石杉碱甲添合成新工艺

石杉碱甲添合成新工艺邯郸温康药物中间体研发有限公司开发的石杉碱甲化学合成新工艺通过中国石油和化学工业联合会组织的科技成果鉴定。

鉴定专家认为，该项目开发的石杉碱甲化学法新工艺为治疗老年痴呆症用药提供了可规模化生产的技术途径，新工艺总体技术达到国际领先水平。

医学研究证明，从蛇足石杉中提取的石杉碱甲等生物碱可用来治疗老年性痴呆症。

但目前，野生蛇足石杉已近绝迹，加上难以人工大规模种植，可持续利用的蛇足石杉资源濒临枯竭。

国外20多个研究机构对人工化学合成替代从植物中提取石杉碱甲原料药进行了技术攻关，但均未获得突破。

邯郸温康药物中间体研发有限公司副董事长杨家德博士此前一直从事石杉碱甲原料药的化工工艺研发。

2010年，他在邯郸经济开发区合作兴建温康药物中间体项目，专业从事原料药、药物中间体及制剂的研发生产，并对石杉碱甲原料药的合成工艺展开进一步研究和改进。

经过杨家德及其团队的不懈努力，今年4月，石杉碱甲人工合成技术这一世界性难题被攻破，该团队在国际上首次建成了石杉碱甲化学合成100千克/年中试装置，工艺成熟，运行稳定，生产成本较传统天然提取成本有较大降低，从根本上解决了植物提取石杉碱甲原料面临的资源枯竭难题。

预计2015年，温康公司石杉碱甲的年产量将达到200千克，占全球市场需求的60%以上，可实现产值4亿元。

石杉碱甲(h u p e r z i n e A)是从中国民间草药蛇足石杉(H u p e r z i aserrata)中提取分离到的一种倍半萜新型生物碱，药理研究表明它是一种天然的高效、高选择性、可逆的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有作用时间长、口服生物利用度高、易通过血脑屏障、不良反应低等特点[1]。

石杉碱甲在国内临床广泛用于治疗阿尔采末病，且证实对早、中期病人有确切的对症治疗效果。

随着临床应用与研究的深入，发现石杉碱甲对血管性痴呆、智力低下以及精神分裂症等其它神经退行性疾病相关认知障碍均有一定的治疗作用，本文就石杉碱甲在国内的临床应用研究进展作一综述。

1 治疗阿尔采末病阿尔采末病(Alzheimer's disease，AD，又称早老性痴呆)是一种慢性神经退行性疾病，临床表现主要为进行性记忆和认知功能的缺损。

研究证实A D患者中枢神经系统内乙酰胆碱水平降低，据此提出胆碱能补偿治疗策略。

李雯妮等[2]用石杉碱甲片治疗轻中度AD患者，方法是治疗组与对照组在0周分别作MMSE检查。

治疗组给予石杉碱甲150μg，2次／d，对照组给予安慰剂每次3片，2次／d。

治疗6周及12周后再次做MMSE检查。

结果：治疗组MMSE评分治疗6周和12周后，与治疗前相比有显著差异(P<0.01，P<0.05)；对照组MMSE评分12周后与治疗前相比较明显下降(P<0.05)。

