2011年NCCN子宫内膜癌临床实践指南解读_涂画

指南解读作者单位：中山大学附属肿瘤医院妇科，广东广州510060通讯作者：刘继红，电子信箱：liujih@mail．sysu．edu．cn文章编号：1005－2216（2011）11－0803－052011年NCCN 子宫内膜癌临床实践指南解读涂画，刘继红关键词：美国国立综合癌症网络；子宫内膜癌；手术；放疗；辅助治疗Keywords ：NCCN ；carcinoma of endometrium ；surgery ；radiotherapy ；adjuvant therapy 中图分类号：R737.33文献标志码：C近年来，随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率不断上升，在西方国家已经占据女性生殖系统肿瘤发病率第一位。

2010年美国估计新发子宫内膜癌43470例，而同期宫颈癌发病只有12200例［1］。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Net-work ，NCCN ）制定的肿瘤学临床实践指南每年根据最新的循证医学依据进行更新，很大程度上反映了肿瘤治疗领域的现状和趋势。

现对NCCN 的2011年第2版子宫内膜癌临床实践指南的内容及主要更新进行解读。

1分期系统2011年NCCN 子宫内膜癌指南的分期采用了最新的FIGO 2009分期系统［2］，该分期系统经国际妇产科联盟（FIGO ）与美国癌症联合委员会（AJCC ）修订后发布，自2010年1月1日正式启用。

相比FIGO 1988分期系统，主要有以下更改：（1）子宫内膜癌与子宫肉瘤的分期系统各自独立。

（2）原ⅠA 期“病变局限于子宫内膜”不再单独作为亚分期，新分期中Ⅰ期只有两个亚分期，即ⅠA 期“肿瘤浸润＜1/2肌层”和ⅠB 期“肿瘤浸润＞1/2肌层”。

（3）原ⅡA 期“仅宫颈腺体受累”现被归为Ⅰ期，新分期中对Ⅱ期不再划分亚分期。

（4）原ⅢA 期诊断标准之一“腹水或腹腔冲洗液发现癌细胞”被删除，不再影响分期。

（5）原ⅢB 期“阴道侵犯”更改为“阴道和（或）宫旁侵犯”。

（6）原ⅢC 期“盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结转移”被进一步划分为ⅢC1“盆腔淋巴结阳性”和ⅢC2“腹主动脉旁淋巴结阳性或（和）盆腔淋巴结阳性”。

以上改动都是基于近年来的研究进展，目的是使分期系统在准确描述疾病进展程度的前提下更加简化和实用。

首先，大量报道显示原分期中的ⅠA 期与ⅠB 期患者的生存数据无显著差异，因此新分期将其合并［3］。

此外，多项大样本病例研究发现腹水细胞学阳性并不影响患者的预后，与腹腔转移或腹膜后淋巴结转移也不相关，因此新分期中将其删除［4］。

再者，内膜癌累及宫颈后转移途径与宫颈癌相同，ⅢB 期的改动（包括了宫旁侵犯）也使之能够更好地描述疾病的进展程度。

近年发表的文献显示，有腹主动脉旁淋巴结转移的患者预后显著差于只有盆腔淋巴结转移的患者，而且发生腹主动脉旁淋巴结转移不一定同时伴有盆腔淋巴结转移［3，5］，新分期中将其分开作为两个亚分期也是十分合理的。

2检查和诊断子宫内膜癌的确诊依赖于内膜组织的病理检查，包括分段诊刮或宫腔镜下内膜活检，术前应尽量明确肿瘤组织学分级。

MRI 有较好的软组织分辨能力，可用于判断宫颈间质浸润情况。

而当宫颈外观有明显病变时，应进行宫颈活检。

由于内膜癌患者大多数伴有肥胖和高血压，血糖和激素水平检测也是必要的，对有家族史或其他病理学危险因素的患者，推荐进行基因错配修复分析。

对怀疑有子宫外侵犯的患者，CT 或MRI 检查也能提供准确的疾病评估。

由于大量研究认为CA125水平不能准确反映内膜癌的进展程度，在今年的指南中CA125检测仅作为可选项目［6-7］。

值得注意的是，由于新分期中的Ⅱ期定义为宫颈间质侵犯，不再包含宫颈腺体浸润，医师在判定临床分期和选择手术方式时可能面临着新的问题：如何在术前确定是否存在宫颈间质侵犯，MRI 是否需要成为常规的检查项目？虽然颈管搔刮和分段诊刮不能完全反映宫颈间质的侵犯，当颈管组织病理检查阳性时，手术方式选择仍然首先考虑根治性子宫切除术。

