白细胞介素与基因多态性在婴幼儿RSV感染中的作用研究进展

・５０４・医堂绽姿垫！Ｑ笙！旦筮！§鲞筮兰翅丛！尘型曼！！业ｉ世堂：坠！垫！Ｑ：！丝：！垒，塑！：曼白细胞介素与基因多态性在婴幼儿ＲＳＶ感染中的作用研究进展刘兴锋△（综述），夏晓玲※（审校）（昆明医学院第二附属医院儿科，昆明６５０１０１）中图分类号：Ｒ７２２１３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０４－０５０４－０４摘要：呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）是引起婴幼儿下呼吸道感染的常见病原体。

婴幼儿ＲＳＶ感染明显提高哮喘的发病率。

ＲＳＶ感染婴儿中一部分白细胞介素水平异常升高而另一部分降低．而白细胞介素的变化受基因多态性的影响，因此。

白细胞介素及其基因多态性在ＲＳＶ感染中发挥重要作用。

了解白细胞介素及其基因多态性在婴幼儿ＲＳＶ感染中的作用。

可更好地理解其发病机制，有助于采取预防措施控制ＲＳＶ感染的发展。

关键词：白细胞介素；呼吸道合胞病毒；基因多态性；耍幼儿ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＩｎｔｅｒｌｅｕｌｄｎａｎｄＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＩｎｆａｎｔｓｗｉｔｈＲＳＶＩｎｆｅｃｔｉｏｎＵＵ尉船．屉硝，ＸＩＡＸｉａｏ．１ｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｌｉＣｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ∥ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１０１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃ”ｉａｌｖｉｒｕｓ（ＲＳＶ）ｉｓａｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｗｈｉｃｈｃａｌｌｃａｕｓｅｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｉｎｆａｎｔｓ．ＲＳＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｉｎｆａｎｔｓｏｂｖｉｏｕｓｌｙｉｎ（・ｒｅａ．ｓｅｓｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎ（・ｅｒａｔｅｏｆａｓｔｈｍａ．ＡｍｏｎｇｔｈｅｉｎｆａｎｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｂｙＲＳＶ，ｓｏｍｅｏｆｔｈｅｍｒａｉｓｅｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｉｎｌｅｒｌｅｕｋｉｎ，ｏｔｈｅｒｓｒｅｄｕｃｅｔｈｅｌｅｖｅｌ，ｃｈａｎｇｅｓｏｆｉｎｔｅｒ－ｌｅｕｋｉｎａｌｅａｆｆｅｃｔｅｄｂｙｉｔｓｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｔｈｉｓｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎａｎｄｉｔｓｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｐｌａｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｉｎＲＳＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｉｓｐｒｅｆｅｒａｂｌｅｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎａｎｄｉｔｓｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎＲＳＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｉｎｆａｎｔｓ，ｗｈｉｃｈｃｏｎｄｕｃｅｔｏｃｏｍｐｒｅｈｅｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＲＳＶｉｎｆｅｃ—ｔｉｏｎａｓｗｅｌｌａｓｔｏａｄｏｐｔｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｓｔｏｃｏｎｔｒｏｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＲＳＶｉｎｆｅ（’ｌｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ；Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｅｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ；Ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；Ｉｎｆａｎｔ呼吸道合胞病毒（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ，ＲＳＶ）是引起婴幼儿下呼吸道感染的常见病原体，广泛分布于世界各地。

据统计，在因感染ＲＳＶ住院患儿中有３８％可能在７岁内发展为哮喘，而为患儿及其家庭带来沉重负担…。

ＲＳＶ感染后体内细胞因子的变化致免疫功能失衡，并影响疾病的临床过程，众多研究主要集中于白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）口Ｊ。

ＩＬ种类繁多，由多种类型的免疫细胞分泌，具有多种生物学活性；各种ＩＬ之间具有协调或拮抗作用旧Ｊ。

婴幼儿感染ＲＳＶ后临床过程轻重悬殊，部分患儿以明显喘息为主，有相当部分患儿与发生哮喘有关ＨＪ。

这种差异除与后天环境因素有关外，越来越多的观点认为与患儿的基因多态性有关。

对ＩＬ基因多态性的研究表明，不同基因型的个体分泌ＩＬ的水平不同，部分ＩＬ基因的碱基变化可以导致相应的ＩＬ水平升高，从而进一步出现多种炎性因子的升高而导致呼吸道炎症和喘息，部分尚与感染后哮喘有关∞１。

