物及治疗新靶点

端粒酶：肿瘤标记物及治疗新靶点孙树平【摘要】2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Blackburn EH、Greider CW和Szostak JW,以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机制.端粒是染色体末端由DNA重复序列组成的一种特殊结构,具有维持染色体结构稳定性的功能,会随染色体复制与细胞分裂而缩短.端粒酶作用于端粒,依靠自身RNA模板合成端粒DNA 维持端粒的长度与结构完整.端粒和端粒酶的发现解释了生物学中长期末解决的染色体末端复制问题,推动了生物学和生物医学相关领域的发展,为研究肿瘤发生发展的分子机制及抑制肿瘤生长提供了新的思路.【期刊名称】《继续医学教育》【年(卷),期】2011(025)001【总页数】3页(P90-92)【关键词】端粒;端粒酶;永生化;肿瘤;抑制剂【作者】孙树平【作者单位】天津市口腔医院,300070【正文语种】中文【中图分类】R732009年10月5 日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予Blackburn EH（美国加州大学旧金山分校）、Greider CW（美国约翰·霍普金斯大学医学院）和Szostak JW（哈佛大学医学院），以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”，从而解决了一个生物学的重要课题，即染色体在细胞分裂过程中是怎样实现完全复制，同时染色体如何受到保护而不至于发生降解。

1 端粒、端粒酶与细胞永生化端粒（Telomere）是染色体末端的一种特殊结构，是DNA与相关蛋白质的复合体。

端粒主要有两大生理功能：（1）维持染色体结构的完整性，防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融和。

（2）防止染色体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。

端粒的合成主要依靠端粒酶来催化。

端粒酶（Telomerase）是RNA与蛋白质组成的核糖核蛋白，是一种RNA依赖性DNA聚合酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒，维持端粒的长度[1-2]。

端粒酶与肿瘤的研究进展

端粒酶与肿瘤的研究进展摘要: 端粒是真核细胞染色体末端的特定DNA序列及相关蛋白质组成的复合物，依赖一种特殊的逆转录酶——端粒酶合成。

近来的研究表明，肿瘤细胞中端粒有所改变，端粒酶活性也有异常。

这就提示我们针对端粒酶而开辟出一条攻克肿瘤的新途径。

近年来，关于肿瘤分子水平上的研究表明，肿瘤的发生与不同时期不同的原癌基因的激活与抑癌基因的失活有关。

这些基因的突变或缺失使细胞端粒酶活性表达，破坏正常细胞有丝分裂到一定程度便衰老，死亡的细胞周期，使其成为永生细胞。

正常体细胞端粒酶处于失活状态。

本文将对端粒酶与肿瘤关系方面的一些研究作以简要综述。

关键词: 端粒；端粒酶；肿瘤；肝癌；衰老；治疗引言：最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。

20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。

Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。

30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。

在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。

于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。

但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C 的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。

在1985年，CW•Greider和EH•Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。

端粒酶的发展word资料7页

抗癌新靶点：端粒及端粒酶抑制剂研究进展端粒酶在绝大多数恶性肿瘤中特异性表达，这使得人们对肿瘤的抗端粒酶疗法产生了特别的关注。

设想以端粒、端粒酶为靶点，通过抑制癌细胞端粒酶活性或直接抑制端粒延长、稳定，而使细胞无法连续增殖，继而进入衰老途径，直至死亡。

同时端粒、端粒酶在肿瘤细胞与正常体组织之间的差别又可以减少端粒、端粒酶抑制剂对机体的毒副作用。

现对端粒、端粒酶抑制剂研究进展予以分类介绍。

1 控制端粒延长靶点的物质目前对端粒的研究表明，端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，包含若干的DNA双链重复序列，其末端为含多个G的单链DNA．不同物种端粒的重复序列和长度是不一样的，但每种生物体有其特定的序列和平均长度［如人的端粒为（TTAGGG）n，大约在15kb左右］。

