关于生物仿制药(Biosimilar products)药学研究问题的思考

关于生物仿制药（Biosimilar products）药学研究问题的思考

与小分子的化学药品不同，生物制品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，再加之目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。基于生物制品的上述特性，目前国内外药品监管部门均认为，对传统的仿制药品（generic drug）的评价理念和标准并不适用于仿制性的生物制品，不同企业生产的同名的生物制品只能达到相似而非一致，因此对于仿制性的生物制品一般不称为generic drug，而称作Biosimilar products或Follow-on Biologics，而且在进行此类生物制品的研发时需进行非常广泛的比较性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。鉴于目前国内对于此类生物制品尚无法定而统一的称谓，因此为简化起见，本文暂称之为生物仿制药。以下笔者将就此类生物制品药学研究的意义以及国内外相关技术要求等进行简要回顾，并在此基础上提出一些对于生物仿制药药学研究问题的个人观点和看法。

一、关于生物仿制药药学研究的总体考虑

药学研究（包括生产和质量研究等）是药物研发的基础性工作。对于生物仿制药来讲，药学研究不但是为了达到产品质量可控的目的，而且通过对生物仿制药与已上市药

物质量的比较，可以对仿制品的安全有效性进行初步的判断，并据此确定后续研发阶段的研究内容，可以说药学研究结果在相当大的程度上决定了对于后续非临床和临床试验研究的技术要求。因此，任何企业如果进行生物仿制药的研发并期望减少耗资巨大的非临床和临床试验，则应高度重视药学研究工作，并以之作为整体研发工作的重要基础。二、国内外生物仿制药药学申报资料要求简介

就药学方面的技术资料要求来讲，生物仿制药的研究内容与其他生物产品包括创新性产品并无很大不同，只是更加强调与已上市产品的比较性研究。在这一点上国内外的相关法规和技术指南是基本一致的。

国内现行《药品注册管理办法》附件三中对于各类生物制品的申报资料项目和内容有明确的要求。根据该要求，对于各类仿制性生物药物均需提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、生产用原材料研究资料、原液或原料生产工艺的研究资料、制剂处方及工艺的研究资料、质量研究资料、试制品的制造和检定记录、制造及检定规程及起草说明、稳定性研究资料等。在质量研究方面，尚需提供与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

欧盟于2006年发布了关于生物仿制药质量研究的技术指南。该指南主要涉及生物仿制药物的生产过程和质量比较研究中的问题，具体包括参比品（reference product）的

选择、分析方法、理化特性、生物活性、纯度和质量标准等内容，其主要技术观点和原则要求包括：

1、生物仿制药需与参比品（已上市同产品）进行广泛的比较性研究，以证实二者在质量及安全有效性方面的相似性。

2、通常认为进行生物仿制药开发的生产商不可能获得所有关于参比品的必要技术信息，因此不可能与参比品进行完全彻底的比较。但是，所进行的比较研究工作一定要能支持其所做出的结论。根据分析方法的敏感性和质量比较的全面性可以考虑适当减少对于非临床和临床试验数据的要求，从而不必按照新药的要求进行所需的全部试验。

3、对于生物仿制药，注册申请人需要提供符合现行法规要求的全部的质量研究资料，另外尚需单独提供一份与被仿制品的比较研究资料。

4、生物仿制药物的质量在一定程度上取决于企业自己特定的生产工艺，因此企业需不断优化自身的生产工艺，并保持工艺的稳定性。同样，成品的制剂研究也很重要，即使采用了与被仿制药相同的处方，也需进行产品稳定性、与辅料和包装材料的相容性以及活性物质的完整性等研究。

5、虽然质量研究属于基础性工作，但在开展此方面研究时需联系到产品的安全有效性问题进行考虑。仿制品可能与被仿制品不完全相同，如存在翻译后修饰的不同，产品杂质成分不完全相同等，但应鉴定其差异，并结合非临床和临床试

验结果对产品的安全有效性进行综合评价。

在参比品的选择方面，需选用已在欧盟上市的产品，并需在质量研究、非临床和临床试验中使用同样的参比品。原则上仿制品与被仿制品的剂型、规格和给药途径需一致。除了进行成品的质量比较外，一般还需同时进行活性物质的质量比较，为此申请人可能需要先采用适当的方法将参比品中的活性物质分离出来。公用的标准物质（如欧盟药典标准、WHO标准品等）虽然在产品研发过程中有着非常重要的作用，但不适合作为比较性研究的参比品，因为这些标准物质的安全有效性并未得到确认。

在质量相似性研究方面，需首先考虑分析方法的适用性。应选用灵敏的方法以检测出质量方面的微小差异，并需对方法进行验证。质量比较性研究一般包括理化性质、生物活性、纯度及杂质分析等。指南中强调，需采用现行的多种技术方法进行产品纯度和产品相关杂质的比较分析，包括通过加速稳定性试验比较其降解产物的相似性等。而对于工艺相关杂质，因为不同工艺过程残留的杂质种类很可能不同，因此不一定进行此项比较，但应进行充分的研究并通过临床试验等确认这些杂质对于安全有效性的影响。

6、生物仿制药的质量标准需依据企业自己的研究结果制定。标准中各相关指标的检测限度需依据非临床和临床试验用

样品的检测结果、多批试制品的检测数据、稳定性试验结果

以及比较性研究数据等制定。三、对于国内生物仿制药药学研究问题的几点思考

我国的生物仿制药已有多年的研发历史，并且在实践中积累了丰富的经验，但是在产品质量研究和标准完善方面尚有很大的提高空间。目前国际上已发布的一些技术指南和对相关技术问题的探讨，为我们改进自身的工作提供了非常有价值的参考。笔者通过学习国外的相关指南和文献，并结合自己在审评工作中的体会，认为有以下几方面的问题值得思考：

1、关于生物仿制药的药学资料要求

以往国内有些生物制品的研究者和评价者可能存在这样的认识，那就是由于生物仿制药的注册类别低所以对其各项申报资料的要求均较低，可以少做或者免做部分研究工作。其实，这样的考虑并不适用于药学研究工作，即使对于非临床和临床方面的技术要求可适当降低，那也是以充分、扎实的药学研究作为基础的。从前述国内外相关技术要求可见，对于生物仿制药的药学资料要求不但不比创新药少，而且还需要另外进行与上市品的比较性研究，至少从内容上的要求是更多了。另外，从研究的阶段性考虑，创新药因为需进行全面的临床前药效和毒理试验，临床试验的风险性主要依据非临床试验结果和临床试验方案进行控制，因此有些质量研究工作（如部分结构确认工作）可后移至临床试