随着遗传学和分子生物学的发展，从基因水平上认识、诊断和治疗疾病越来越受到重视。

因此，了解ＩＬ及其基因多态性在婴幼儿ＲＳＶ感染中的作用，可以更好地理解其免疫应答机制及如何导致免疫不平衡，有利于寻求与采取合理的干预措施。

１ＩｌＬ的产生与作用目前已发现了２９种ＩＬ，分别被命名为ＩＬ—ｌ一２９。

对于婴幼儿ＲＳＶ感染后机体ＩＬ改变的研究主要集中在ＩＬ＿２、ＩＬ４、ｌＬ－５、ＩＬ石、ＩＬ－８、ＩＬ＿９、ＩＬ—１０、ＩＬ—１２、ＩＬ一１３、ＩＬ－１８。

这些ＩＬ主要来源于活化Ｔ细胞，部分来源于肥大细胞、单核．巨噬细胞及Ｂ细胞等∞Ｊ。

ＩＬ的功能多种多样，参与机体免疫的多个环节，其主要功能包括刺激Ｔ细胞、Ｂ细胞增殖分化；诱导Ｔ细胞向Ｔｈｌ或Ｔｈ２分化；增强或抑制肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的活化、聚集、释放等功能。

各种ＩＬ之间可以相互促进或拮抗，并且存在一种动态平衡，在维持人体的正常免疫功能中发挥重要作用‘７｜。

ＩＬ与细胞表面受体结合后启动复杂的细胞内分子的相丐＝作用，最终引起细胞基因转录的变化，表达功能各异的各种蛋白，这些蛋白主要与机体免疫防御功能相关，同时也导致组织器官的炎性反应，在呼吸道表现为白细胞的聚集、黏膜水肿、渗出及呼吸道平滑肌的痉挛等。

根据ＩＬ的影响因素和作用环节，人们在治疗与免疫相关性疾病的过程中，相对应地引入或抑制这些相关因素。

例如，糖皮质激素在治疗哮喘的作用环节中就有通过抑制ＩＬ的基因转录达到降低炎性反应的目的。

ＩＬ及其相关制剂已在临床应用于治疗感染、肿瘤、自身免疫等疾病。

２ＲＳＶ婴幼儿感染中儿的变化与作用２．１ＩＬ－２／ＩＬ－１２／ＩＬ一１８ＩＬ－２由Ｔｈｌ类细胞分泌，具有复杂的生物学功能，可通过作用于靶细胞膜上的ＩＬ－２受体而刺激淋巴细胞增生，增强自然杀伤细胞的杀伤能力，刺激细胞毒性Ｔ淋巴细胞的增殖分化，细胞毒性Ｔ淋巴细胞町特异性杀伤病毒或细胞内寄生病原体感染的靶细胞；ＩＬ－２还可诱导抗原活化的Ｔ细胞发生凋亡，进而限制免疫应答的强度，避免免疫损伤的发生等。

研究表明，婴幼儿感染ＲＳＶ后，其血万方数据医堂筮姿垫！！生！旦筮！垒鲞筮！翅丛鲤ｉ型垦！塑逝型！堡：旦尘！Ｑ！Ｑ：！生：！！。

丛！：璺液与呼吸道分泌物中ＩＬ－２水平均较正常婴幼儿水平低¨１。

ＩＬ－２水平下降可使细胞毒性Ｔ淋巴细胞和自然杀伤细胞功能下降，从而造成清除外来抗原物质能力降低，也抑制Ｔ细胞克隆扩增及影响单核．巨噬细胞释放干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｌｌ，ＩＦＮ）和肿瘤坏死因子，导致机伊抗感染能力降低，病情加重。

ＩＬ—１２和ＩＬ—１８主要由单核一巨噬细胞产生，二者可诱导Ｔｈ０细胞向Ｔｈｌ分化。

ＩＬ—１２是Ｔｈ！细胞产生的必需因子，在ＴｈＯ细胞向Ｔｈｌ细胞定向分化中起关键作用，可刺激呼吸道黏膜Ｔ细胞产生ＩＦＮ一＾ｙ，它可激活巨噬细胞抗病毒功能，同时抑制Ｔｈ２细胞分化和免疫应答及肥大细胞释放过敏介质。

Ｂｌａｎｃｏ—Ｑｕｉｒｏｓ等一１前瞻性研究表明，ＲＳＶ感染婴儿脐血ＩＬ—１２水平明显低于不发牛ＲＳＶ感染的婴儿，并认为出生时存在的这种免疫失衡可能是ＲＳＶ感染的重要的易感因素；Ｌｅｇｇ等拍。