此外，端粒DNA上还结合有蛋白质，有两种结合形式：一种是结合于单链DNA；另一种则与端粒双链进行结合。

前者在端粒末端提供帽状结构以稳定端粒；后者可能直接参与端粒长度平衡的维持，是端粒延伸的负调节因子［1］。

目前所分离到的人端粒结合蛋白hTRF是一种双链结合蛋白，它参与维持端粒长度的稳定［2］。

改变端粒结构和功能的抑制剂介绍如下。

1．1改变端粒结构导致的端粒酶活性失常端粒是由大量串联的重复序列组成的，其中一条链富含G，另一条富含C。

端粒合成时先由端粒酶将端粒重复序列加到富G链上去，再由DNA聚合酶合成富C链。

不同生物的端粒G链一般都采用紧实结构。

而在所有的结构中，G-四联体是理论上最稳定的结构，它除了可在两条DNA分子间形成外，还可以在含四段重复端粒序列单链DNA中形成。

Zahleretal［3］考察了端粒DNA 的不同折叠方式作为引物时对四膜虫端粒酶的影响。

他们发现端粒G－四联体结构启动端粒酶延伸端粒的效率最差，不能作为端粒酶的引物，另外，他们的进一步研究发现，端粒酶所需的引物可能不应有任何折叠。

折叠的端粒DNA结构由于无法作为引物与端粒酶RNA组分碱基配对、结合，或者改变了端粒引物从端粒酶解离的速度而影响端粒的延伸。

端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义

端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义摘要：端粒是位于染色体末端的DNA串联重复序列，对基因组稳定性和完整性起保护作用。

端粒的长度与细胞周期密切相关。

其长度变化机制分为依赖端粒酶活性和端粒重组两类，氧化应激和铅（Pb）与端粒酶的功能蛋白相结合抑制其活性，致使端粒缩短，硒（Se）与二者具有拮抗作用，延缓衰老。

相关数据表明85%肿瘤细胞与端粒酶活性成正相关，以端粒酶活性作为肿瘤治疗靶标称为当代热点之一。

主要对肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤与端粒的相关性进行了综述，以期为端粒和端粒酶在癌症治疗研究提供参考依据。

关键词：端粒；端粒酶；肿瘤20世纪30年代，人们开始了解染色体上的一种特殊结构——端粒。

端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构，与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽状”结构，维持染色体的完整和细胞活性，其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。

端粒与有丝分裂有着密切的联系，细胞每分裂一次，端粒就缩短30～200bp，当缩短到2～4kb，会导致细胞复制功能衰退，引起细胞衰老或死亡，被科学家称为“有丝分裂时钟”和“生命时钟”[1，2]。

端粒的延长和重组机制都是通过端粒酶来催化和介导的，端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞活性和潜在的增殖能力等方面发挥重要作用。

鉴于端粒酶在正常组织体细胞中的活性被抑制，而在肿瘤中则被重新激活，可能参与肿瘤恶性转化的机制，成为医学界研究的重点和热点之一。

2009年美国3位科学家因发现端粒和端粒酶结构及其对染色体末端的保护功能，而获诺贝尔生理学或医学奖。

1端粒和端粒酶1.1端粒的结构和功能端粒是位于染色体末端由一个富含G的DNA串联重复序列[3]和端粒结合蛋白组成，每个重复序列一般为5—7bp[4]。

不同物种其重复序列存在l～2个碱基差异，哺乳动物的端粒重复序列为5’-（TTAGGG）n-3’[5]，植物的端粒重复序列为5’一（TTTAGGG）n-3’[6]。

端粒长15～20kb，其重复序列成T环结构，像帽子一样能有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化[7]。

端粒＼端粒酶研究及应用进展

端粒＼端粒酶研究及应用进展端粒、端粒酶在维持生命遗传信息稳定、调控细胞生命周期中具有重要作用，端粒酶通过维持端粒的长度，使细胞永生化，为抗衰老提供了光明前景，同时也为肿瘤治疗提供了新的希望。

研究端粒、端粒酶在肿瘤监测中的作用及研发端粒酶抑制剂作为治疗肿瘤的创新药物已成为近年医学研究的热点。

本研究通过查阅相关文献，对端粒、端粒酶研究及应用进展做一综述。

标签：端粒；端粒酶；肿瘤；衰老端粒及端粒酶的研究已成为近年医学领域研究的热点。

这不仅因为它们具有维持生物遗传信息稳定、调控细胞生命周期的重要功能，还由于端粒及端粒酶的行为异常与多种人类肿瘤及遗传性疾病密切相关。

在这些疾病中端粒可表现出缺失、融合及序列缩短等异常，而这些异常又可能受端粒酶的调控。

1端粒、端粒酶的发现上世纪初，著名遗传学家McClintock B[1]与Muller HJ[2]发现：染色体的稳定性和完整性是由染色体的末端来维持的。

基于此发现，Muller HJ将其命名为“telomere”，此定义来源于希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）的组合。

20世纪60年代，Hayflick研究发现：经过体外培养的正常人成纤细胞的复制过程并非细胞的死亡过程，而只是细胞群中的大部分细胞在经历了数次分裂增殖后停滞在了某个特定状态，仅仅是基因表达方式发生了某些改变，细胞群大部分细胞仍保持其代谢活性，由此，Hayflick在世界上首次提出了细胞衰老的表征：即细胞在一定条件下的“有限复制力”。

