新型镇咳药的研究进展

４５０倍㈣。
３钾通道开放剂（Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ Ｏｐｅｎｅｒｓ，ＫＣＯｓ） 钾通道是一种分布很广的膜离子通道，气道内诸多细胞 如平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞及神 经末梢等细胞膜上均存在钾通道。研究表明，至少有三种钾 通道在调节气道平滑肌收缩和气道高反应性中起着重要的生 理、药理作用，它们是钙激活性钾通道（ｃａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｋ“）、延迟整流性钾通道（ｄｅｌａｙｅｄ－ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ
ｉｃ．ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９５，１５２：８７９—８４． ［８］ 陆智勇，张纬萍，魏尔清．速激肽受体拮抗剂对豚鼠组胺反应的 影响［Ｊ］．中围药理学通报，１９９７，１３（４）：３１５—８． ［９］
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）的兴奋，而高渗盐水导致的咳嗽涉
及到Ｃ纤维传人神经的激活，这两种原因所致的咳嗽可能涉 及到中枢神经系统不同的传导通路。因此，ＣＰ－９９９９４对机械 刺激所引起的咳嗽有效，而对其它原因引起（如吸入高渗盐 入）的咳嗽无效。
１．２
ＮＫ－２受体拮抗剂一ＳＲ４８９碣
ＳＲ－４８９６８的化学结构
１．３
ＮＫ－３受体拮抗剂一ＳＢ－２３５３７５
ＳＢ－２３５３７５的化学结构
为（一）（Ｓ）一Ｎ一（０【乙基苄基）３一（羧甲氧基胺基）２一苯基 喹啉４一羧酰胺，为非肽类选择性ＮＫ－３受体拮抗剂，其不易 进入中枢神经系统。Ｈａｙ¨川试验证明ＳＢ．２３５３７５能有效抑制 柠檬酸所致的荷兰猪气道高反应性和咳嗽。 大量试验证明速激肽受体拮抗剂对一些动物的咳嗽有较 强的抑制作用，但是，其镇咳作用在人体的相关性研究的资料 较少，鉴于ＮＫ．１、ＮＫ－２、ＮＫ－３受体均与咳嗽有关，能够同时阻 断这三种受体的药物可能具有更加良好的镇咳作用。 ２香草酸受体拮抗剂 香草酸受体（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｌ，ＶＲｌ）是瞬时感受器电位
６
ＣＯＵｇｈ
ｉｎ ｇｕｉｎｅａ
ｐｉｇｓ【Ｊ］．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ，１９９３，１４８：
ａｎｄ
１６２８—３２．
［５］
Ｂｏｌｓｅｒ ＤＣ，Ｄｅ Ｇｅｎｎａｒｏ．Ｃｅｎｔｒａｌ
ＮＫ２
ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＮＫＩ
ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＣＰ－９９９９４
［１］
Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＴＲＥＮＤＳ ＳＭ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ＡＪ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ｉｎ ｏｆ
ｃｏｕｇｈ［Ｊ］．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００４，２５：３２５—８．
ｃｏｕｇｈ
［２］
Ｂａｒｎｅｓ
ＰＪ．Ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ
ａｎｄ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ
肌的作用，其药理作用机理包括使细胞膜Ｋ册通道开放，细胞
