脂质体的研究进展学
脂质体在中药制剂中的研究及应用进展
内吞 而被 细 胞 摄 取 ;与 此 同 时 ,它 具 有 一 研 究 和 应 用 还 处 于初 级 阶段 。本 文 就 收集 定 的 弹 性 和变 形 性 , 比相 同 粒径 的其 他 类 近 年来 有 关 中药 脂 质体 制 剂 的研 究 作 一 简 型 的纳 米 粒 容 易 进 入 病灶 组 织 … 。 脂 质 体 要 介 绍 。 具 有 的 双层 膜 结 构 ,它 既 可 以携 带 水 溶 性 1 新型 脂质 体 的研 究近 况 药物 ( 如氨 基 酸 ,多 肽 ,蛋 白质 等 ),将 早 期 的脂 质 体 是 普 通脂 质 体 ,是 以磷
s yst e m
上 诸 多 优 势 ,脂 质 体 在 载 药 系统 研 究 领 域 中备 受 关 注 。在 2 0 世纪7 0年代 ,B a n g h a m
目前 制 剂研 究 的热 点 。脂质 体在 中 药给 药
体 系 中的应 用也 取 得 了一 定 的进 展 。本 文
将 从如 上 两个 方 面进 行 综述 。
Tr a di ti on al Chi ne s e M e di ci R e Y ue y on g ya n g
好的生物相容性和可降解性 ,无毒无免疫 开 发 已 进 入 临 床 试 验 阶 段 。 由于 中药 化
原 性 ;脂 质 体 的 组 成 结 构 和 生 物 细 胞 相 学 成 分 的复 杂 性 ,较 之 西 药 , 中药脂 质体
Ab s tt a c t: A S a n ov e1 dr ug de1 i VC r y
ca rri er , 1i p os o me i S r es e ar ch f oc us i n p har mac e ut i CS p re p ar ati o n fi e1 d .
脂质体作为药物载体应用的研究进展
[131储茂泉,古宏晨,,刘国杰.喷雾干燥法制备丹参酮前体脂质体的研究【J】.中国药学杂志,2002,37(1):32—35.脂质体作为药物载体应用的研究进展王晴,王英姿’,冯艾灵,孙秀玉,张胜海,李彩霞,段飞鹏,张秀婷(北京中医药大学,北京100102)摘要:脂质体作为靶向制剂的载体在提高药物疗效和降低药物毒副作用等方面具有广阔的应用前景。
本文通过查阅分析国内外近十年的相关文献,综述了脂质体作为药物载体的研究现状,重点介绍了其在抗肿瘤药、抗感染药,免疫药等不同类型药物中的研究及应用,并展望了脂质体的发展前景。
关键词:脂质体;抗感染药;抗肿瘤药The research progr ess of l ip os ome s ap plied a s drug carriersWang Qing,Wang Yingzi,Feng Ailing,Sun Xiuy u,Zh an g Sheng hai,LI Caixia Duan Feipeng,Zhang Xiu yu(Beijing University of Chinese Medicine,Academy Traditional Chines e Medicine,Beijing 100102)Abstract:As carriers targ et in g agents,liposomes has broad application prospects in improvingdrug eff ic ac y and reducing negative effects of dru gs,e cta.Thi s paper analy zed a c c e s s to dom esticand foreign literature of near ly a decade,summarized the research status of liposomes as-drug carriers.focuses—on—its—research—and-application·in—the—different—types—of—drugs-such·as antineoplastic,anti—infective,immune drugs,and look forward to the prospect of lil:}osomes.Key WOrd s:li pos om es;a nti—inf ec tiv es;a nt ine op las ti c脂质体是一种新型药物载体,源于Banghman等【l】对磷脂悬浮水的研究,是人工制备的由磷脂双分子定向排列而成的微球,其结构类似于生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物。
