肿瘤血管生成拟态研究新进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。
越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。
本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。
肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。
肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。
这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。
尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。
肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。
CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。
一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。
肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。
巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。
研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。
一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。
肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。
为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。
1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。
它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。
抗肿瘤血管生成中药的研究进展
迁移 ： 血 管 内皮 细胞 生 长 因 子 受 体 表 达升 高 ， 进 内皮 细 胞 ④ 促 的外 形 重 塑 并 形 成 管 腔 样 结 构 ： 在 相 关 基 因 的 作 用 下 ， ⑤ 通
过 促 进 和 松 弛 内皮 细 胞 与 周 围 支 持 细胞 ｆ 平 滑肌 细胞 、 纤 如 成 维 细 胞 ） 的相 互 作 用 而 完 成 血 管 的 形成 。其 特点 是局 部 血 等 管 舒 张 、血 管通 透性 升高 和 内皮 细 胞 的增 殖 ， 体 内启 动 出 在 芽 式 血 管 生 成 是个 较 为迟 缓 的过 程 。与 之 相 反 ， 入 式 血 管 套 生 成是 通 过 在 已 有 的血 管 管 腔 内形 成 大 量 的跨 血 管 组织 微 柱
点 ，开发 血 管 生 成 抑 制 剂 在 抗 肿瘤 研 究 中成 为 一 个 新 的 十 分 活 跃 的研 究 领 域 。传 统 中医 药 在肿 瘤 治 疗领 域 中发 挥 着 重要 的 作 用， 着 肿瘤 新 生 血 管 形成 机 制 的深 入研 究， 现 一 些 中 随 发
药 的有 效 成 分 及 复 方 能 抑制 新 生 血 管 生 成 ，从 而 发挥 其 抗 肿 瘤作 用 。本研 究 就 近 几 年来 中药 抗 血 管生 成 的研 究报 道 综 述 如下 。 １ 肿 瘤 血 管 生成 机 制 血 管 生 成 在 肿 瘤从 良性 向恶 性 的 转 变 、 细 胞 进 入 血 液 癌 循 环 、转 移灶 的发 展 和 破 裂 中都 起 着 重 要 作 用 ， 及 肿 瘤 从 涉 形成 到 转 移 全过 程 ［ ３ １ 今为 止 ， 。迄 已经 发现 并 报 道 的肿 瘤 血 管 生 成 方 式 有 内皮 依 赖 性 血 管 、血 管 生 成 拟 态 （ａｃ ｌ ｅ ｉ ｖ ｓｕｏ ｎ ｇ ｃ
肿瘤血管生成拟态研究现状
环状和 网络样。而血管生成 的二维组织切 片中不具 此特征。 （ ）不表达 ｖＭ 肿瘤动 物模型可见 到中央缺血 坏死 ，而具 ３
ＶＭ的即使瘤体直径 达 １ 时仍未见 中央坏 死灶。 （ ） ０ ｍｍ ４
ＶＭ 基质衬 附的类血管 内很少 见到红 细胞 逸 出，而血管 生
成 中可在瘤细胞问见到红细胞渗漏。
（ａｃｌｇｎｓ ）则 是 胚 胎 期 中胚 层 祖 细 胞 （血 管 母 细 胞 、 ｖｓｕ ｅｅｉ ｏ ｓ 成 血 管 母 细 胞 ）逐 渐 分 化 ，形 成 具 有 Ｅ Ｃ的原 始 血 管 网络 。
１１ 血 管 生成 拟 态 ．
比较 ，表达 ＶＭ 的乳腺癌有更 高的血 道转移率 和较差 的预
（ａ ｕｏｅｅｉ）和血 管 生成 （ｌｉｇｎｓ ）两种 方 式 ，均 ｖｓ ｌ ｎｓ ｃ ｇ ｓ ａ ｏｅｅｉ ｑ ｇ ｓ
存在 内皮细胞 （ｎｏｈｌｌｅ ，Ｅ ） ｅｄｔｅａ ｃｌ Ｃ 。血 管生成 （ｎ ｉ ｅ — ｉ ｌ ａ ｇ ｇｎ ｏ ｅｉ ｓ ）是在已有的血管网雏基础 上 ，局 部细胞通过 分裂 、芽 ｓ 生、扩展 、延 伸等机制 ，成熟为有 Ｅ Ｃ的血管 网。血管发生
的相关 基 因 ，如 ｃｎｅｔ ｅｔｓｅｇｏ ｔ ｆｃ ｒ Ｃ ＧＦ ｎ ｏ ｎｃｉ ｉｕ ｒｗ ｈ ａｔ ， Ｔ 、ａ — ｖ ｓ ｏ
ｇ ｐ ｉ ｉ ｒ ｅ ｔ 一１ ｉ 一１ ｐ ｈ ｌ ｌ ｅ ｉａ ，Ｅ Ｋ等 。 ｉ ｏ ｔ ｐｏ ｏ ｅ ｎｅ ｃ ｒ ，Ｔ ｅ 、ｅ ｉ ｅ ａ ｃｌ ｋ ｓ Ｃ ｔ ｉ ｌ ｎ
一
