新型溶栓药HTUPA研究进展

HTUPA药代动力学
给药剂量：10-30ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ克
HTUPA安全性和耐受性-不良事件
在整个临床试验过程中，有4例受试者在静脉注射HTUPA后发生不良事件： 5mg组有一例受试者出现转氨酶一过性升高（48h谷丙转氨酶的值为
73.0），给药后6-8天复查恢复到正常范围内，可能与药物无关。 10mg组有一例女受试者给药后4h血清总胆红素升高（57.6umol·L-1），
共纳入56名志愿者，其中，男女各28人； 年龄：20-40岁； 经完善的病史采集、体格检查、心电图、实验室检查等确定
身体健康； 24名进行药代动力学研究：随机分为：10、20、30毫克组； 32名进行安全性研究：随机分为：5毫克、10毫克、20毫克、
25毫克、30毫克、35毫克组；（确认低剂量无不良反应后再 进行高剂量）
因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶
新型溶栓药HTUPA的研发
人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科 技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组 织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断与rt-PA融 合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。
至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。
血管再通效果
HTUPA动物实验
将改进的Amplatz导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓； 观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）； 结果：开通快，持续时间长。
时间 (分钟)
600
HTUPA, 20mg, IV bolus
500
t-PA, 20 mg, IV bolus n=3
HTUPA, 6 mg iv bolus (N=6)
rt-PA, 6 mg iv bolus (N=3)
100
药物活性
100
药物功能活性
10
10
1
1
0
50
100
150
200
0
50
100
150
200
Time, Minutes
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.
HTUPA在中国国内健康成人志愿者上完成的 Ⅰ期临床试验
HTUPA是通过基因工程技术将UK的部分片断与rt-PA融合而 成的一种新型融合蛋白药物,分子量约为84,000Da(因其糖 化程度有所差异)。
其蛋白质结构设计是在rt-PA的EGF区及Kl区插入Ku,而使 其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。
该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超 过 60 分钟（rt-PA仅维持3分钟），可进行静脉推注给药 ，不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上 却与rt-PA相当，安全性较好。
rt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面 激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋 白存在时rt-PA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效 、更安全。
但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到 单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医 疗过失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。
factor K1, K2, Ku : Kringles P: Serine protease domain
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HTUPA动物实验
动物实验证实研究显示，
单次静脉注射 HTUPA，具有溶解血栓的作用。 狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注HTUPA，在0.5mg/kg
HTUPA-结构
t-PA, Urokinase and HTUPA
t-PA
F E K1 K2 P
Urokinase
E Ku P
HTUPA
F E Ku K1 K2 P
F: Domain homologous to fibronectin “finger” E: Domain homologous to epidermal growth
受试者并无不适。12h后恢复正常。这可能与药物的药理作用有关，但不 属于用药后的不良反应。 20mg组有一例男受试者给药30s后出现面红、头热，5min后自行恢复，并 无其它异常。在文献中无头热的不良反应，因此与药物剂量无关，根据 临床前动物长期毒性实验及临床应用资料，面红、头热与试验药物可能 无关，可能与受试者个体差异相关也可能与自身心理紧张有关。 35mg组有一例男受试者给药后18min牙龈出血，查体见：左上第一横牙牙 龈处有一小伤口，并有少量渗血。伴有心率加快与血压升高，经局部压 迫止血后1h，牙龈皮肤破溃处皮肤愈合。追问病史：晨起刷牙时牙龈出 血。该现象只是药理作用所致，可能不属于药物导致的不良反应。
新型溶栓药HTUPA的研究进展
我国ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)发病率高； 经静脉溶栓治疗是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方
法； 理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，
现有的溶栓药物不能满足； 有研究显示，在2-3，4-6或7-12小时内接受溶栓治疗可分
别降低病死率25%,18%和14%。 溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必
其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长 、弹丸式静脉注射、对PAI-1敏感性降低。
溶栓药物应用现状
目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、rt一PA等 。
尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价 格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低；
纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵；
(38069)
400
300
n=7
200
n=10 n=8
100
(155) (348)
(13481)
0
Time to Lysis
Time to Reoclusion
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药代动力学研究---狗
HTUPA动物实验
% of Peak Activity % of Functional Activity
要手段。
溶栓药的发展
溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代:
第一代的溶栓剂有尿激酶(UK)和链激酶(SK)；
第二代为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、重组组织型纤 溶酶原激活剂(rt-PA)、乙酞化纤溶酶原-链激酶激活剂复 合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)；
第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代 溶栓药物进行改造, 在特异性、半衰期、溶栓效率等方面 进行改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞 替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、兰替普酶 (1anoteplase, NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重组葡 激酶（r-SaK）；