脂质体的研究新进展
杨鹏 波
张华
山东 中医药 大学
济南
2 5 0 3 5 5
摘要: 1 日的1 综述 脂 质 体 的 应 用 和研 究进 展 , 为 药物 制 成 脂质 体 提 供 更 多的 选择 f 方法】 查 阅 近 几年 国 内相 关 的 文献 资料 并 总结 脂 质 体 在 各 方面 的 应 用、 新 的 制备 方法 和 修 饰 方 法及 其 各 自的 优 点 . 【 结 果l 从脂质体的的应用、 制备方法 、 修饰 、 质 量评 价 等 方面 , 可 看 脂质 体 与生 物 膜 有 着极 好 的 相
容性, 作为载体有很 大的优势 , 修饰后 , 能增强靶向性, 提 高药物的疗效 , 降低毒副作用 f 结论 1 随着新材料 的产生和新技术的发展 , 脂质体 的优势 将更加显现脂质体作 为一种新型的药物 载体 , 与生物膜具有相似性 , 具有 多种优 良特性 , 改 变了传统的给 药方式 经过近 4 ( ) 年的研 究, 已到广泛 的
c h mo 【 1 l L i p ( ) 、 【 ) l m h a s t h e b r o a d a p p l i c a t i o n a f t e r n e a r l y f o r t y y e a r s o f r e s e a r c h
行 比较 发现 , 姜黄素 脂质 体在皮 肤 中的滞 留量 和皮肤 累积透过量都 比较大 , 提 高 了疗效 , 降低 了毒性 。 1 . 2 . 2 眼用 载药脂 质体 目前 主要应 用 F滴 眼剂 、 玻 璃体 内注射 给药 及眼用 喷雾 剂等 。作用机 制 : 与生物 膜融合 作用 、 通过 角膜细 胞实 现跨 角膜转 运和 脂质体 与眼 角膜 的吸附 作用 。郑建 灵i I 等 采用 无膜溶 出法研 究 西 罗莫 司壳 聚 糖包 覆 脂 质 体 一 原 位 凝 胶 的 释放 机 制, 对释放 曲线进 行拟 合分析 , 与传 统 眼用 药 物相 比 ,
脂质体药物载体的研究进展
图3 受体介导脂质体药物的细胞毒性
1.2 长循环脂质体
脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键。血液中有多种破坏因素:高密度
脂蛋白(BCD)是破坏脂质体的主要成分,载脂蛋白易从BCD 上脱落并与脂质体磷脂结合,
且BCD 和脂质体易发生, 与磷脂的互换,脂质体膜形成孔洞;同时脂质体在血液中激活
补体系统,最终形成攻膜复合体,脂质体膜出现亲水性通道,引起药物渗漏和水、电解质的
图7 不同脂质体的抑制率
3 脂质体作为药物载体的控释
图8 不同脂质体包覆药物在组织中的浓度
药物缓释是通过控制药物的释放速率使药物可以长时间保持在相对高的浓度 ,相比于 非缓释药物有以下优点:1,可以减少药物在体内的降解和消除,保持长时间高浓度;2,减 少对正常组织的毒害;3,减少给药次数为病人提供方便13。 接下来本文会描述一些常见的 药物控释脂质体载体。 3.1 pH敏感脂质体
大量进入,最终渗透裂解脂质体;血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物,降低其稳定性;
血液中的磷脂酶可水解磷脂,该反应强弱由磷脂结构决定;脂质体进入循环系统后,未经修
饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细胞系统丰富的部位,少量被肺、骨髓及肾
摄取;肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基进行识别,因而脂质体首先被肝细胞吞
图10 不同药物载体小鼠肿瘤体积变化和存活时间,倒三角表示纯的OVA溶液组,正方形表示未修饰 的脂质体组,三角形和圆形都表示MGlu-Dex修饰的脂质体组,只是是不同的衍生物。
3.2 温度敏感脂质体 脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Tm)时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动
