奥贝胆酸几种合成方法比较

１奥 贝胆酸 的物理性质
奥 贝胆酸 的化 学 名为（３ａ，５６，６ Ｃｃ，７ａ）一６一乙基．３ ７一二 羟基 胆 甾烷
一 ２４－ 酸 ， 英 文 化 学 名 为 （３ｎ，５Ｂ，６ｃｔ，７ａ）一６．Ｅｔｈｙｌ一３，７ ． ｄＩｈｖｄｒｏｘｖｃｈｏｌａｎ一２４一ｏｉｃ ａｃｉｄ， 也 称 为 ６一乙 基 鹅 去 氧 胆 酸 、 ６－ＥＣＤＣＡ、ＩＮＴ－７４７ 和 ＯＣＡ，ＣＡＳ 号 ４５９７８９．９９—２，分子 式 为
ｃ２ ４４Ｏ４，分子 量为 ４２０．６３，熔点 ｌＯ９～Ｉ１０ ℃ 。 白色粉末 ，可 溶 于 甲醇 、丙酮 、乙酸 乙酯 ，不 溶于 水 。其 化学 结构 如 图 １所示 。
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图 １ 奥 Biblioteka 胆酸 的化 学结 构式 Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅ ｃｈｅｍ ｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｏｒｍ ｕｌａ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ
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广 东 化 工
Ｗ ＷＷ ．ｇｄｃｈｅｍ ．ｃｏｍ
２０１８年 第 １１期 第 ４５卷总第 ３７３期
奥 贝胆酸 几种合成方法 比较
郑 凡 ，丘 荣 茂 ， 向华
（中国药 科大 学 药 学院 ，江苏 南 京 ２１１１９８）
Ｔｈｅ Ｃｏｍ ｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍ ｅｔｈｏｄｓ ａｂｏｕｔ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ
Ｚｈｅｎｇ Ｆａｎ，Ｑｉｕ Ｒｏｎｇｍａｏ，Ｘｉａｎｇ Ｈｕａ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２ １ １ １ ９８，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏ ｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ＰＢＣ ｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ＦＤＡ ｉｎ ２０１６．Ｉｔ ｉｓ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｔｏ ｂｅ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ２０１ ８ ａｎｄ ｉｓ ｆａｖｏｒｅｄ ｂｙ ｍ ａｎｙ ｐｅｏｐｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍ ｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｗｅｒｅ ｃｏｍ ｐａｒｅｄ，ＳＯ ａｓ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏ ｆ ｆｉｎｄｉｎｇ ａ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｆ ｏ ｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｗ ｃｏｓｔ．
Ｋ ｅｙｗ ｏｒｄｓ：ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ： ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ： ｃｈｅｎＯｄｅ０ｘｙｃｈ０¨ｃ ａｃｉｄ
奥 贝胆 酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ）是 美国 Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ制药 公司研 发 的 一 种 胆汁酸 类似 物 。于 ２０１６年 ５月 ２７日被 ＦＤＡ批 准 上市 ，商 品
最早 报道 的奥 贝胆酸 合成 路线 由 Ｒｏｂｅｒｔｏ Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ等…发 表 在 Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ 上 ，他们 以 ７一氧 代．石胆 酸 ２为起 始原料 ，以 ３，４． 二氢 吡喃（ＤＨＰ）为保护 基试 剂对 ３位羟 基进 行保 护 ，得 到化 合物 ３。 用 二异丙 基氨 基锂（ＬＤＡ）脱 去化 合物 ７位 羰 基的 Ｇｔ—Ｈ 形成 碳 负离 子 与溴 乙烷反 应 ，然后在 １０ ％盐 酸 甲醇溶液 中 ，２４．羧酸 甲酯 化 并 脱去 ３位保 护基 得到化 合物 ｓ。用硼 氢化钠 （ＮａＢＨ４）作还 原剂 ， 将化 合物 ５中的 ７位羰 基还 原为 羟基 ，得 到化合 物 ６。用 ｌ０％ ＮａＯＨ溶 液水 解得 到奥 贝胆酸 ｌ（合 成路线 见 Ｓｃｈｅｍｅ １）。该方 法使 用 ＬＤＡ等 强碱 制备 中间体 ，试剂 昂贵且 需要严 格 的无 水 、无 氧和 低 温环境 ，总收率 约 ３％，产 率过 低 ，不适 合工业 化生 产 。
动 ｌ临床 川 期研 究 ，是所有 在研 ＮＡＳＨ 药 物 中最 受关注 的一 个 。 鉴 于 良好 的市场 前景 ，奥 贝胆 酸受 到 了广 泛关 注 ，众 多药企 对 奥
贝胆酸 的 合成进 行 了研 究。本 文通过 对 奥 贝胆 酸报 道 的合成 方法 进 行综 述 ，并对 各路线 的工 业化 价值进 行评 述 。
名 为 Ｏｃａｌｉｖａ， 用 于 治 疗 原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）。奥 贝胆 酸可 以单 药用 于无 法 耐受 熊 去氧 胆 酸 （Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ．ＵＤＣＡ）的 ＰＢＣ 成 人 患 者 ， 也 可 以 联 合 ＵＤＣＡ 用 于 ＵＤＣＡ单 药治 疗应答 不佳 的 ＰＢＣ成 人患者 。ＰＢＣ 是 一 种 罕 『 见病 ，全球 发病 率仅 为万 分之 二十七 ， 人们更 加看 好 的是 奥 贝胆 酸 在 治 疗 非 酒精 性脂 肪 肝 炎 ｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ， ＮＡＳＨ）方面 的优 良表 现 。根 据 ＥｖａｌｕａｔｅＰｈａｒｍｅ的预 测 ，在 ２０２５
年 全球 ＮＡＳＨ 药物 的市场 规模将 达 到 ４００亿美 元 。而 根据 ｌＭＳ 数据 ，２０２０年我 国护 肝降 酶药保 守市 场规 模也 高达 １２０亿 元 。奥
贝胆 酸 是法尼 醇 ｘ 受体（Ｆａｍｅｓｏｌ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ）激 动剂 ，可抑 制 胆 汁酸 的 合成 ，具 有抗 胆汁淤 积 、抗 炎症 和抗 纤维 化 的作用 ， ， 在 ２０１ ５年 １月被 ＦＤＡ授 予 治疗 ＮＡＳＨ 的突破 性药 物 资格 ，是全 球 第一个 进入 ＩＩ１期临床 的 ＮＡＳＨ 药物 ，并在 ２０１ ５年 ９月正 式启
２ 奥贝胆酸 的合成方法
奥 贝胆酸 含有 多个手 性 中心 ，其 中要构 建两 个手 性 中心 ，具 有 很 高的 合成难 度 。奥 贝胆酸 的合成 关键 是在 甾体母 核 的 ６位 引 入 ｃ【．乙基 ，根据 引进 方法 的不 同主要 分 为 以下 三种 ：（１）亲 核加 成 法 ；（２）插烯 还原法 ；（３）加成 消除还 原法 。本文对 各种 方法 进行 对 比和 分析 。 ２．１亲核 加成法