心血管药物

CH 3
Cl
C CH 2OCH 2 CH CH N 2 CH 3 H
1 2
C NH H2 HCl , H 2O
, NaNH 2 H 3C
CH 3
C CH 2OCH 2 H
CH CH2 N CH2
N
46
第三节抗高血压药
• • • • • • 治疗高血压药物分为六类 1.中枢降压药 2.神经阻断剂 3.作用于交感神精药物 4.作用于血管平滑肌药物 5.影响RAS（肾素-血管紧张素） 系统的药物
* CH2CH2CH2
N
OCH3
Verapamil
H3CO
维拉 帕 米
OCH3 CN
H3CO
*
CH2CH2CH2
N
OCH3
CH3O
Gallopamil 戈 洛帕 米
33
CH3O CH3O
S
S N CH3 TIAPAMIL
OMe OMe
34
维拉帕米的合成
HO H3CO (H3C)2SO4 H3CO
• HMGCoA—I与羟甲戊二酰辅酶A还原酶结合 的能力比羟甲戊二酰辅酶A与该酶的亲和 力高2000~20000倍。通过对羟甲戊二酰辅 酶A还原酶竟争性抑制，使肝细胞内胆固 醇合成下降。继而通过调控途径使血浆中 LDL—胆固醇水平下降。
17
已上市的品种：
• • • • • 1987年 洛伐他丁 1988年 辛伐他丁 1989年 普伐他丁 1994年 氟伐他丁 正在临床实验的有： 达伐他丁，利伐他丁，克伐他丁
H3C
CH3CH3 SiO O CH3 O O
O
O
CH3 CH3 Si CH3 CH3 CH3
H3C H3C CH3 H3 C
CH3
去 酰基化
O Cl
Rn SiO CH3O O H3C O
O
CH3
CH3 H3C
HO
O O
去 酰基化
CH3O O CH3
CH3 H3C
20
第二节抗心绞痛药
• 冠心病是冠状动脉硬化性心脏病。由于动 脉硬化不能扩张，导致供血不足，也称为 缺血性心脏病。心绞痛是冠心病常见症状。 • 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降 低耗氧。目前缺乏供氧有效药物，已知有 效抗心绞痛药物主要是通过降低耗氧量而 达到缓解和治疗。 • 这类药物有： 亚硝酸酯 钙拮抗剂 β-受体阻断剂
5
其他不同结构的新药
①益多酯
O H3C O N N CH3 N N O O H3C CH3 O Cl
益 多 酯
6
合 成
OH 1. Cl CH3 CH3 O O CH3 Cl CH3 O O CH3
CH3 N
Br OH
O
OH
Cl O H3C O N N CH3
2. Na O H 3. H Cl
H N N
9
O O Cl Cl H3 C OH CH3
环丙贝 特
10
• ③ 吉非罗齐
CH3 O CH3 O CH3 CH3 OH
吉 非罗 奇
近几年来最引人注目的降脂药物之一
11
合 成
H3C O
H3BO3
H3C
O O
CH 3
H3C
H3C
CH3 CH3
LI (CH)2CHNH2 THF ClCH2CH2Br
47
高血压病因
• 血压的高低主要取决于心输出量和全身血管阻 力两个因素。两者又受交感神经系统，肾素— 血管紧张素系统（RAS），血容量的调节。 • 神经——脑部——神经递质释放
肾素
心跳加快，血 管收缩
血管紧张素1— 血管紧张素2
48
1 紧张 脑
2
3 神 经 节 6 心 输出 增加 肾 肾 脏 6 素
1.