的 Ｐ Ｓ阳性物质将 瘤细胞与血流分 开。 （ ）血管图案呈 Ａ ２
Ｅ Ｃ衬覆 ，肿瘤细胞仿组织 血管结构 ，形成 网状通道 壁 ，与
肿瘤科新进展及最新研究综述
肿瘤科新进展及最新研究综述肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，而肿瘤科作为一门学科，不断地在探索新的治疗方法和研究最新的科技进展。
本文将综述肿瘤科领域的新发现以及最新研究成果。
一、免疫治疗的突破近年来，免疫治疗成为肿瘤科研究的热点。
通过调节患者的免疫系统，免疫治疗能够增强机体对癌细胞的识别和消灭能力。
针对不同类型的肿瘤，科学家们提出了多种免疫治疗方法。
例如，根据肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，可以使用PD-1抑制剂刺激机体的免疫应答，抑制肿瘤生长。
此外，还有CAR-T细胞疗法，通过改造患者自身的T细胞，使其攻击癌细胞，取得了显著的疗效。
二、靶向治疗的突破靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞的某一特定变异进行治疗。
近年来，基因测序技术的发展，使得科学家们能够发现肿瘤细胞中的致病基因变异，并在此基础上研发针对性的药物。
例如，对于HER2阳性的乳腺癌患者，可以使用赫赛妥珠单抗，该药物能够抑制HER2蛋白的活性，从而抑制肿瘤生长。
此外，还有EGFR抑制剂、ALK抑制剂等，针对不同的致病基因变异，研发了相应的靶向药物。
三、基因编辑技术的进展基因编辑技术是指对生物基因组进行精确的修改，以实现对特定基因的研究和治疗。
近年来，CRISPR-Cas9技术的出现，使得基因编辑技术进入了一个新的阶段。
科学家们通过CRISPR-Cas9技术，针对肿瘤相关基因进行编辑，进一步研究了基因突变与肿瘤发生发展之间的关系。
此外，基因编辑技术还可以用于开发新的治疗方法，例如基因敲除、基因修复等。
四、液体活检的应用传统的肿瘤诊断方法往往需要进行组织活检，但这一过程痛苦且可能造成并发症。
而液体活检则是通过检测体液中的循环肿瘤DNA，实现对肿瘤的无创检测和监测。
液体活检可以用于肿瘤早期筛查、监测治疗效果以及预测肿瘤复发等。
近年来，科学家们通过液体活检技术，不仅能检测肿瘤的存在，还能检测其基因突变情况，从而为个体化治疗提供了重要依据。
综上所述，肿瘤科领域的新进展及最新研究为肿瘤患者带来了新的希望。
血管生成拟态的研究进展
２ 血 管 生成 拟态 的分 子调 节机 制
２１ 肿 瘤 细胞 方 面
脊椎动物转录因子 Ｔ ｉｌ ｗｓ 是肿瘤上皮 一问质转变（ ｐｔｅｉｌ ｔ ｅｉ ｌ — ｈ ａ ｍ ｓｎ ｈ ｍ １ ｒｎ ｉｏ ， ＭＴ） ￣ｅ ｅ ｙ ａ ａ ｓ ｉ Ｅ ｔ ｔｎ 过程 中的 一个重 要调 控闲 子 ， 对
ｉ ｕ Ｍ ｅ ，Ｃｈ ｎ ｓ ｅ ｉ ａ ｒ ｅ ｔ Ｃ ｎ ｅ ｔ ． ａ ｆ ｎ ａ ａ ａ ｅ ａ ｄ Ｖｉ ａ ａ ａ ｅ ａ ｄ ｔ ｅ ｏ ｎ ｈ ｔｔ ｅ ｄ ｖ ｌ ｐ ｎ ｆ ｎＰ ｂ ｄ ｉ ｅ ｅ Ｍ ｄ ｃ ｌＣｕ ｒ ｎ ｏ ｔ ｎ ｓ Ｗ ｎ ａ ｇ ｄ ｔ ｂ ｓ ｎ ｐ ｄ ｔ ｂ ｓ ｎ ｈ ｎ ｗｅ ｆ ｕ ｄ Ｉ ａ ｈ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｌｎｌ Ｖａ ｃ ｌ ｇ ｎ ｅ ｍｉ ｃ ｙ ｔ ｅ ｒ ｎ ｔ ｅ ｐ ｓ ｔ ｎ ｙ ａ ｓｗａ ｕ ｐ ｉ ｉ ｇａ ｄ ｔ ｅ ｅ ｓｕ ｉ ｓｗｅ ｅ ｍａ ｎ ｙ ｆ ｃ ｓ ｄ ｏ ｈ ｌｃ ｌ ｒｍｅ ｈ ｎ ｓ ｆ ｓ ｕ ｏ ｅ ｉ ｍｉ ｒ ｈ ｏ ｙ ｉ ａ ｔ ｅ ｅ ｒ ｓｓ ｒ ｒｓｎ ｎ ｈ ｓ ｔ ｄ ｅ ｒ ｉ ｌ ｏ ｕ ｅ ｎ ｔ ｅ ｍｏ ｅ ｕ ａ ｅ ａ ｉｍｓｏ ｈ Ｖａ ｅ ｌ ｇ ｎ ｃ ｍｉ ｃ ｙ ａ ｄ ｉ ｌ ｉ ａ ｉ ｎ ｆｃ ｎ ｅ Ｔ ｉ ｔ ｄ ｕ ｓ ｕａ ｅ ｉ ｍｉ ｒ ｎ ｔ ｃ ｉ ｃ ｌｓｇ ｉ ａ ｃ ． ｈ ｓ ｓｕ ｙ ｓ ｍｍａ ｉ ｅ ｈ ｅ ｅ ｔａ ｖ ｎ ｅ ｆ ａ ｅ ｌｇ ｎ ｃ ｍｉ ｃ ｙ ａ ｄ ｔ ｅ ｒ ｓ ｌｓ ｓ ｎ ｉ ｒｚ ｄ ｔ ｅ ｒ ｃ ｎ ｄ ａ ｃ ｓ ｏ ｓ ｕ ｏ ｅ ｉ ｍｉ ｒ ｎ ｈ ｅ ｕ ｔ ｖ
VEGF与肿瘤血管生成拟态关系的研究
【 摘
要】 目的 ： 了解 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与肿瘤 形成血 管生成 拟态之 间的关 系。方法 ： 在三维 细胞培 养模型 中观 察细 胞株 Ｌ ２ ０、
Ｈ ｐ ２、ＭＭＣ７ ２ ｅＧ Ｓ －７ １和 Ａ ４ ５ ９细胞形成血管生成拟态 现象 的能力 ； ＴＰ Ｒ半定量检测 以上 ４种细胞株 中 Ｖ Ｇ Ｒ —Ｃ Ｅ Ｆ表达情况 。结 果： 在三维细胞培养模 型中 ， ｅＧ Ｈ ｐ ２和 Ａ ４ ５ ９细胞可 以出现血管 生成拟态 现象 ， Ｌ ２和 Ｓ 而 ０ ＭＭＣ７２ 细 胞不能 出现 血管生成 －７ １
・
２ ・ ０
临床肿瘤学杂志 ２ ０ ０ ９年 １ 月第 １ ４卷第 １ 期
Ｃ ｉｅｅＣｉ ｃｌ ｎ ｏ ｇ ，ａ．２０ ， ｏ １ ， ｏ １ ｈ ｓ ｌ ｉ ｃｌ ｙ Ｊｎ ０ ９ Ｖ １ ４ Ｎ ． ｎ ｎａＯ ｏ ．
ＶＧ Ｅ Ｆ与肿 瘤 血 管生 成 拟 态关 系的研 究
４０ ２ 武汉 华中科技大学同济 医学院附属协和医院肿瘤中心 ３０ ２ 朱 芳，李振宇，任精华，伍 钢 纲 ，彭
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
拟态现象 ； ＴＰ Ｒ结 果显示 ，０ 、 ｅ Ｇ Ｓ Ｒ —Ｃ Ｌ ２ Ｈ ｐ ２、ＭＭＣ７ ２ 一７ １和 Ａ ４ ５ ９细胞中 Ｖ Ｇ ｌ／ Ａ Ｄ Ｅ Ｆ６ Ｇ Ｐ Ｈ分别 为 ０ ２ ２± ． １ 、．０ ５ ． １ ０ ０ １０２ ８±００ ３ ．１ 、