治疗组6周及12周后，M M S E评分明显高于对照组(P<0.05)。

张明廉等[3]观察了石杉碱甲治疗AD的疗效和安全性。

治疗组给予石杉碱甲起始剂量0.1 mg，口服，分3次，每间隔4周增加剂量至每日0.3 mg，最高剂量每日0.3 mg，口服，分3次。

对照组仅使用丹参片，疗程均为24周。

结果：治疗组18周起认知记忆功能，24周起日常生活功能改善明显，与对照组比较有显著差异(P<0.01和P<0.05)。

石杉碱甲联用其它药物治疗AD不仅有较好的短期疗效，而且长期疗效也好于单用石杉碱甲方案。

李宁等[4]选择60例A D患者，随机分为单用石杉碱甲组和联合用药组，两组患者均口服石杉碱甲片，1周内加量至0.1m g／次，2次/d。

联合用药组患者加服脑复康、肠溶阿司匹林以及银杏叶制剂。

疗程均为24周。

在治疗前、治疗6、12和24 周末时分别进行MMSE评分和临床疗效评定。

结果两组在治疗6 周和12周末时的M M S E评分和临床疗效评定均无明显差异，但联合用药组在24 周末时的疗效显著优于单用石杉碱甲组。

2 治疗血管性痴呆血管性痴呆(vascular dementia，VD)由一系列脑血管因素引起脑组织损害而产生的痴呆综合征。

许志强等[5]用石杉碱甲治疗轻、中度血管性痴呆，方法：78例轻、中度V D患者随机分为两组。

石杉碱甲组给予石杉碱甲0.1m g，2次/d，口服，对照组给予维生素C100m g，2次/d，口服。

两组总疗程为12周。

采用简易精神状态检查表(M M S E)、临床痴呆程度量表(C D R)和日常生活能力量表(A D L)作为评价指标。

结果：石杉碱甲治疗12周后MMSE、CDR及ADL分数分别较对照组和治疗前明显改善(p<0.01)。

余咏红[6]采用丁咯地尔联合石杉碱甲治疗血管性痴呆患者32例，方法：治疗组除基础用药外加盐酸丁咯地尔片0.15g，2次／d，石杉碱甲片，0.15 m g，2次/d。

对照组在基础用药的基础上加用吡拉西坦片0.8g，3 次／d，连续服用8 周。

结果两组治疗后MMSE和ADL 评分均较治疗前明显改善(P<0.01)，且治疗组较对照组改善更明显(P<0.05)。

治疗组显效率及总有效率均较对照组明显增加(P<0.05)，治疗组总有效率87.50%，对照组68.75%。

3 治疗轻度认知损伤轻度认知损伤(mild cognitive impairment，MCI)是指相对于年龄和教育程度的认知异常，但尚不足以诊断痴呆的一种认知状态，其中有较突出的记忆功能损害的亚型被称为遗忘型M C I。

程熙等[7]采用石杉碱甲对MCl患者进行干预治疗。

方法是47例MCl患者随机分成治疗组和对照组，两组均维持既往基础用药。

治疗组在此基础上每日口服石杉碱甲0.2m g，连续12周。

两组患者用药前后均行简易精神状态检查量表(M M S E)评定认知功能状况，并进行P300检查。

结果治疗后治疗组M M S E评分提高，与对照组相比差异有显著意义(均P<0.05)；治疗组P300潜伏期缩短，同对照组相比有显著意义(P<0.05)。

王炜等报道[8]，遗忘型MCI病人经石杉碱甲(.2 mg/d_)治疗12周后，自由回忆正确率和再认正确率的变化幅度较对照组有显著改善。

4 治疗精神分裂症患者记忆障碍精神分裂症病人在发病期普遍存在记忆障碍。

黄长煌等[9]选择96例精神分裂症患者，随机分成单用氯氮平治疗组(48例)和氯氮平联用石杉碱甲治疗组(48例)，疗程8周。

在治疗前及治疗第2、4和8周末时分别以韦氏记忆量表修订版(WM S R C)测评记忆功能，并以阳性和阴性症状量表(PANSS)评定疗效。

结果显示，联合治疗组治疗4周后的记忆功能即有显著改善，而氯氮平组没有明显变化；治疗8周后，联合治疗组的记忆商总分与氯氮平组比较有非常显著差异。

联合治疗组的显效率显著高于氯氮平组，提示石杉碱甲有助于提高精神分裂症患者的记忆功能，改善认知障碍。

5 治疗帕金森病患者记忆障碍窦志杰等[10]应用石杉碱甲治疗帕金森病(P D)患者的记忆障碍，方法：将68例患者随机分为石杉碱甲组和吡拉西坦组，所有患者在常规应用多巴丝肼治疗运动障碍的基础上，石杉碱甲组口服石杉碱甲100μg，2次/d；吡拉西坦组口服吡拉西坦0.8g，3次/d，共8周。