H3CO H3CO
CH2CH2NH2
2.HCHO,HCOOH,HCl
H3CO CN H3CO
OCH3 OCH3
* CH2CH2CH2
N
36
4.氮硫卓酮
S
* *
OCH3
OCOCH3
N O CH2CH2N(CH3)2
37
地尔硫卓的合成
COOC 2H 5 SH OMe S O NH 2 COOC 2H 5 OH
24
2．钙拮抗剂抗心绞痛药
• 钙拮抗剂的定义：
• 钙拮抗剂的作用原理：
• 钙拮抗剂的分类：
• ① 维拉帕米类 • ②二氢吡定 ③地尔硫卓 ④ 其他 （非 选择性） L-亚 型 钙 通 道 选 择 性 阻 断 剂
25
（1）二氢吡啶类钙拮抗剂
• 该类钙拮抗剂对心肌钙通道选择性作用，阻止钙离子向细 胞内流动，是目前临床上特异性最高、作用最强的Ca-I • 第一代地平类钙拮抗剂
Cl N NH Cl N H
N
N H
可 乐 定， a2 激动剂
妥 拉 唑， a受体 拮抗剂激动剂
50
Cl NH2 NH4SCN
Cl S NH NH2 CH3I
HCl
Cl Cl SCH3 NH2CH2CH2NH2 NH
Cl
Cl N NH2
N
. HCl
N H
HCl
Cl
Cl
51
Cl
N
NH
N CH3 N CH3O
(3) 影响血管内脂蛋白代谢的药物——氯贝丁酯，苯氧乙酸
(4) 影响循环中脂蛋白转移的药物——考来西胺
3
常用降血脂药物
(1) 苯氧乙酸类 （2）烟 酸 （3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
4
1．苯氧乙酸类降脂药及其构效关系
CH 3 O Cl O CH 3
C O C2H5
氯 贝丁 酯
氯贝丁酯主要作用是增加脂蛋白酶活性，加速 VLDL中TG的水解，降低VLDL的水平。
21
1．硝酸、亚硝酸酯 • • 名 称 起效时间 • • 亚硝酸异戊酯 0.25 • 硝酸甘油 2 • 丁四硝酯 15 • 戊四硝酯 20 • 硝异山梨醇 15 •
作用时间
1 30 180 330 300
22
O2NO O O ONO2 ISOSORBIDE DINITRATE
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2 ERYTHRITYL TETRANITRATE
H 3C H C CH2O H3C
H C CH2
N
N C
H2
苄普地尔
44
H3 C N H
H
普 尼 拉 明
Prenylamine
45
苄普地尔的合成
CH 2Cl O CH 2OH ZnCl2 CH 2OCH 2 O N H
CH 3
H 3C C CH 2OCH 2 H
OH
CH CH2 N
SOCl2 , CHCl3
第十六章心血管药物
1
• 作用于心血管系统的药物较多，本章介绍：
1.降血脂药物
2.抗心绞痛药物
洛伐他丁
钙拮抗剂
3.降压药物
4.抗心率失常药物 5.强心药
卡托普利
普萘洛尔
2
第一节 抗血脂药
•
•
动脉粥样硬化——高血脂
降脂药物的临床应用与分类 制剂
(1) 阻止胆固醇内原性合成——羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑 (2) 影响脂蛋白产生的药物——烟 酸
+
NH 2
150~160° C
CH3 O
H S H N H
O
OMe
Cl(CH2)2N(CH3)2
OH
H S H N
O
OMe
NaH,DMSO
OH
CH2 CH2 N(CH3)2
38
H
OMe
(CH3CO)2O
S H OOCCH 3
O
or CH3COCl , PY
N
CH2 CH2 N(CH3)2
39
5．二苯哌嗪（非选择性钙拮抗剂）
Al[OCH(CH )2]3 3 (CH3)2CHOH
F OH F
F HCl , ZnCl 2 CHCl F
(I), (C2H5)3N
C6 H 6 , HCl
F N F
. HCl
N
氟桂 利 嗪
43
6。其他钙拮抗剂
• 选择性较弱，同时抑制钠离子内流。代表性品 种有：苄普地尔、普尼拉明、芬他林等。其中 苄普地尔是新品种，有多方面的治疗作用。
4 5 7 血管收 缩
血管紧 张 素 1 8 血管紧 张 素 2 醛 固 酮 增 大 血容 积 血流 量 增加 高血 压 外 周 阻 力增 加
图1抗高血压药物的作用部位和机理 1．甲基多巴，2。可乐定， 3。神经阻断药，4。利血平， 5。胍乙啶，6β-肾上腺素阻断剂，7。血管扩张药，8.利尿药
49
3-1中枢降压药
O2NO O O OH ISOSORBIDE MONONITRATE
23
一氧化氮供体硝酸甘油的作用机制：
• NO ——与鸟苷环化酶Fe3+作用（SGC变
构）——cGMP↑——激活蛋白激酶G——
激活Ca2+—ATP酶——细胞内Ca2+↓——
肌球蛋白激酶活性↓——肌球蛋白轻链脱磷
酸——松驰平滑肌（静脉）
31
地平类钙拮抗剂构效关系
吸 电子 基 有 效
NO2
3， 5— 酯 基 必 需 CH3OOC — 酯基大小不 影 响 活 性 H3C
乙 基、氰 基 COOC2H5 活 性 下降 硝 基激 活 钙 通 道
N H
CH3
活 性 必须结 构 变成 吡 定 无效
32
3．苯烷胺类抗心绞痛药
H3CO CN H3CO OCH3
HCHO , HCl NaOH