同时Hayflick还提出了一个大胆的猜测，即细胞内存在某种控制细胞分裂次数的控制器，类似于我们使用的“时钟”。

为验证自己的猜想，Hayflick做了大量的细胞核移植实验验证了自己的猜想，并发现这种“钟”位于细胞核染色体的末端，于是将其命名为端粒[3]。

20世纪80年代，CW Greider和EH Blackburn 2位科学家在四膜虫的提取物中加入1段单链的末端寡聚核苷酸后，发现端粒的长度增加了，这表明的确存在一种可使端粒延长的酶，根据其特点命名为“端粒酶”（telomerase）[4]。

端粒和端粒酶的研究进展

3
端粒长度和端粒酶活性与多种疾病（如癌症、衰老相关疾病等）的发生和发展密切相关。
03 端粒酶的类型、分布及调控机制
端粒酶的类型与分布
端粒酶的类型
根据结构和功能不同，端粒酶主要分为两种类型，即端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA（TERC）。其中，TERT具有催化活性，而TERC则作为模板参与端粒DNA的合成。
基因组学和转录组学分析
通过基因组学和转录组学技术，全面分析端粒和端粒酶相关基因在细胞中的表达谱和调控网络。
06 展望与未来研究方向
端粒和端粒酶研究的挑战与机遇
挑战
端粒和端粒酶的研究仍面临许多技术上的挑战，如难以在体内直接观测端粒长度和端粒酶活性，以及缺乏特异性高的端粒酶抑制剂等。
机遇
随着基因编辑、高通量测序等新技术的发展，端粒和端粒酶的研究将迎来新的机遇，有望更深入地揭示其在细胞衰老、肿瘤发生等领域的作用机制。
端粒和端粒酶在肿瘤发生和发展中扮演重要角色，因此针对端粒和端粒酶的靶向药物研发有望为肿瘤治疗提供新的策略和方法。
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端粒酶在肿瘤细胞中的活性
02 端粒酶在多数肿瘤细胞中被重新激活，以维持端粒长
度，促进肿瘤细胞的无限增殖。
端粒酶抑制剂与肿瘤治疗
03
针对端粒酶的抑制剂已成为潜在的肿瘤治疗策略，通
过抑制端粒酶活性来诱导肿瘤细胞衰老或凋亡。
端粒和端粒酶在衰老相关疾病中的作用
01
端粒缩短与衰老
端粒缩短被认为是衰老的生物标志物之一，与多种衰老相关疾病的发生发展密切相关。
03
疗也具有重要意义。
国内外研究现状及发展趋势

端粒酶抑制剂研究进展

端粒酶抑制剂研究进展作者：左利娟李洪雪来源：《中国实用医药》2010年第05期【摘要】端粒酶是一种特殊的逆转录酶,能以自身的RNA为模板,反转录成端粒的重复单元TTAGGG加到人染色体末端,阻止端粒随细胞分裂而缩短,使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞,导致人类肿瘤的发生。

以端粒酶为靶点,可以有多种治疗途径,本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及进展,重点对最新型的寡核苷酸类及G四联体稳定剂类端粒酶抑制剂进行介绍。

【关键词】端粒;端粒酶; G四联体;寡核苷酸近年来,端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点,也是人类抗肿瘤药物研究的新“靶点”。

根据目前已经检测出的肿瘤组织标本的统计学分析,恶性肿瘤组织端粒酶活性的阳性率达到85%~95%,而良性肿瘤和正常组织的端粒酶活性检出率仅为4%左右[4]。

因此,端粒酶抑制剂的开发成为了抗肿瘤药物研究的又一热点。

1 端粒及其在DNA复制过程中的作用端粒(Telomere)是由位于真核细胞染色体末端的DNA及蛋白质构成的天然末端,是由富含鸟嘌呤(G)的核苷酸经5’3’方向串联组成。

不同物种端粒的重复序列和长度不一样,但每种生物体都有其特定的序列和平均长度。

人类端粒重复序列是5’TTAGGG3’,端粒长度在5~15Kb之间[5]。

端粒有维持染色体稳定和基因组完整的功能,防止染色体末端被化学修饰或被核酸降解、端端融合和重排,并参与染色体在核内的定位及基因表达调控[6]。

研究证明,端粒与细胞的寿命密切相关。

细胞分裂时,胚系细胞可以重建与延长端粒DNA,而体细胞则随着细胞的分裂,端粒不断缩短,缩短速度为50~200 bp/次分裂。

当其长度减小到一定的临界值时,细胞即趋向于衰老、死亡,因此,端粒被认为是绝大多数体细胞的“生物钟”[7]。

2 端粒酶及其与肿瘤发生的关系端粒酶(Telomerase)是位于细胞核内的一种逆转录酶[9],由人类端粒酶RNA(hTR)、端粒酶相关蛋白1(hTP1)和端粒酶逆转录酶(hTERT)三部分构成。