在治疗期间停用血管扩张剂和脑细胞赋活剂。

石杉碱甲组与吡拉西坦组在治疗前后进行记忆测试。

结果治疗8周后，石杉碱甲组与吡拉西坦组用药前后自身比较，M Q分数和总分差异均有显著性差异(P<0.05)。

治疗后石杉碱甲组与吡拉西坦组比较，在改善总分和M Q分数的有统计学差异(P<0.05)。

石杉碱甲组治疗后优良率为62.36％高于吡拉西坦组的30.28％(P<0.05)。

6 治疗手术后认知功能障碍裘卫东等[11]研究了石杉碱甲对老年患者腹部手术后认知功能障碍的影响。

方法：治疗组50例麻醉前静脉注射石杉碱甲注射液0.2m g，对照组50例注射等容量的生理氯化钠溶液。

观察两组患者术前、术后8、12、24h、术后1周的认知功能，采用简易智能状态检查法(M M S E)测试。

结果两组患者术前MMS E评分无显著差异；与术前比较，对照组术后各时间点的MMS E评分均下降(P<0.05)，治疗组于术后l、12、24h下降(P<0.05)，但术后1周与术前无显著差异(P>0．05)；两组间比较治疗组术后各时点的MMSE评分均高于对照组(P<0.05)。

术后认知功能障碍和术后谵妄的发生率治疗组明显低于对照组(P<0.05)。

苏醒时间两组间无显著性差异(P>0.05)。

围术期应用石杉碱甲注射液可减少老年患者全麻术后认知功能的损害，降低术后认知功能障碍的发生。

7 治疗抑郁症患者认知功能障碍抑郁症患者普遍存在认知功能减退和生活质量下降。

高玉峰等[12]探讨了在使用抗抑郁药物治疗抑郁症的同时联用石杉碱甲对抑郁症患者认知功能和生活质量的影响。

方法：将100例抑郁症患者随机分为研究组(石杉碱甲联用氟两汀治疗)和治疗组(单用氟西汀治疗)共治疗6周，结果发现研究组的周CST的总测验次数、持续错误数和随机错误数分值均下降，正确次数、完成分类数和WHO QOL-100分值提高，与治疗前以及治疗组相比，差异有统计学意义(P<0.01)，提示石杉碱甲能有效改善抑郁症认知功能，从而提高生活质量。

8 治疗卒中后假性球麻痹针对假性球麻痹目前尚缺乏特殊治疗方法。

秦金堂等[13]报道38例卒中后假性球麻痹病人服用石杉碱甲(0.15～0.3 mg/d)4 周后，颅神经损害等症状明显改善，有效率达84.2％，优于常规治疗对照组，推测其治疗作用可能与石杉碱甲的拟胆碱作用有关。

9 治疗酒依赖所致认知功能障碍酒精为嗜神经物质，可引起脑细胞脱水变性甚至坏死萎缩，导致认知功能下降。

马闯胜等[14]报道石杉碱甲(0.1～0.3m g/d)能有效提高酒依赖者的认知功能，服药2～3周后即有较好治疗效果，优于吡拉西坦(0.4～1.2 g/d)治疗组。

小结石杉碱甲一种天然的高效、高选择性、可逆的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗多种神经系统疾病，如阿尔采末病、血管性痴呆、轻度认知功能障碍、精神分裂症患者记忆障碍、帕金森病患者记忆障碍、手术后认知功能障碍、抑郁症患者认知功能障碍等。

总之，石杉碱甲具有多种临床用途，表现出较好的临床疗效，具有广阔的临床应用前景。