膜超极化；阻止ｃａ２＋贮存部位对Ｃａ“的重摄取、储存和释放； 降低收缩蛋白对ｃａ２＋的敏感性；促进Ｎａ＋．Ｃａ２＋交换。通过 这一系列改变，细胞内游离ｃａ２＋明显下降，细胞的兴奋性明 显降低，平滑肌舒张¨“。
为（Ｓ）一Ｎ一甲基一Ｎ一［４一（４一乙酰氨基一４一苯基哌啶） 一２一（３，４一二氯苯基）丁基］苯甲酰胺，为作用最强的非肽 类选择性ＮＫ－２受体拈抗剂，能抑制ＮＫ－２受体介导的平滑肌 收缩，可阻断速激肽引起的呼吸道平滑肌痉挛和呼吸道阻力
万方数据
．１ １ １８．
安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ
２００９
Ｓｅｐ；１３（９）
４选择性大麻素（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ２。ＣＢ２）受体激动 剂‘１５棚１ 大麻素（ＣＢ）受体是指对大麻类物质如Ａ９一ＴＨＣ等有应 答的受体。现已确定了两种ＣＢ受体亚型：ＣＢＩ和ＣＢ２。ＣＢｌ 受体主要存在于中枢神经系统，而ＣＢ２受体主要存在于外周 神经元如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，功能之一都是阻 止神经递质的释放。 大麻素（ＣＢ）能阻断伤害性感觉器，提示其具有镇咳作 用。非选择性ＣＢ受体激动剂ＣＰｌ５５９４０和选择性ＣＢ２受体激 动剂ＪＷＨｌ３３都能抑制高渗盐水、辣椒素和ＰＧＥ２引起荷兰 猪迷走神经的去极化，这种抑制作用可被选择性ＣＢ２受体阻 断剂ＳＲｌ４４５２８取消而不受ＣＢｌ受体阻断剂ＳＲｌ４１７１６Ａ的影 响。同样，ＪＷＨｌ３３也能抑制辣椒素引起的人迷走神经的去 极化，另外，ＪＷＨｌ３３明显减轻柠檬酸所致荷兰猪的咳嗽。提 示选择性ＣＢ２受体激动剂可能是一种新型的镇咳药，但仍需 更多的人体试验资料。
ＮＫ－１受体拮抗剂一ＣＰ－９９９９４
ＣＰ－９９９９４的化学结构
为（＋）一（２Ｓ，３Ｓ）一３一（２一甲氧苄胺）一２一苯基哌啶，为非 肽类选择性ＮＫ一１受体拮抗剂，ＵｊｉｅＭｌ和和Ｂｏｌｓｅｒ”ｏ实验证明 ＣＰ０９９９９４对芬兰猪和猫的咳嗽有明显抑制作用。Ｒｉｃｈａｒｄ¨１ 首次报道ＣＰ－９９９９４对Ｂｅａｇｌｅ犬因机械刺激引起的咳嗽有抑 制作用，以１０ ｍｇ・ｋｇ“的ＣＰ－９９９９４给Ｂｅａｇｌｅ犬灌胃给药，给 药两小时后咳嗽的频率明显减慢，６ ｈ后咳嗽的频率和幅度都 减少，而且在此剂量下未出现呼吸系统和心血管系统的副作 用，表明ＣＰ－９９９９４具有较好的镇咳作用。ＣＰ－９９９９４能较快进
ｎｏｖｅｌ
ａｎｔｉｔｕｓ－
ｓｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，２０（４）：
４１６—２２．
Ｐ２Ｘ受体拮抗剂 Ｐ２Ｘ受体为配体门控离子通道，属于Ｐ２受体家族，其配
［３］Ｂｏｌｓｅｒ ＤＣ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ
ｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｆｕｔｕｒｅ
５
能具有镇咳作用Ⅲ］。 ９神经生长因子（ｎｅｒｖｅ
Ｐｅｚｅｔ［２５ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）抑制剂
３发现ＮＧＦ在炎症性疾病中会影响感觉神经功
能，因此ＮＧＦ可能在慢性咳嗽中起到一定的作用。实验证实 ＮＧＦ抗体能有效地阻断伤害性感觉器，小分子ＮＧＦ抑制剂的 局部给药为咳嗽的治疗提供ｒ叮行性。 咳嗽是呼吸系统的常见症状，随着对咳嗽反射通路和呼 吸道高反应性机制的深入研究，我们有理由相信具有作用强、 成瘾性小、对咳嗽反射干扰小等特点的新型镇咳药将逐步问 世。 参考文献：
安徽医药Ａｒｄｍｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ
２００９
Ｓｅｐ；１３（９）
。１ １ １７・
新型镇咳药的研究进展
孔维清，江璇，徐鹏