０ １７ ．０ 、 ． １ ． １ ±０ ０ ９ ０ ２ ４±０ ０２ Ｖ Ｇ Ｉ／ Ａ Ｄ 分 另 为 ０ １６±００ ８ ０ １２±０ ０４ ０ ００±００ ０ ０ １６±０ Ｏ ７ Ｏ 、 ． １ ； Ｅ Ｆ， Ｇ Ｐ Ｈ ０ ．８ ． １ 、．９ ． １ 、 ．５ ． １ 、． ９ ． ｌ 。Ｌ ２ Ｈ ｐ ２和 Ａ ４ ｅＧ ５ ９细胞中 Ｖ Ｇ １ 、 Ｅ Ｆ２ Ｅ Ｆ６ Ｖ Ｇ ｌ表达 明显较 Ｓ ５ ］ ＭＭＣ７２ 一７ １细胞高（ ００ ） Ｐ＜ ． ５ 。结论 ： Ｅ Ｆ低表达 的细胞株不出现血管 ＶＧ
肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究
肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究肿瘤是一种细胞异质性很高的疾病，其微观结构中的一些关键非血管成分，如肿瘤细胞、间质细胞、炎性细胞和免疫细胞，被称为肿瘤微环境。
良性和恶性组织的血管形态和功能都会受到肿瘤微环境的影响，并对其生长和进展产生重要影响。
肿瘤来源的异常血管生成是一种常见现象，在私人和公共疾病中起着关键作用。
肿瘤依赖于血管（在通常情况下）来提供其生存所需的氧、营养和内分泌通信，因此，肿瘤组织中的血管形态和功能是非常重要的。
在肿瘤血管形成的早期阶段，动脉-静脉畸形形成，这种形态常常是不稳定和流量不足的，可以通过可能带来更具侵略性的结构调整。
内皮细胞是血管壁的主要组成部分之一，其结构和功能决定了血管系统的生物学特性。
在肿瘤微环境中，内皮细胞代表一种重要的谋略，支撑肿瘤生长的供血功能和管壁稳定性。
内皮细胞的增生和分化被认为是肿瘤血管生成的关键过程，因为内皮细胞和外周血管是血管生成过程中的关键组成部分。
近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的生理、生化及机械直接影响了血管生成，这实际上是通过影响血管内皮细胞的功能和数量来实现。
肿瘤细胞和间质细胞的散发活力是通过释放一系列生长因子和细胞因子来促进肿瘤血管生成的。
正如细胞迁移和增殖是肿瘤组织生成和扩散的动态过程一样，肿瘤血管生成也不断变化，从未真正被完全修改或中断。
通过研究癌症领域的动态治疗和新药开发，神经瘤关键词，如生长因子，炎性因子，低氧和体液动力学的作用正在增强。
在糖尿病和高血压等慢性心血管病方面的研究已经发现，内皮细胞的活性对于维护血管稳定至关重要。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞释放的各种因素可以直接影响内皮细胞的数量和活力，从而影响肿瘤血管生成。
例如，Vegf是一种重要的生长因子，可以直接促进内皮细胞的分化和增生。
因此，内皮细胞在肿瘤微环境中的作用被认为是不可或缺的，并且正在为新型肿瘤治疗方法的开发提供重要的借鉴和灵感。
总之，近年来，肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究得到了越来越多的关注。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
血管生成拟态的形成机制和其潜在的抗肿瘤治疗作用
很 多 不 同 类 型 细 胞 的许 多正 常 活 动 过 程 如 生 存 、 扩散 、 分化 、 新 陈 代 谢和 运动 中都 发 挥 着 重 要 作 用ｆ ７ 】 。研 究 表 明 ． 在 高 侵 袭 力黑色素瘤细 胞中 Ｐ Ｉ ３ 一 Ｋ 是 ＶＭ 直 接 影 响 细 胞 膜 Ｉ类基 质
王 云 综述 ， 龚 莉 审校
（ 泸州医学院病理教研室 ， 四川泸州 １ ６ ４ ６ ０ ０ ０ ）
中图分类号 Ｒ ７ ３ ０ ． ２
文献标识码 Ａ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ — ２ ６ ６ ９ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ３ ． ０ ２ ９ 近 年 来 的 研 究 表 明 肿瘤 细 胞 所 处 微 环 境 的 改 变 ， 在 肿 瘤
基质条件与 Ｖ Ｍ 的 形成 也 密切 相 关 。 ２ ． ３ ｖ Ｍ 形 成 的 分 子 调 节机 理 关于 Ｖ Ｉ Ｍ 形 成 的分 子 调 节机 理 至 今 仍 在 探 索 之 中 ， 到目 前 为止有几种 分子被认 为在 Ｖ Ｍ 形 成 的 过 程 中 起 着 重 要 的
作用 。
条件下和 三维基 质条件下培 养 ， ３至 ４天 后 观 察 发 现 在 普 通 基质条件下培养没 有 Ｖ Ｍ 形成 ， 而 在 三 维 基 质 条 件 下 培 养 有
ＶＭ 形 成 ， 这说 明 Ｖ Ｍ 的形 成 需 要 有 特 定 的细 胞 外 基 质 条 件 。
１ ９ ９ ９年 Ｍａ ｎ ｉ ｏ ｔ ｉ ｓ 等『 １ １ 对脉 络膜 黑色 素瘤进 行研 究时 ． 发 现肿瘤 组织中存在一 种有别于血管 系统的供血方 式 ， 即 肿 瘤
肿瘤微环境中血管生成的分子机制及其治疗研究
肿瘤微环境中血管生成的分子机制及其治疗研究近年来，肿瘤微环境的研究成为了肿瘤学研究的热点之一。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞和周围环境的相互作用，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、基质细胞和细胞外基质等。
其中血管生成作为肿瘤微环境的重要组成部分，一直是肿瘤研究的重点之一。
一、血管生成的分子机制血管生成是指新血管从毛细血管到成熟血管的完整过程。
在正常的生理过程中，血管生成是一种有序且严格控制的生理过程。
