结晶分离技术在制药工业中的应用

《结晶分离技术在制药工业中的应用》

学院：化学化工学院

专业：制药工程

班级：121班

姓名：陈子阳

学号：20120934105

日期：2014年12月10日

摘要：结晶分离技术在制药工业中的应用非常广泛，为数众多的原料药及医药中间体的最终分离或提纯都是应用结晶方法进行，并且形成晶态物质的最终产品，所以，结晶过程又是直接影响产品质量的重要环节之一。目前制药工业由于其产量小、间歇操作等特点，其实用的结晶器多数属于比较落后的老设备。

关键词：结晶结晶过程结晶分离结晶器

一、结晶的基本原理

结晶是固体物质以晶体状态从蒸气、溶液或熔融物中析出的过程。结晶是对固体物料进行分

离、纯化的单元操作过程，显然固体物质（溶质）

在溶剂中的溶解度直接影响到结晶过程。而溶液

的过饱和度则是工业结晶工程进行的主要推动力。

能够与固相处于平衡的溶液就称为该固体的饱和溶液，而此时的溶解度则是该溶质的饱和溶解度。我们通过溶解度平衡曲线来表现不同温度下溶质在同一溶剂的溶解度是不同的。若将过饱和溶液继续冷却，那么澄清的溶液中就会开始析出晶核，这种不稳定的状态区称为不稳区。标志溶液过饱和而欲自发地产生晶核的极限浓度曲线称为超溶解度曲线，它与溶解度平衡曲线之间的区域称为结晶的介稳区。

在工业结晶过程中只有尽量控制在介稳区才能避免自发成核以得到平均粒度较大的晶体。溶液的过饱和是发生晶析过程的必要条件。

二、结晶的过程

在结晶的实践中可以观察到推动力越大，结晶

速率愈大的现象，而且在这种情况下往往获得的结晶颗粒数且颗粒细微；相反则会获得较少的颗粒数和较大的晶粒。将析出结晶的细微颗粒连同母液一起放置，结果是颗粒数减少而颗粒增大。因此在结晶析出的过程中存在着晶核的生成和晶体的成长两个并存的过程。

在工业结晶过程中首先要力图避免发生初级成核，以防止由于晶核的过多而造成晶体无法继续成长。结晶时间的延长有利于晶体的成长。同时为了达到较高的纯度，往往需要对晶体进行重结晶操作。

三、结晶分离技术的发展与研究

结晶分离技术近年来发展很快,除了传统的冷却结晶、蒸发结晶、真空结晶等进一步得到发

展与完善外,新型结晶技术如等电点结晶,加压结

晶、萃取结晶等也都在工业上得已应用或正在推

广。随着国际化工市场的竞争日趋激烈,要求化工

产品的质量不断提高而成本则不断降低。因此,

人们研究开发新的结晶技术过程中更加重视结晶

方法的选择及新型结晶器的开发及结晶工艺设

计。

（1）冷却剂直接接触冷却结晶

传统溶液结晶技术大多采用间接冷却结晶方法,当前工业熔融结晶装置也都采用间壁冷却方式进行操作。虽然直接接触冷却结晶概念上的构想早在70年代就有人提出,但由于冷却剂选择上的困难使该技术一直难以获得工业应用。近年来由于能源问题日益突出,从能耗角度考虑,这一构想再次引起工业界的兴趣。如Bartsch和Mersmenn在有机物同分异构体的结晶分离过程中采用直接接触冷却结晶。他们在结晶过程

中利用惰性气体冷却剂和惰性液体冷却剂直接与结晶物料换热,传热过程平稳、迅速而体系内温度分布均匀。在惰性气体存在下,结晶母液与传热介质充分混合在两者之间形成非常大的传热面积。据该文报道,直接接触结晶法中的传热系数可比间接结晶法大1000倍Fischer和Ralp等也报道了由混合二甲苯中通过直接冷却结晶分离得到对二甲苯的研究。他们的工作进一步表明直接冷却结晶具有如下特点:①节能;②无需设置换热面;③易于浆料处理;④不会引起结疤;⑤不会导致晶体破碎。日前此项技术正处在研究开发过程中。（2）反应结晶技术

反应结晶法属传统结晶方法之一并已开发研究多年,近年来越来越受到人们的重视。据报道,应用反应结晶方法分离制备的物系有碳酸钇结晶物系、CaCl2与

Na2CO3反应结晶产生方解石结晶体系、十二水合磷酸氢钠的结晶物系、稀土(ReCl3)和碳酸氢铵反应物系由SnCl与水反应生成氢氧化锡并分解生成氧化锡的结晶物系等。所采用的反应结晶器多为釜式装置。Ukai 等进一步在反应结晶釜中加入玻璃球,利用玻璃球在悬浮液中摩擦、碰撞所产生的能量自氯化钙与碳酸钠反应的浆状产物中生成方解石晶体。从现有的报道来看,反应结晶技术的研究开发工作方兴未艾,极有前途。（3）其它结晶方法

近年来,研究者们除进一步完善传统结晶方法外,仍在不断探索新的结晶方法,如Tung和Epstein等将冲击喷射结晶法应用到药粒制备工艺中。华南理工大学也曾对微波辅助结晶法进行了研究。另外还有人研究了在结晶釜中加入结晶调节剂等添加剂以改善晶体

性能、提高产品纯度的结晶方法

四、结晶器

结晶器是结晶分离的关键设备,合理设计结晶器及结晶工艺是实现结晶分离工业化的可靠保证。多年来结晶分离技术的研究重点集中在结晶器的结构设计及结晶工艺流程的设计。

按照生产作业方式，结晶器分成间歇和连续两

大类，连续结晶器又可分为线性的和搅拌式两种。

而按照形成饱和溶液途径的不同，则将结晶器分

成冷却结晶器、蒸发结晶器、真空结晶器、盐析

结晶器和其他结晶器五大类，其中前三种使用较

广。

随着制药工业的进步，新型结晶器必然会得

到广泛地采用，对固体药物产品的纯度、色泽、晶型等方面的要求将得到更好的满足。

五、总结

近年来人们虽在结晶分离方法、结晶分离设备及结晶机理研究等方面取得了较大进展,但在新型结晶分离装置及工艺的进一步完善,并使其在高效、节能及高度自动化的基础上实现工业化操作方面仍需进行大量艰苦细致的研究工作,在结晶成核机理及晶体形态学方面的研究也有待进一步深入。