端粒、端粒酶与肿瘤的报告

展
望
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
综上所述，端粒酶与肿瘤的关系错综复杂。利用端粒酶来诊断肿瘤，虽然有一定的可行性，但它与病理检查这一标准相比，还存在有一定的缺陷。关于端粒酶的作用机制以及它与肿瘤的关系还需要进一步的实验理论与临床证明和检验。在当今 21世纪对于端粒及端粒酶的进一步研究方向已经进行到以下几个方面: (1)端粒和端粒酶的高级结构及其结合蛋白的功能作用; ( 2)端粒和端粒酶的分子克隆及相关的分子激活调控机制; (3)寻找端粒酶的专一性抑制剂及其在抗肿瘤中的应用; (4)解决维持端粒的其他途径———选择性端粒延长途径干扰端粒酶抑制剂对肿瘤的治疗问题; (5)有人提出针对端粒的靶向治疗可能比针对端粒酶的靶向治疗更适合。随着这一系列的研究进展,将使肿瘤治疗变得比治疗感冒简单的前景更加光明。
端粒酶功能
基因组完整
细胞长期的活性
潜在的继续增殖能力
端粒、端粒酶与肿瘤的关系
evidence
端粒和端粒酶的结构及功能维持着正常细胞的生长和分裂,是人类生命端粒酶活性在正常哺乳动物和有限的依据。随着对肿人的体细胞中检测不到,但在胚瘤发生机制的研究,人们胎细胞、成人男性生殖细胞和越来越认识到凡是与细一些更新组织的增殖细胞中则胞生长有关的因素也必存在较弱的活性,甚至在一些细与人类肿瘤的发生有关。胞分化程度较低的非恶性皮肤目前已经发现,癌细胞往病组织中也有表达。在绝大多往会产生额外多的端粒数恶性肿瘤细胞中均能检测到酶,使癌细胞能不断地分明显的端粒酶活性,而良性肿瘤中则检测不到。裂繁殖。
恶性肿瘤发生的端粒酶理论
端粒酶的激活是恶性肿瘤发生的一个共同途径,而端粒酶则是各种恶性肿瘤细胞的一个共同的分子标志物。

以端粒酶活性为作用靶点筛选抗肿瘤药的一种快速简易方法

中　国　药　科　大　学　学　报Journal of China Pharmaceutical University　1999,30(1):54～57以端粒酶活性为作用靶点筛选抗肿瘤药的一种快速简易方法崔景荣　徐　波　李　敏　叶　颖　吴　军　张国青　冉福香(北京医科大学药物及仿生药物国家重点实验室药理组,北京100083)摘　要　利用PCR扩增端粒重复序列,通过电泳和银染色测定扩增产物,以电泳胶中6bp梯状条带确定端粒酶活性。

温度30℃,反应时间为60min时可以使酶提液与未知化合物作用后还保持着酶的活性。

从电泳的上样量及不同浓度细胞酶提液的结果表明,最低上样量10μl和细胞酶提液0.5μg时,能得到清晰6bp的梯状条带。

RNase0.05μg对端粒酶活性显示抑制作用,而对T aq DNA酶没有影响。

关键词　端粒酶活性;人肿瘤细胞株;PCR扩增;药物筛选端粒是染色体特殊结构,这种结构对于染色体的完整和稳定起着保护的作用[1]。

在哺乳动物中,端粒是由短DNA重复序列组成,即(TTAGGG)n。

由于末端复制问题造成端粒末端序列丢失,使得端粒长度缩短[2],而端粒酶可以维持端粒末端的长度。

端粒酶是一种核糖核蛋白返转录酶,由RNA和蛋白质组成,端粒酶可以以自身的RNA为模板合成端粒末端[3,4]。

已发现在正常的体细胞和良性肿瘤组织中端粒酶活性是阴性(除了生殖细胞外);而在人体恶性肿瘤组织和人的肿瘤细胞株中都表达了很高的活性[5～7]。

因此,认为端粒酶与恶性肿瘤的发生发展有着密切的关系,有可能成为肿瘤治疗的靶点[8]。

Kim等人已建立了灵敏的测定端粒酶活性的方法,即端粒重复扩增法(telomeric repeat amplification protocol,简称TRAP)[6]。

本文研究的目的是在Kim等人的方法基础上加以修改,建立简便、快速和非放射性的方法,以适用于大量筛选寻找端粒酶抑制剂。

1　材料和方法1.1　主要试剂及仪器TS引物[5′-AATCCGTCGAGCAGAGT T-3′]和CX引物[5′(CCCTTA)3CCCTAA-3′]均由上海生物工程公司-加拿大Sangon上海分公司合成。