但在肿瘤中，由于诸多原因，如肿瘤细胞的生长因子表达的异常、血管内皮细胞的异常、肿瘤周围环境的变化等，导致血管生成的过程常常处于失控状态。
分子机制可以分为以下几个方面：1. 血管生成刺激因子的作用VEGF是肿瘤血管生成中最常见的刺激因子之一，可通过诱导内皮细胞增生、迁移和管腔形成，促进新血管的生成。
除了VEGF，PDGF、FGF和TGF-β等细胞因子也参与了血管生成的调控。
2. 血管生成抑制因子的作用在血管生成中，除了刺激因子，还存在一些抑制因子。
目前已知的抑制因子包括Thrombospondin-1、Angiostatin、Endostatin和Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases等。
3. 血管生成的信号转导通路VEGF通过激活VEGFR1、VEGFR2等的受体来发挥其作用，这种信号传递通路可以激活多条信号转导通路，如PI3K/AKT通路、MAPK通路、NF-κB通路等，来调节内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成等生物学过程。
二、血管生成的治疗研究由于肿瘤血管生成在肿瘤生长和转移中起到了重要的作用，因此抑制血管生成被认为是一种有效的抗肿瘤治疗策略之一。
主要的抑制剂包括靶向VEGF的药物和抑制血管生成信号通路的药物等。
1. 靶向VEGF的药物VEGF受体抗体、VEGF小分子抑制剂、VEGF和VEGFR2双抗体及多种VEGF的小分子抑制剂等药物都是靶向VEGF的药物。
血管生成拟态的研究进展
［ ］蒋金玲 ， ３ 于颖彦． 血管生成拟态是对经典肿瘤血 管生成理论 的补充
［ ］ 内科 理 论 与 实 践 ，０ ０，（ ）：ｇ Ｊ． ２ １ ５ ２ １３—１６ ８．
最近研究显示 ， ｏａ 的表达涉 及到黑 色素 瘤 的形成与 侵 Ｎｄｌ 袭。在胚胎发育 中， ｏａ 维 持未分 化胚 胎干 细胞 的 自我更 新达 ， 是在 侵袭 性强 的黑 但
・
３ ２・ １
局 解 手 术 学 杂 志 ２ １ ０ ２年 第 ２ 卷 １
第３ 期
Ｊ Ｅ Ｎ ＴＯ Ｅ Ｕ Ｇ， ０ ２ Ｖ １２ ， ｏ ３ Ｇ Ａ Ａ Ｐ Ｒ Ｓ Ｒ ２ ｌ ， ｏ １ Ｎ ． Ｒ ．
的形成 ， 并伴随肿瘤细胞侵袭和迁移能 力下降 。
虑非 内皮细胞依 赖性 血管途 径 ， Ｖ 如 Ｍ。Ｖ 形 成 的信 号 通路 Ｍ 的初步 研究 提示 ， 以抑制其 信号 通路 的调节 因子 ， 而阻 断 可 从 Ｖ Ｍ形成 的途径 ， Ｖ 的靶 向治疗提供 了新思 路 ， 为 Ｍ 带来 了新希 望 。除此之外 ， 运用光镜 、 电镜 、 免疫组化 的方法观 察到某些肿
结 构 基 质 。ＭＭＰ２是 一 种 细 胞 外 蛋 白 水 解 酶 ， 要 由 肿 瘤 细 － 主
［ 考文献 ］ 参
［ ］Ｆ ｌｍ ｎＪ ｕ ｒａｇｏｅ ｅｉ ｔｅａ ｅｔ ｍｐｉ ｔ ｎ Ｊ ． ｎｌ １ ｏ ａ ．Ｔ ｍｏ ｎｉｇｎｓ ｒｐｕｉ ｉ ｌ ａｉ ｓ ］ Ｎ Ｅ ｇ Ｊ ｋ ｓｈ ｃ ｃ ｏ ｌ
瘤 组 织 内 Ｖ 形 成 的 环 状 或 网络 状 结 构 图 像 ， 以 为肿 瘤 的诊 Ｍ 可
恶性骨肿瘤新血管形成机制研究进展
胰 岛素样 生长因子 （Ｇ ） Ｉ Ｆ 信号 轴是恶性 肿瘤中一个重要 的信号通路 。Ｉ Ｆ对受 体 的利用 率受 控 于其 与胰 岛素 样 Ｇ 生长 因子结合蛋 白（Ｇ Ｂ ｓ 的相互 作用 。休 眠状态 与血 管 ＩＦ Ｐ ）
・
８ ８・ ５
临床肿瘤学杂志 ２ １ 年 ９月第 １ ０１ ６卷第 ９期
ｍ ｎ ， ａｊ ｇ２ ０ ０ ，Ｃ ｉａ ａ ｄ Ｎ ｎ ｎ １０ ２ ｈ ｉ ｎ
【 ｂｔ ｃ】 Ｏｔ ｓｒ ｍ ， ｗｎ’ｓ ｃｍ ｄ ｈｎｒ ａ ｏ ａ ｒ ｈ ｈ ｓｕ ｒｕ ｏ ａ ｃ ｓ ａ ａ ｅ ｍ ｕｔｆ ａｃ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｓｏａ ｏ ａ Ｅ ｉ Ｓ ａ ｏ ａ ｎ ｏｄ ｓ ｃｍ ｅ ｉ ｌｖ ｃｌ ｍ ｒｔ ｔ ａ ｅ ｒ ｏｎ ｏｃｎ— ｅ ｃ ｇ ｒ ａ ｃ ｏｒ ａ ｇ ｙ ａ ａ ｔ ｓｈ ｕ ｌｇ ａ
Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｉ ｈ ｔ ｙ ｏ ｍ ｅ ｈ ｉｍ ｓ ｏ ａ ｉ ｎａ ｉ ａ ｙ ｂｏ ｕ ｏ ｏ ａ ｃ ａ ｉａ ｉ ｎ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｅ ｓｕｄ ｎ ｃ ａｎ ｓ ｆ ｍ ｌｇ ｎｔｐｒｍ ｒ ｎｅ ｔ ｍ ｒ ｎｅ ｖ ｓ ｕｌ ｒ ｚ ｔｏ
合并介 导其抗 血管生 成活 性 Ｊ 。原肌球 蛋 白位 于细胞 膜表 面， 因此它很可能 与肿瘤 微环 境 中的 Ｅ ｄｓ ｔ ｎｏｔ ｉ 合而 发挥 ａ ｎ结 作用 。
表达变化 ， 细机理 至今 尚不完 全 明了 ， 详 而血 管化表 型 的激
活则 在其 中发挥关键作用 ㈨ 。肿瘤血管化 的触发 因素包括 ： 代谢 因素 （ 如低 氧 、 血 糖 、 中毒 等 ） 机 械 因素 （ 低 酸 ， 比如 压 力 ） 免疫及炎 症因素等。然而 ， ， 肿瘤 细胞内在 的遗传学特性
靶向血管生成的药物治疗与抗肿瘤研究
靶向血管生成的药物治疗与抗肿瘤研究在肿瘤治疗领域，靶向治疗是最为热门的一个研究领域，它通过靶向肿瘤细胞的生长因素、信号通路或者代谢途径，来抑制肿瘤的生长和传播。
其中，血管生成抑制剂是近年来备受关注的一类靶向药物，因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的过程。
血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管的形成，来达到治疗肿瘤的效果。
