钙制剂应用

钙制剂应用

钙是人体内含量最多的矿物质成份，绝大部分钙都储存在骨组织中，

骨钙量约占人体钙总量的90%以上。正常情况下，骨钙中约99%的钙是

相对稳定的，称为稳定性钙；约1%的骨钙可与细胞外液交换，称为可

溶合钙(misciblecalcium)。软组织钙、细胞外液钙和可溶合钙合称为

不稳定钙。稳定性钙和不稳定钙通过可溶合钙不断进行钙交换，旧骨

中的不稳定钙不断进入血循环和细胞外液，肠道吸收的钙又不断通过

血循环沉积在骨中。钙不仅是骨矿物质的重要组分，并且对机体内许

多细胞的功能及整体的生理功能有很大影响。钙主要以其离子形式发

挥作用，作用方式类似激素的第二信使，因其在细胞浆膜内外的离子

浓度差异可达数千倍，受刺激后钙离子浓度的变化可使信号由膜外传

递至膜内。在细胞水平上，钙离子最重要的作用是对膜结构和膜稳定

性的作用。存在于骨骼中的钙主要维持人体骨骼的物理强度，并且与

血液中的钙离子保持动态平衡。钙离子与血液凝固过程有密切联系，

为凝血的第Ⅳ辅助因子，在第Ⅸ因子的激活过程中，需要钙离子的参与，另外钙对神经、肌肉的兴奋性传导，以及心肌细胞作用的发挥具

有重要的作用〔1，2〕。

1体内钙代谢的调节机制

1.1肠钙的吸收与其影响因素钙主要从小肠吸收，肠钙吸收过程以主

动转运过程吸收为主，该过程需消耗能量并依赖于1，25-(OH)2VD3，

该过程是可饱和的；此外还有依赖浓度梯度吸收的被动弥散过程，该

过程是不饱和的。有多种激素可调节肠钙的吸收，其中很关键的是维

生素D及其代谢产物1，25-(OH)2VD3。1，25-(OH)2VD3被运输到肠粘

膜细胞后与特异性受体结合，使钙结合蛋白(CaBP)等蛋白的合成增加；并增加刷状缘粘膜细胞的通透性，促使钙离子进入粘膜细胞。

肠钙吸收还受其它多种激素的影响。其中甲状旁腺激素(PTH)是通过

增加肾脏1a羟化酶的活性，从而增加1，25-(OH)2VD3的产生而生效的；降钙素具有双重作用，即小剂量抑制，大剂量促进肠钙吸收；此

外生长激素、性激素均有促进肠钙吸收的作用。高剂量的肾腺皮质激素、甲状腺素能够减少肠钙吸收。1.2血钙水平的调节机制

血钙主要以离子钙、蛋白结合钙和与小分子阴离子结合的钙三种形式

存在。其中仅有占血清总钙47%的离子钙具有钙的生理活性。一般情况下，血清总钙水平与钙离子的水平是一致的，测定血清总钙即可反映

离子钙的相对水平。正常状态下血钙只在很窄的范围内波动。人体调

节血钙和钙离子水平的三大器官是肠、骨、肾，许多调钙激素也是通

过这三大器官发挥作用的，血钙调节系统是一个相互联系、相互制约

的整体，当血钙下降时，甲状旁腺激素分泌增加，促进肾脏1a羟化酶

活性增加，使1，25-(OH)2VD3合成增加，后者一方面使肠钙结合蛋白

生成增加，促进肠钙吸收；另一方面与甲状旁腺激素一同动员骨钙释

放入血，最终使血钙升高；反之，当血钙高于正常水平时，会抑制甲

状旁腺激素分泌，使1，25-(OH)2VD3合成减少，肠钙吸收减少，骨钙

动员减少，最终使血钙降低。

2钙与骨质疏松的关系骨质疏松症(Osteoporosis)是骨矿物质和骨基

质随年龄的增加(或妇女的绝比)等比例地减少，骨组织显微结构发生