而当颈管搔刮病理阴性时，根据当前指南，应考虑进行MRI 检查或宫颈活检以明确临床分期，进而选择手术方式。

另一方面，虽然以往的研究表明当子宫内膜癌仅累及宫颈腺体时，其生存数据与Ⅰ期患者相当，但这些数据多是来自于原分期系统下接受了根治性子宫切除术的患者，在新的分期系统实施后，如果这些患者被诊断为临床Ⅰ期并接受筋膜外全子宫切除术治疗，是否还能达到同样的远期生存效果？对这一问题的回答还需要更多的证据。

3手术治疗在今年的指南中，手术治疗的总体原则较之前无变化。

对于病变局限于子宫体的患者，筋膜外全子宫及双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除是推荐的手术方式，对于怀疑有宫颈侵犯的患者则需施行根治性子宫及双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除。

此外，虽然腹水细胞学已不再作为分期的依据，腹水和腹腔冲洗液找到癌细胞是否隐含着复发的风险却尚无定论。

因此，在当前指南中仍然要求对所有患者进行腹水和腹腔冲洗液细胞学检查。

对于病灶侵犯子宫邻近组织或器官（主韧带，阴道、膀胱或肠管）的患者，应首先通过放疗获得良好的局部控制，然后将手术作为补充治疗。

腹腔镜微创手术治疗子宫内膜癌近年来受到重视，在一项包含了2616例子宫内膜癌患者的Ⅲ期临床试验中，腹腔镜手术组展示了比开腹手术组更少的术后并发症和更短的术后住院时间［8］。

除此之外，其他一些研究还发现腹腔镜手术相比开腹手术明显提高了患者的术后生活质量［9］。

在控瘤效果方面，有回顾性研究发现两者的复发率和远期生存都没有显著差异［10-11］。

然而，目前尚缺少前瞻性的随机对照研究，而且腹腔镜手术被报道有26%的中转开腹率［8］。

因此，对那些子宫较大、子宫外侵犯、肥胖和老年的患者，仍然推荐进行传统的开腹手术。

对于腹腔内有转移病灶的晚期内膜癌患者，以往推荐的手术方式是以全子宫+双附件切除为主，辅以肿瘤细胞减灭术和淋巴结切除术，其中对肿瘤细胞减灭术满意度没有特别要求，今年的指南则明确提出要求达到无可测量的残留病灶———即“外科减灭”，这一更改是由于数项研究发现，满意的肿瘤细胞减灭术能为这部分患者带来更好的预后，而且接受了满意肿瘤细胞减灭术的患者术后并发症和住院时间显著少于那些接受了不满意减灭术的患者［12-13］。

虽然近期的一些随机对照研究显示，淋巴结切除术对患者的生存没有显著提高，但NCCN指南中也指出这些研究存在一些自身的缺陷，如患者的选择偏倚，淋巴结切除的范围以及后续治疗不够规范等［14-15］。

由于淋巴结切除术有完善手术病理分期和指导后续治疗方案的重要作用，在没有更好证据的情况下，NCCN指南仍然推荐对所有患者施行盆腔加腹主动脉旁淋巴结切除术。

并且，今年的指南中对腹主动脉旁淋巴结切除的上界提出了明确要求：达到肾血管水平。

如前所述，盆腔与腹主动脉旁的淋巴结转移现已被独立分为两个亚期，首先为了分期需要，腹主动脉旁与盆腔的淋巴结切除应当被给予同等程度的重视；此外，约有10% 35%的患者可发生单独的腹主动脉旁淋巴结转移，而所有腹主动脉旁淋巴结转移中有71%位于肠系膜下动脉上方［5，16］。

一项来自日本的多中心研究也表明，系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除比单独盆腔淋巴结切除带来了更好的预后［17］。