在本文中，我们将重点介绍血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中的应用。
一、血管生成的机制在正常的生理状态下，血管生成是一个极其复杂的过程，它涉及多种因素和多个阶段的调节。
血管生成的初期阶段，是由于肿瘤细胞分泌了各种细胞生长因子，例如VEGF、PDGF、FGF等，在周围组织中诱导细胞增殖，血管内皮细胞开始向细胞因子的来源处聚集，并开始进行分化。
在这个过程中，血管发生在肿瘤周围组织中生长和分叉，形成新的血管，向肿瘤提供足够的氧气和营养物质，它们也成为了肿瘤细胞的通道，方便肿瘤细胞的转移和扩散。
因此，血管生成是肿瘤形成和发展的必备条件之一。
二、血管生成抑制剂的分类目前，血管生成抑制剂分为小分子抑制剂和单克隆抗体两类，其中小分子抑制剂是指分子量小、口服或静脉注射等途径给药，并通过特定的作用机制，来抑制血管生成的发生。
而单克隆抗体则是通过特异性的结合，抑制肿瘤细胞产生和分泌细胞因子，从而影响肿瘤血管生成的过程。
三、血管生成抑制剂的研究进展随着肿瘤治疗中对靶向药物的筛选和研究的不断深入，血管生成抑制剂也逐渐得到了更多的关注。
目前，市场上已经用于临床治疗的血管生成抑制剂主要有：贝伐单抗（Bevacizumab）、Axitinib、Regorafenib等。
这些药物通过不同的机制，抑制血管生成，从而在肿瘤治疗中发挥了积极的作用。
以贝伐单抗为例，它是一种抗VEGF单克隆抗体，通过特异性的结合VEGF，抑制其与血管内皮生长因子受体（VEGFR）的结合，从而抑制VEGF信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长和转移的作用。
临床试验表明，贝伐单抗在晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、卵巢癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的治疗中均有一定的疗效。
血管生成与肿瘤转移的关系研究
血管生成与肿瘤转移的关系研究肿瘤转移是导致肿瘤死亡的关键过程，研究如何控制肿瘤转移一直是肿瘤学领域关注的热点问题。
近年来，肿瘤微环境研究表明，肿瘤转移涉及到多种因素的相互作用，其中血管生成在肿瘤微环境中具有重要作用。
本文将对血管生成与肿瘤转移的关系进行探讨。
一、血管生成的定义和过程血管生成是指从已有的血管系统中形成新的血管系统的过程，也称新生血管形成。
在该过程中，内皮细胞会从血管壁分化出来，进而形成管状结构并周围有周质细胞支持。
血管生成过程可分为以下四个步骤：1. 激活信号通路：血管生成的最初步骤是从细胞或化学物质中获得信号。
这一步骤将会激活细胞的生长和增殖，并诱导新的血管形成。
2. 血管母细胞移动：血管生成的第二个步骤是移动血管母细胞到新的生长点。
血管母细胞包括内皮细胞和外周神经系统的周围神经鞘细胞。
3. 血管分支：一旦血管母细胞到达新的生长点，其将形成血管结构，支撑新生血管的形成。
4. 血管收缩：新生血管通常必须经历一定的收缩过程，以使其不受牵拉或热度变化的影响，并支撑血液流动。
二、血管生成与肿瘤微环境关系多年来的研究表明，肿瘤的恶性程度和血管生成之间存在着密切的关系。
肿瘤由于内部缺乏血液供应，就需要通过创建新的血管系统以获得足够的营养和氧气供应，从而促进肿瘤的生长和转移。
肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌血管生成因子，如VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和IL-8等，这些因子诱导纤维肉瘤细胞、内皮细胞、成骨肉瘤细胞以及黑色素瘤细胞向肿瘤微环境内血管生长，在一定程度上，这些血管生长一方面提供了足够氧气和营养，然而，另一方面也促进了肿瘤生长和转移。
临床研究表明，大多数恶性肿瘤（如结直肠癌，乳腺癌，肺癌和肝癌），其肿瘤组织中富含血管活性物质，如VEGF等，这些物质会产生新的血管支持肿瘤的生长和转移，而血管生成的数量和质量的改变往往会伴随恶性程度的加重。
三、肿瘤转移与血管生成的关系目前的研究表明，血管生成在肿瘤转移中发挥着至关重要的作用。
肿瘤血管生成方式的研究进展
周 围组织 的基质层增 殖 和迁 移 ； 血 管 内皮 细胞生 长因子 受体 ④
表 达升 高 ， 促进 内皮 细胞 的外 形重 塑并 形成 管 腔样 结构 ： 在 ⑤
【 词］ 管 生成 方 式 ； 关键 血 内皮依 赖 性 血 管 ； 血管 生 成拟 态； 马赛 克血 管 【 图分 类号］ ７ ０ 中 Ｒ ３． ２ 【 献标 识 码］Ｂ 文 【 编 号］１ ７ — ２ ０ ２ ０ ）２ ａ 一 １ 一 ２ 文章 ６ ３ ７ １ （０ ８ ０ （ ）Ｏ ７ Ｏ
血 管 生 成 在 肿 瘤 从 良 性 向 恶 性 的 转 变 、 细 胞 进 入 血 液 癌
的黏附分 子表达 上调 ， 通过激 活相关 途径 导致 内皮细 胞侵入 并
循环 、 移灶 的发 展 和 破裂 中都 起 着 重 要 作 用 。 及 肿 瘤 从 转 涉 形成 到转 移 全过 程ｌ 通 过对 血 管 生成 方式 的研究 ， ｌ Ｉ 。 进一 步 ｒ 解 血管 生 成机 制 ， 为临 床 治疗 提 供依 据 。目前 对此 研究 较 多 ， 迄 今为 止 。 已经发 现 并报 道 的肿瘤 血管生 成 方 式 有 内皮 依 赖 性 血 管 、 血管生 成 拟态 ｆａｃ ｌｇｎｃｍｉ ｃｙ、马赛 克 血 管 ｖ ｓｕｏｅ ｉ ｍｉｒ１
根 据微 柱 出现 的位置 及 时 间 、 频率 。 在套 入 式 微 血管 生 长 、 存