发现，ＲＳＶ感染婴幼儿中，ＩＬ－１２和ＩＬ—１８在血液中的浓度明显下降。

当二者水平下降时，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白产生与聚集增加，引起呼吸道上皮细胞脱落；同时，总ＩｇＥ和肥大细胞在呼吸道黏膜【：聚集增多，引发变态反应，加重呼吸道平滑肌痉挛，从而导致患儿出现呼吸道症状。

在婴幼儿感染ＲＳＶ后，ＩＬ－２、ＩＬ一１２和ｌＬ．１８在体内表达减少，三者从不同机制影响呼吸道免疫功能，使呼吸道出现黏膜上皮细胞脱落，平滑肌痉挛和分泌物明显增多等病理改变，从而使患儿出现喘息等症状。

２．２ＩＬ－４／ＩＬ－５／ＩＬ－６／ＩＬ．８／ＩＬ一１０／ＩＬ一１３ＩＬ－４、ＩＬ－５和ＩＬ－６主要由活化Ｔ细胞和肥大细胞产生，可促进Ｂ细胞的增殖、分化和抗体的形成，增强Ｂ细胞介导的体液免疫应答；ＩＬ＿４和ＩＬ－５可诱导ＩｇＥ的生成和嗜酸性粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染中发挥莺要作用。

Ｔｈ２细胞的分化依赖于ＩＬ４，诱导Ｔｈ２细胞分化所需的ＩＬ４主要由肥大细胞和自然杀伤Ｔ细胞产生。

在对婴幼儿ＲＳＶ感染的许多研究中都发现了ＩＬ４的高表达，尤其在已致敏的二次感染中更明显。

邹毅等¨刨的研究表明，在致敏小鼠的肺组织中ＩＬ－４水平显著增高。

Ｏｙｍａｒ等…１的研究表明，ＲＳＶ感染婴幼儿后血清ＩＬ－５释放水平明显升高，同时血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平也明显升高，推测ＲＳＶ感染后ＩＬ－５升高是病毒诱发喘息发作的原因之一。

Ｏｈ等¨２１研究显示，与感染流感病毒Ａ相比，感染ＲＳＶ的幼儿产生更多的ＩＬ－６，显示了ＲＳＶ感染较其他病毒升高ＩＬ更明硅。

人外周血多形核颗粒细胞感染ＲＳＶ后可分泌大鼍ＩＬ－６，且ＩＬ－６的含量与接触病毒的数量有密切关系。

ＩＬ－８和ＩＬ．１３由单核－巨噬细胞和肥大细胞等释・５０５・放。

ＩＬ－８对中性粒细胞和嗜碱性粒细胞有强烈趋化作用，而ＩＬ一１３通过信号转导和活化转录因子途径诱导黏膜分泌黏液增加，嗜酸性粒细胞聚集和呼吸道高反应等改变。

Ｈｅｉｎｚｍａｎｎ等¨到研究证实，ＲＳＶ感染后人呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞能合成大量ＩＬ－８。

Ｐａｒｋ等¨４ｏ表明，ＲＳＶ感染的毛细支气管炎患儿ＩＬ一１３表达增多，且与病情的严重程度相关。

在感染急性期ＩＬ一１３和ＩｇＥ水平呈正相关，显示了ＩＬ—１３变化可能为ＲＳＶ感染时了解呼吸道炎症状态的重要指标。

ＩＬ一１０是一种有广泛免疫学效应的细胞因子，能抑制巨噬细胞表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子和合成ＩＬ・１２，通过对巨噬细胞的抑制作用而抑制Ｔｈｌ细胞的活化。

ＩＬ．１０能促使Ｔｈ０细胞向１１１２细胞分化。

有学者认为ＩＬ－１２与ＩＬ—１０的水平代表了Ｔｈｌ、Ｔｈ２之间一种相巨制约的平衡。

ｋｇｇ等∞’研究显示，婴幼儿感染ＲＳＶ毛细支气管炎急性期鼻灌洗液中ＩＬ一１０与ＩＬ－１２比率显著升高，证明了ＩＬ—１０水平升高与Ｔｈ２优势应答的共同存在。

但ＩＬ—１０在ＲＳＶ感染中的效应值得深入探讨，因为ＩＬ一１０能通过抑制炎性细胞募集、增殖及细胞因子分泌等多个环节抑制和下调呼吸道炎症。

Ｂｏｎｔ等¨纠报道，ＲＳＶ感染后ＩＬ．１０表达水平在特异质者明娃低于非特异质者，且特异质患儿症状、体征消失慢，住院时间长，表明ＩＬ．１０水平与病情恢复缓慢有关。

这可能由于特异质者内在的细胞免疫功能缺陷，从而使抗炎能力下降导致病变恢复缓慢。

以上几种ＩＬ在婴幼儿ＲＳＶ感染后有不同程度的升高。