因此，今年的NCCN指南更加强调施行系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除。

4放射治疗由于子宫内膜癌采用的是手术病理分期，在通常情况下，手术是初始治疗的第一选择，放疗更多作为手术的辅助治疗，但放疗的作用近年来也逐渐受到重视。

根据当前指南，在初始治疗中，当肿瘤局限于子宫体时（Ⅰ期），放疗可用于不能耐受手术的患者；当宫颈活检或MRI提示宫颈间质侵犯时（Ⅱ期），根治性子宫切除是首选治疗，也可考虑先进行A点75 80Gy的放疗，然后再进行筋膜外全子宫切除加盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术（2B类证据）；当子宫旁组织受到侵犯时（ⅢB期），则应首先通过盆腔外照射加阴道后装放疗控制局部肿瘤情况，然后寻求手术机会。

在近年的NCCN指南中，广泛的盆腹腔放疗已不再推荐，而肿瘤靶向放疗的概念则一直被强调。

靶向放疗是指对已知的或可疑的肿瘤侵犯部位进行的放射治疗，其形式包括外照射和近距离放疗。

盆腔的外照射应该包括大体病灶、髂总下段、髂外区、髂内区、宫旁区、阴道上段、骶前区（宫颈侵犯时）。

延伸野的放疗应包括整个髂总淋巴结链和腹主动脉旁淋巴结区域，其上界至少应达到肾血管水平。

对病理证实有微转移的病灶区域，外照射的剂量应为45 50Gy。

而近距离放疗的剂量和范围较为个体化，根据是否联合外照射调整具体剂量和范围。

当联合外照射时，推荐的后装近距离放疗方案为5 6Gyˑ2次。

单独近距离放疗时，采用7Gyˑ3次或6Gyˑ5次。

5化疗和激素治疗对子宫内膜样腺癌，化疗主要用于晚期和复发患者的辅助治疗。

据报道，内膜样腺癌使用单药化疗的有效率在21% 36%，而多药联合化疗的有效率为31% 81%［18-20］。

因此，在化疗方案的选择上NCCN指南倾向于推荐多药联合方案，可选的联合方案包括顺铂+阿霉素、顺铂+阿霉素+紫杉醇、卡铂+紫杉醇，所有方案均为每3周重复，4 6疗程。

在今年的指南中，新增了脂质体阿霉素作为推荐的药物之一。

子宫内膜样腺癌大多为是激素依赖性肿瘤，激素治疗主要适用于晚期和复发患者的综合治疗，可选药物有孕激素、三苯氧胺和芳香酶抑制剂。

雌激素和孕激素受体阳性的患者对激素类药物有良好的反应率［18，21］，而三苯氧胺在孕激素无效的患者中约有20%的反应率［22］，芳香酶抑制剂可作为前两者的替代［23］。

从总体上看，三种药物的疗效相似，在肿瘤分化良好、无瘤间隔较长、有盆腔外转移（尤其是肺部）的患者中可能效果较好，医师需根据患者个体反应情况和既往用药经历选择合适的药物，NCCN指南未推荐特定的用药方案。

6辅助治疗原则在获得完整的手术病理分期之后，应根据分期选择后续的辅助治疗，放疗是最主要的辅助治疗手段。

目前，对Ⅰ期患者术后是否需要放疗的问题还存在很大争议，数项前瞻性临床试验表明，放射治疗可降低Ⅰ期患者术后的局部复发率并延长无病生存期，但并未改善总体生存率［24-26］。

而一项21249例的大宗病例分析发现，术后辅助放疗提高了有深肌层浸润（ⅠB期）子宫内膜癌患者的总体生存率［27］。

此外，一项Meta分析还发现，盆腔放疗在高危的Ⅰ期患者（如深肌层浸润、组织学3级）中带来了生存的受益，而在低危的患者中无获益［28］。

在放疗的方式选择上，临床研究表明，术后阴道后装放疗与盆腔外照射放疗提供了相似的局部控制和总体生存效果，而前者的毒性反应显著小于后者［29］。

需要指出的是，在这项研究中并未包含ⅠB期、组织学3级的患者。