套 入式 树枝 状 分 支及 套入 式 分 支重 塑 等不 同方 式 。 套入 式微 血 管 形成 的最 先 在新 生 幼 鼠 的肺 组 织 描 述 ， 基 本 原 理是 其 分 散于 血 管床 上 的微 柱不 断 形 成 和扩 增 ， 使 毛 细血 管 丛快 致 速增 长 。套 入 式树 枝 状分 支 又称 套 入 式微 柱 形 成 ， 起 初新 是 的 微柱 以圆形 的孑 洞 出现 ， 而变 形 为 细长 并 沿着 纵 轴 彼此 Ｌ 继 相互 融 合 ， 成 管腔 的隔膜 ， 终 与 毛 细 血管 网分 隔开 。 形 最 形成 小 动脉 和小 静 脉 ， 远 端新 的微 柱 则 形成 未 来 血管 的延 伸部 而 分 ， 一个 周 而 复始 的过 程［ 套 入 式分 支 重 塑是 使血 管 网扩 是 ５ １ 。 增并 为 ＿ 应 血 液供 应 的需 要 使 血 管 重 塑 的 过 程［： 『适 ６ 当新 生 １ 的微 柱 位 于血 管 的 中央 时 ， 微柱 不 断 增大 直 到 其外 层 与 分角 处 的结 缔 组 织 融 合 ， 动静 脉 分 支 的 角度 变小 ； 使 当微 柱 出现 在距 分支 角 ８ １ ｍ 时 ，这 些 微 柱 就逐 渐 变 薄 并 向分 支角 ～０
血管拟态的研究方法
血管拟态的研究方法
血管拟态是指在生物体内形成的新血管，通常是由某些生物分子或组织因子的诱导作用而产生。
这些新生的血管可能会在许多疾病的发病机制中发挥重要作用，如肿瘤的生长与转移、糖尿病性视网膜病变、心肌梗死后的再灌注损伤等。
要研究血管拟态，需要一些特定的实验方法。
常见的方法包括： 1. 培养内皮细胞：通过收集动物或人体内皮细胞并在培养皿中培养，可以观察到内皮细胞在分化和增殖时形成新的血管结构。
2. 动物模型：使用小鼠、大鼠等动物建立血管拟态模型，通过注射特定生物分子或组织因子来诱导血管生成，然后观察血管形态、密度等变化。
3. 细胞迁移实验：在体外使用细胞迁移实验，通过观察细胞在特定生物分子或组织因子的作用下的迁移能力，来研究血管拟态的分子机制。
4. 组织切片染色：通过对组织切片进行特定的染色方法，如Immunohistochemistry，可以在切片上检测到特定分子的表达情况，以验证其参与了血管拟态的过程。
以上方法都是研究血管拟态的重要手段，可以为疾病治疗和预防提供新的思路和方法。
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肿瘤血管生成拟态机制研究进展
肿瘤血管生成拟态机制研究进展
崔永峰;史杪;张强;潘桂兰;王强
【期刊名称】《包头医学院学报》
【年(卷),期】2013(029)005
【摘要】血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）是近年来发现的不同于经典的肿瘤血管的生成途径，是一种不依赖于血管内皮细胞的全新肿瘤血管模式，其特点是由肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑生成血管样通道，通道内无内皮细胞的衬覆，
【总页数】3页(P111-113)
【作者】崔永峰;史杪;张强;潘桂兰;王强
【作者单位】包头医学院,内蒙古,包头,014060;包头医学院,内蒙古,包头,014060;包头医学院,内蒙古,包头,014060;包头医学院生理学教研室;解放军疾病预防控制所【正文语种】中文
【相关文献】
1.血管生成拟态的形成机制和其潜在的抗肿瘤治疗作用 [J], 王云(综述);龚莉(审校)
2.肿瘤血管生成拟态及其在妇科肿瘤中的研究进展 [J], 廖丹
3.脑胶质瘤干细胞对肿瘤血管生成拟态形成的作用及其机制 [J], 李婷;余力
4.肿瘤血管生成拟态形成的机制 [J], 欧洁;王顺超;吴红艳
5.基于血管生成拟态与肿瘤干细胞的关系探讨中医药干预肿瘤转移的可能机制 [J], 王学谦;林洪生;赵志正;张英
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在，其不同于内皮依赖性血管。 ３肿瘤组织中ＶＩＭ的存在及其生物学意义
已有的研究表明，ＶＭ仅出现在一些高侵袭性肿 瘤中，包括黑素瘤、炎性乳癌、乳腺导管癌、卵巢癌、 前列腺癌、膀胱癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、！生！旦筮！！鲞箜！塑丛！！幽！垦！！靶地！坐：垒匹垫！Ｑ：Ｙ型：！垒：丛！：！
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０７一１００１－０４
摘要：血管生成拟态是指具有可塑性、侵袭性的肿瘤细胞所形成的非内皮细胞衬覆的微血管通
道，其在体内显示为过碘酸席夫染色阳性和ＣＤ，．染色阴性的图案，在体外三维培养体系中显示为管
状或图案样的网络。其可能与肿瘤的侵袭转移潜能以及较差的临床预后有关。 关键词：血管生成拟态；肿瘤；细胞外基质
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｔｕｍｏｆｓ ｔｏ ｆｏｍｌ ｎｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒ ｅｅｌｌ—ｌｉｎｅｄ ｍｉｅｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｈａｒｔ． ｎｅ｜ｓ ｉｓ ｋｎｏｗｎ ａｓ”ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ”（ＶＭ）．ＶＭ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｌｅ ｒｅｖｅａｌｅｄ ａ８ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ．Ｓｃｈｉｆｆ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ＣＤｌｌ．ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ，ａｎｄ ｔｕｂｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐａｔｔｅｒｎｅｄ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ．ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｕｌ． ｔｕｒｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．ｗｈｉｃｈ ｍａｙ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｐｏｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ．
万方数据
ＭＭＰ－２或ＭＴｌ一ＭＭＰ抗体能抑制这些网络的形成。 将低侵袭性黑素瘤种植在高侵袭性黑素瘤细胞预处 理过的Ｉ胶原基质上，发现其沿着由高侵袭性黑素 瘤细胞留下的富含Ｌｎ－５、／２链的踪迹形成管状网络。 这些结果表明，ＭＭＰ－２和ＭＴｌ．ＭＭＰ表达增加与 Ｌｎ－５、／２链和（或）其裂解片段的基质沉积对黑素瘤细 胞形成ＶＭ是必需的¨２｜。Ｐｅｔｔｙ等¨３１发现迁移诱导 蛋白７表达将Ｌｎ分裂成２１和２＂１ｘ片段链，这些片段 促进了ＶＭ的形成。 ４．２．２ 磷脂酰肌醇３激酶 磷脂酰肌醇３激酶 （ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３一ｋｉｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）是一种脂类激酶， 与肿瘤细胞的迁移、黏附、血管生成以及细胞外基质 降解等相关。Ｐ１３Ｋ可影响ＭＴｌ．ＭＭＰ表达和活性， 而ＭＴＩ—ＭＭＰ能裂解前ＭＭＰ－２成其活性构象。 ＭＴｌ－ＭＭＰ单独或与ＭＭＰ－２联合激活导致Ｌｎ－５啦链 裂解成＾ｙ２’和啦ｘ片段，从而诱导ＶＭ形成¨４｜。 ４．２．３ 促红细胞生成素产生肝细胞受体Ａ： 促红 细胞生成素产生肝细胞受体Ａ＇（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ．ｐｒｏｄｕ． ｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ，ＥｐｈＡ２）是受体酪氨酸激酶的一 种，能够调节细胞的增生、凋亡、迁移及血管生成。 ＥｐｈＡ２与ＶＥ·钙黏蛋白共表达于细胞与细胞间的黏 附点，ＶＥ一钙黏蛋白有利于ＥｐｈＡ２定位到细胞一细胞 黏附位置，可使ＥｐｈＡ２与ＥｐｈＡ２膜连结配体—— ｅｐｈｒｉｎ－Ａ１相互作用，导致ＥｐｈＡ２磷酸化。ＥｐｈＡ２磷 酸化后与Ｐ１３Ｋ结合并激活Ｐ１３Ｋ，再通过调节ＭＴＩ． ＭＭＰ、ＭＭＰ－２表达和功能，激活Ｌｎ－５啦链，从而促进 黑素瘤ＶＭ的形成。当敲除ＥｐｈＡ２基因后，高侵袭 性黑素瘤细胞不能在三维培养体系中形成ＶＭ【１５］。 ４．２．４黏着斑激酶 肿瘤细胞基底膜上的细胞外 基质受体（如整联蛋白）与细胞外基质成分结合后的 信号转导通路主要涉及黏着斑激酶（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）。在侵袭性黑素瘤细胞中，ＦＡＫ磷酸 化，尤其是其酪氨酸残基Ｔｙｒ３９７和Ｔｙｒ５７６磷酸化明 显增加，与肿瘤的侵袭行为和ＶＭ增加有关。而且， 破坏ＦＡＫ信号的ＦＡＫ相关非激酶表达可下调 Ｅｒｋｌ／２磷酸化，导致尿激酶和ＭＭＰ－２／ＭＴ２一ＭＭＰ下 调，从而抑制ＶＭ形成，并伴随着肿瘤细胞侵袭和迁 移能力的下降¨６｜。 ４．３ 缺氧 缺氧可导致血管内皮细胞生长因子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏ；ｓｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）或其他血管 生成因子高表达，导致血管内皮细胞增生，可能会诱 导ＶＭ形成。体外实验显示ＶＥＧＦ能增强肿瘤细胞 排列的管道形成，抑制ＶＥＧＦ表达可减少ＶＭ形成。 在卵巢癌中，ＶＥＧＦ·仅＿ＥｐｈＡ２＿ＭＭＰｓ叶ＶＭ是ＶＭ 形成的主要途径，ＶＥＧＦ．仅似乎在ＶＭ形成中起着重 要作用。但ｖａｉｌ ｄｅｒ Ｓｃｈａｆｔ等Ｈ１实验未见到ＶＥＧＦ增
图案样基质型ＶＭ，其形态或解剖均不像血管，由富 含基质蛋白如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸乙酰 肝素蛋白聚糖和Ⅳ、Ⅵ型胶原的细胞外基质鞘形成 环，包绕着多少不等的细胞群。细胞外基质与内皮 细胞衬覆的血管相连通，传导着液体，形成一个传输 液体的网络。 ２ ＶＩＭ在活体内观察
Ｓｈｉｒａｋａｗａ等一１使用时程动态微磁共振血管造影 术分析，电镜和免疫组化，显示炎性乳腺癌移植瘤中 央区血流和ＶＭ一内皮依赖性血管之间的连接。Ｖａｉｌ ｄｅｒ Ｓｃｈａｆｉ等Ｈ１用活体内显微成像方法在尤文肉瘤裸 鼠移植瘤中观察到ＶＭ是血液循环的一部分。Ｈｉｌｌｅｎ 等【５１用Ｔｉｅ２．绿色荧光蛋白裸鼠模型体内研究尤文肉 瘤输血管道的血流动力学，活体显微镜识别到裸鼠 体内有肿瘤细胞排列的传输血液管道的存在。共聚 焦Ⅱ引哚菁绿血管造影：ＶＭ图案不是内皮细胞衬覆的 血管系统的一部分，液体通过渗漏方式进入这些图 案并在其中流通∽Ｊ。这些均证实了活体内ＶＭ的存
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管形成。多年 质型ＶＭ。管型ＶＭ形态上与内皮细胞衬覆的血管
来，肿瘤血管被认为是由血管内皮细胞单独排列而 易相混淆，但肿瘤细胞围成的管道未发现内皮细胞；