（合肥市第三人民医院药荆科，安徽合肥２３００２２） 摘要：优良的镇咳药应该具有镇咳作用强、无成瘾性、不干扰 正常的咳嗽反射等特点，本文综述了新型镇咳药的研究进展。 关健词：新型镇咳药；研究进展 镇咳药从药理作用机制和作用部位上常可分为中枢性镇 咳药、外周性镇咳药以及对中枢和外周均有作用的镇咳药，中 枢性镇咳药主要作用于大脑的咳嗽中枢，外周性镇咳药主要 作用于咳嗽反射弧。中枢性镇咳药主要为阿片类及其类似 药，虽然镇咳效果强，但中枢副作用多，不适合于慢性咳嗽的 长期治疗。良好的镇咳药应该是镇咳作用强、副作用少，能抑 制疾病引起的异常咳嗽反射，而不影响正常的咳嗽反射¨’２１。 目前，随着对咳嗽反射通路和呼吸道高反应性机制的深入研 究，已经发现一些新型的镇咳药，其中具有良好开发前景的主 要有【２０１：速激肽（ＴＫｓ）受体拮抗剂、ＴＲＰＶＩ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ
（Ｎａ＋、Ｃａ２＋）通过。在哺乳动物细胞内，有７个Ｐ２Ｘ（Ｐ２Ｘ¨）
受体被克隆，Ｐ２Ｘ受体在许多组织中广泛存在，其功能与信号 转导有关。Ｐ２Ｘ受体是阳离子选择性离子通道，介导一或二 价阳离子通过细胞膜，所有Ｐ２Ｘ受体对Ｎａ＋和Ｋ＋几乎有相 同的通透性，激动剂与Ｐ２Ｘ结合后可引起细胞发生变化，阳 离子内流、质膜去极化和细胞膜通透性增加¨“。 Ｋａｍｅｉ［１９ｊ等研究发现，吸人ＡＴＰ能刺激咳嗽反射并且可 能是Ｐ２Ｘ受体介导的，ＡＴＰ对Ｂｅａｇｌｅ犬呼吸道感觉神经的作 用可被Ｐ２Ｘ２／３受体激动剂阻断。Ｂａｓｏｇｈ旧１发现吸人ＡＴＰ能 导致人咳嗽。非核苷类Ｐ２Ｘ２／３受体拮抗剂Ａ一３１７４９１（ｖａｇｏｎｉｘ－ ｅｎ）在慢性炎症和神经性疼痛实验模型中有效，因此Ｐ２Ｘ受 体拮抗剂可能成为一类新型的镇咳药悼Ｊ。
（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＴＲＰ）离子通道家族成员之一，普
１）受体拮抗剂，即香草酸受体（ＶＲｉ）拮抗
剂、选择性大麻素（ＣＢ２）受体激动剂、钾通道开放剂、Ｐ２Ｘ受 体拮抗剂以及ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂等。 １具有镇咳作用的速激肽受体拮抗剂 速激肽受体是由３５０～５００个氨基酸残基组成的蛋白质， 属于类视紫红质的膜结构家族。速激肽受体可分为ＮＫ－１、 ＮＫ－２和ＮＫ．３受体三种，天然激动剂分别是Ｐ选择素（ＳＰ）、 神经激肽Ａ（ＮＫＡ）和神经激肽Ｂ（ＮＫＢ）。ＮＫ．１在外周和中 枢均有分布，ＮＫ－２主要分布于外周，ＮＫ一３主要在中枢。
１．１
遍存在于神经系统内。ＶＲｌ是一种配体门控的非选择性阳离 子通道，可被辣椒素、Ｈ＋和伤害性热刺激（＞４３℃）等激活， 当其与配体结合后通道开放，阳离子（尤其是钠离子和钙离 子）从胞外进入胞内，引发一系列生物学效应。 Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ是ＶＲＩ竞争性拮抗剂，一般在微摩尔水平即 可抑制大多数组织上辣椒素所诱发的反应。Ｌａｌｌｏｏ¨引用荷兰 猪试验证明Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ不仅能阻断辣椒素所致的咳嗽，也能 阻断柠檬酸诱导所致的咳嗽。ｉ－ＲＴＸ（ｉｎｄｏ—ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）是 新一代的ＶＲＩ竞争性拮抗剂，其拮抗作用比Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ强大
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
增高，具有较强的镇咳作用伸’９ Ｊ。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌｌ驯用柠檬酸诱导荷 兰猪咳嗽模型证明腹腔注射ＳＲ－４８９６８的镇咳作用比可待因 更有效，ＳＲ－４８９６８的镇咳作用呈现浓度依赖性，纳络酮可抵 消可待因的作用而不影响ＳＲ－４８９６８的效应，表明ＳＲ－４８９６８ 的镇咳作用不是作用于ｔｒａｌｌｙ