改变，使骨的正常荷载功能发生变化。骨折危险明显增大，伴有周身

骨骼疼痛和体态变形的一种疾病。质疏松症是由很多因素引起的，但

与钙代谢异常，特别是钙摄入不足有密切的关系。越来越多的事实证明，增加钙摄入是预防和治疗骨质疏松的有效营养学方法，改变饮食

和补钙都是可行的增加钙摄入的方法，改变饮食以达到最适摄钙量的

水平较为困难，因而补钙已作为达到提高钙摄入的主要手段〔2〕。

正常人日服钙1000mg-2500mg不会导致高血钙和或高尿钙症。NIH最

佳钙摄入学术讨论会也提出大多数人日服2000mg钙是安全的。Curhan

等提出高的饮食钙摄入会降低肾结石发生的危险〔4〕。并且有文献报

道按推荐日服剂量(RDA)摄入钙剂有助于预防高血压〔5〕。

3国内外主要的钙制剂种类目前在美国，经典的钙片，如葡萄糖酸钙，因含钙量低已很少使用，临床医生案头手册(PDR)1993版中推荐的口服钙剂主要是碳酸钙、枸橼酸钙和葡萄糖醛酸钙，成人剂量500mg～

1000mg钙/天，尤其是碳酸钙，因其含钙量高、无副作用、价廉，已成为主要的钙补充剂。1989年美国药典药物情报(USPID)中介绍的16种口服钙剂中有10种为碳酸钙片；1993年美国PDR非处方药中亦推荐了6种来自生物体的碳酸钙片〔3〕。碳酸钙作为抗酸剂使用已有150年的历史〔2〕，而作为一种安全、有效、价廉的钙制剂目前在美国等西方国家已被广泛应用。在美国所有钙补充剂(碳酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙)和钙强化的食品、牛奶中，碳酸钙为补充同样量的钙而价格最低的品种〔6〕。Sheikl等研究各种钙盐和全脂牛奶中的钙在胃肠道吸收的差异。结果表明年轻健康的禁食试者，每人服500mg元素钙，其吸收并无差异，而此结果又与在试管中的溶解实验结果相当，即在pH2.5(模拟胃酸环境)及pH5(模拟小肠上段环境)1小时内钙剂大都可以完全溶解。由此结果显示，似乎胃肠道中的pH值在5左右，大部分钙盐的吸收应相近〔7〕。Kanerva等认为溶解是碳酸钙中钙生物利用度的决定性因素，溶解不完全将显著降低但不会彻底抵消钙的生物利用度。Sheikl等人还探讨了两种碳酸钙制剂在模拟胃酸的溶出速度及口服后吸收的比较，发现赋形剂、添加剂、颗粒大小、压片方式等都会影响制剂的崩解和溶出，进而影响生物利用度。

4钙制剂质量的主要评估方法目前国内钙剂已发展了数十种，应用相当混乱，缺乏客观的评价方法。国外的钙剂研究已有几十年的历史，目前普遍采用研究钙剂生物利用度的方法评估钙制剂质量的优劣。由于人体内存在极为灵敏的钙平衡调节系统，在PTH等调钙激素的作用下，血液中钙离子通常维持在2.10～2.55mmol/L，故口服钙剂后血钙浓度不会长时间有很大变化，无法作出药时曲线；人体吸收的钙主要经尿排泄，特别是在骨钙代谢平衡的情况下(如绝经前妇女)，摄入的钙在肠道吸收后基本不进入骨骼的钙库，而由肾脏排泄，因此可以选用尿钙排出量作为测定钙剂生物利用度的指标，结合血PTH和血钙浓度，共同反映不同钙剂生物利用度的差异。目前钙补充剂生物利用度的研究方法主要有：钙平衡法、肠洗出法、放射性钙回收法、双同位素法及口服钙负荷法。