成。血管内皮细胞靶向基因稳定，抗血管生成治疗 理应具有很多优势，然而，基础和临床研究却显示其 效果并不令人满意。事实上，一些研究表明，除了血 管内皮细胞之外，其他细胞包括骨髓来源和可塑性 肿瘤细胞也可能贡献于肿瘤的血管化作用。具有可 塑性、侵袭性肿瘤细胞形成非内皮细胞衬覆的微血 管通道被称为血管生成拟态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ， ＶＭ），其可显示为过碘酸席夫染色阳性的图案，在一 些肿瘤中它们的存在能预测ｆ临床结果。现就近年来 ＶＭ的研究现状和最新进展进行综述。 １ ＶＩＭ概念的提出
匿堂签签２Ｑ！Ｑ生兰旦筮！垒鲞筮！翅丛型ｉ型曼！！竖迪！！塑，△Ｐ！！Ｑ！Ｑ：！！！：！！：丛！：Ｚ
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强或诱导肿瘤细胞排列的血管样管道形成，与管道 形成有关、对ＶＥＧＦ反应的基因表达并没有差别。 然而作者发现，在低氧张力培养下涉及ＶＭ的基因表 达增加。因此，他们预料低氧经过诱导低氧诱导因 子１０ｔ增强ＶＭ。Ｓｕｎ等¨刊证实在缺氧环境中黑素瘤 细胞低氧诱导因子１０ｔ增加表达，诱导ＶＭ管道形成 以获得足够的血供。Ｚｈａｎｇ等¨引推测在低氧环境下 一些黑素瘤细胞可能出现线性图案样程序性细胞坏 死，为ＶＭ形成提供一个空间基础。 ４．４凋亡黑素瘤细胞可通过ｃａｓｐａｓｅ－３依赖机制 激活凋亡以促进ＶＭ形成，ｃａｓｐａｓｅ抑制剂ｚＶＡＤ—ｆｍｋ 可阻止ＶＭ形成，且凋亡发生在ＶＭ形成之前，而不 是在ＶＭ形成之后。表明ＶＭ形成与黑素瘤细胞凋 亡有关㈣。 ４．５环磷腺苷 环磷腺苷可通过多种信号通路抑 制ＶＭ形成，包括通过Ｅｐａｃ／ＲａｐＩ激活，蛋白激酶Ａ、 Ｅｐａｃ非依赖的Ｅｒｋｌ／２失活，以及Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ抑制而 强烈抑制ＶＭ生成删１。 ４．６凝血机制 高侵袭性黑素瘤细胞中组织因子、 组织因子通道抑制剂（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， １１ＦＰｌ）ｌ和ＴＦＰＩ．２高表达。ＴＦＰＩ—ｌ作为组织因子功 能的主要调节子，其与组织因子的平衡使得ＶＭ通道 中血液能够自由流动而不致凝固，而ＴＦＰＩ－２则可促 进ＶＭ形成＿“。 ４．７其他机制 环氧合酶２表达与侵袭性、转移性 乳腺癌直接相关，过表达环氧合酶２的人乳腺癌细 胞能够形成ＶＭ，抑制环氧合酶２会明显抑制ＶＭ形 成，表明环氧合酶２是ＶＭ形成的一个调节基因ｍ Ｊ。 骨桥蛋白与肿瘤的发生、侵袭与转移等生物学行为 有关。研究表明，ｈｓａ—ｍｉｒ－２９９－５ｐ（一种ｍｉＲＮＡ）在三 种乳腺癌细胞系来源的形成球形体的亚群中低水平 表达会引起骨桥蛋白表达增加，而形成ＶＭ闭Ｊ。３号 染色体单体和网络样ＶＭ模式都与葡萄膜黑素瘤患 者死亡有关，网络样ＶＭ的存在与３号染色体单体有 关。表明３号染色体单体可能贡献于ＶＭ发展ⅢＪ。 在黑素瘤细胞中，用小发夹ＲＮＡ沉默半乳凝素３表 达，使ＶＥ．钙黏蛋白和白细胞介素８促进子活性降低 及蛋白表达下降，导致肿瘤细胞侵袭性和形成ＶＭ能 力丧失ⅢＪ。靶向小干扰ＲＮＡ使少突神经胶质瘤 Ｈｘ６８３细胞系半乳凝素１表达下调，引起脑表达ｘ 连结基因ＢＥＸ２表达下降，从而减少体外ＶＭ形成和 体内血管生成ⅢＪ。在人葡萄膜黑素瘤细胞中ＤＮＡ 结合２抑制子是ＶＭ的一个重要调节子，它影响ＶＥ一 钙黏蛋白表达，对形成血管样网络有着重要作用旧川。
ＶＭ分子机制还不十分清楚，可能涉及肿瘤细胞 基因型的转变，肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用， 肿瘤细胞分子信号改变等，其中肿瘤细胞基因型向 多潜能胚胎样表型逆转，尤其是血管内皮细胞相关 基凶的异常表达，以及肿瘤细胞与细胞外基质发生 相互作用起着主要的作用。 ４．１肿瘤细胞基因型向多潜能胚胎样表型逆转 Ｍａｎｉｏｔｉｓ等¨１运用ｃＤＮＡ微阵列分析了高、低侵袭性 人黑素瘤细胞基因表达差异，显示有２１０个基因差 异表达，大约１５个基因已被表明与内皮／血管表型 有关。表明高侵袭性人黑素瘤细胞基因向多潜能胚 胎样表型逆转，认为高侵袭性人黑素瘤细胞产生图 案样血管通道的能力可能是胚胎样表型的许多重要 多潜能表现之一。Ｈｅｎ＆ｉｘ等¨¨认为ＶＭ与胚胎期 的血管形成相似。肿瘤细胞与胚胎期具有多向分化 潜能的间质于细胞相似，选择性地表达部分血管内 皮细胞相关基因，从而具有血管内皮细胞样表型，并 形成ＶＭ。他们进一步研究发现，通常只在内皮细胞 中表达的ＶＥ一钙黏蛋白在高侵袭性黑素瘤细胞中表 达，基因剔除ＶＥ．钙黏蛋白后高侵袭性肿瘤细胞无法 形成图案样网络，表明ＶＥ一钙黏蛋白的表达对于肿瘤 细胞模拟内皮细胞生成ＶＭ有重要意义。 ４．２细胞外基质相关机制 ４．２．１基质金属蛋白酶和层粘连蛋白 基因芯片 分析揭示基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ， ＭＭＰ）．１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９和膜型基质金属蛋白酶 （ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｙｐｅ－１－ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｉｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ，ＭＴｌ一ＭＭＰ） 以及层粘连蛋白５啦链（１ａｍｉｎｉｎ ５ ｇａｍｍａ ２ ｃｈａｉｎ， Ｌｎ－５一、／２链）在高侵袭性黑素瘤细胞中表达明显增加， 而在低侵袭性黑素瘤细胞低表达。这些成分共存于 形成的图案样网络中，Ｌｎ－５一、／２链反义寡核苷酸和