度增加,膜的流动性也增大,这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变,脂质体内部 包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中,在靶部位形成较高的药物浓度,对 周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用,从而达到局部化疗的作用;而偏出相变温度时药物释
脂质体在中药领域的研究进展
脂质体在中药领域的研究进展随着生物技术的不断发展,对脂质体的研究日渐广泛,已遍及了各大领域,并逐渐向临床应用发展。
本资料简单介绍了脂质体的定义,详细论述了中药脂质体的给药方式及其应用。
标签:脂质体;中药;特性;给药方式脂质体(liposomes)相似于生物膜结构,是一种有着双分子层的小囊泡,它对水溶性和脂溶性药物的包埋率皆很高,制成脂质体的主要原料是磷脂、胆固醇。
最初将脂质体用作药物载体的是1960年以来Rahman等人。
目前国内外对脂质体的研究主要集中在其靶向特性、长效控缓释特性、以及利用以达到保护药物、细胞亲和性、组织相容性等目的[1]。
脂质体制剂技术与传统中医药的结合早在1980年以来就已经开始发展起步,近年来由于脂质体载体功能的发现更加使这一剂型受到重视。
有关中药脂质体的探索已然成为中药领域的热门。
1 脂质体在中药中的应用中药在我国有着悠久的历史,是中华民族的宝贵财富。
现如今,人类正处于一种生活环境日益恶劣的情况下,而一般的化学制剂药物长期服用,都有着严重的毒副作用。
所以在这种前提下,中药作为一种能够治疗很多疑难杂症的纯天然制品,使其成为全世界人类研究的焦点。
我国中医理论研究虽然历史悠久,但是由于大部分制作工艺比较落后,使得中医药迟迟无法与国际接轨。
因此,借鉴药学领域的一些高新技术对中药制剂进行改造、提高药材的质量已是中药学继续发展的重中之重。
于是脂质体制剂的有效利用,势必对我国的传统中药产生积极的影响。
2 中药脂质体的分类研究2.1 中药单成分脂质体脂质体在中药领域的研究应用主导方向是中药单成分脂质体,即将中药活性单体成分制成脂质体。
从本质上看,中药单成分脂质体与西药脂质体已经没有任何区别,中药单成分脂质体相较于中药多成分脂质体的制备与质量控制都比较简单,制备技术也已基本成熟,在多种应用方面都有显著的表现[2]。
2.2 中药多成分脂质体随着研究的深入,中药多成分靶向脂质体也逐渐成为研究热点。
脂质体的制备方法及研究进展_曹宁宁
第19卷第1期2003年3月天津理工学院学报JOURNAL OF TIANJIN INSTITUTE OF TECHNOLOGYVol.19N o.1M ar.2003文章编号:1004-2261(2003)01-0030-06脂质体的制备方法及研究进展*曹宁宁,羡菲,刘金鹏(天津理工学院生物与化学工程学院,天津300191)摘要:脂质体是磷脂自聚集而形成的双分子层结构,作为药物载体具有减少药物毒副作用及靶向作用的特点.主要介绍:脂质体3种制备方法物理分散法、两相分散法和表面活性剂增溶法的原理,制备出的脂质体的结构及包封性能和各自的优缺点;脂质体作为药物载体在抗癌、抗菌药物上的应用及其在药物载体方面应用的研究进展.关键词:脂质体;制备方法;药物载体中图分类号:R94文献标识码:APreparation methods of liposome and prospectsCAO Ning-ning,XIAN Fei,LIU Jin-Peng(Colleg e of Biotechnolog y and Chemical Eng.,T ianjin Institute of T echnolog y,T ianjin300191,China)Abstract:Liposomes made from phospholipid sel-f aggregat ion can deduce the drug toxit y and have the same target property as drug delivery system.T he form principles,propert ies,structure and advantages of main three methods are reviewed.T he application prospects of liposome as drug delivery system are mainly introduced.Keywords:liposome;preparation methods;drug delivery syst em自1965年由英国的Bang ham首先发现磷脂在水中可以自发形成脂质体(liposomes)以来[1],对其实验研究日渐广泛,已遍及生命科学及膜工程学等领域,并逐渐向临床应用发展.脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡.它的结构类似生物膜,又称人工生物膜,在水中平衡后具有亲水性和疏水性两性性质.脂质体具有以下特征[2~3]:1)脂质体是一种囊泡,2)脂质体的囊泡壁是两层磷脂分子构成,3)脂质体很小一般在1L m以下(1000L m= 1mm),4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体,并非把磷脂放在水中就产生脂质体,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒,5)脂质体包裹其他物质则形成不同内容物脂质体.脂质体的应用范围非常广泛,由于它的磷脂双分子膜与细胞膜结构类似,并且可以通过对其进行修饰,使其具有某些与生物体相似的性质,从而脂质体作为细胞模型,在生物体结构功能研究和模拟等方面具有重要意义[4~5].它的另一个重要的应用是作为药物载体[1].将药物包裹在脂质体的水相和膜相内,控制脂质体的靶向作用使其富集于病变部位将药物释放,从而可以减少所需药物的剂量,也大大避免了药物对人体正常部位的损害.近年来立体稳定脂质体[6]的研制大大提高了脂质体在体内的稳定性,使得脂质体作为药物载体在治疗癌症等疾病方面正在走向实用阶段[7~9].另外脂质体还在太阳能转换、超细微粒制备等方面得到了应用.1脂质体作为药物载体的应用1.1作为抗癌药物的载体由于脂质体对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲*收稿日期:2002-07-05基金项目:天津市高等学校科技发展基金资助项目(20010404)第一作者:曹宁宁(1972)),女,讲师,博士研究生和性,改变了药物在组织中的分布,使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖,从而提高疗效,减少剂量,降低毒性,减轻变态和免疫反应.研究表明[10]脂质体猪苓多糖能显著减少黑色素瘤肝转移癌生成作用而空白脂质体和游离态猪苓多糖则无明显作用.1.2作为抗菌,抗寄生虫的药物载体利用脂质体和生物细胞膜亲和力强的特点,将抗生素包裹在脂质体内可增强抗菌效用.如消炎痛制成脂质体后,其抑制角膜穿孔伤炎性反应的作用较混悬水剂明显增强[11].同时由于脂质体和脂复合物或脂分散体的粒子相对于游离的药物来说主要聚集于网状内皮系统,因此可以用来治疗利什曼病等网状内皮系统疾病.同时由于脂质体可以很大程度的降低肾脏的摄取,当二性霉素B制成脂质体后,能显著降低在治疗过程中对真菌感染患者引起的急性肾毒症[12].1.3作为抗病毒药物载体抗病毒药物制成脂质体可显著提高抗病毒疗效,降低了用量和毒副作用.无环鸟苷[13]是一种核苷类抗病毒剂,其水溶性差,将其制成脂质体混悬液后,大大提高其水溶度,降低了用量.2脂质体的制备方法脂质体的制备方法可分为三大类:物理分散法;两相分散法;表面活性剂增溶法.2.1物理分散法物理分散法的基本原理都是将类脂材料干燥成薄膜,然后加入水溶性介质分散,工艺也不复杂,但他们都有一共同的缺点)包封率都较低(微乳化法除外).下面简述一下这些方法.1)手摇法(也称薄膜法):手摇法是脂质体制备方法中最原始,但也是至今为止最基本和应用最广泛的方法[14].类脂材料溶解在有机溶剂中,然后在旋转蒸发器上,在真空下蒸除溶剂,加入缓冲液,再加入一些小玻璃球帮助分散,这样就形成了一个奶白色的分散液.这里应注意的一点是所用的烧瓶应尽量的大些,以便使类脂干燥后形成一层均匀的薄膜,并且使包封体积达到最大值.2)非手摇法:这是一个慢慢水合的方法以提高其包封率[15].在类脂膜形成后,首先将湿的氮气流通过薄膜15m in,然后再加水膨胀、水合,并慢慢搅拌形成脂质体.它的直径可达几百微米,但是只有在无离子和蛋白质时才可形成.3)超声波分散法[16]:水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,加入磷脂与胆固醇及脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残留液经超声波处理,然后分离出脂质体.本法制备的大多为单室脂质体,如维生素E脂质体[17]、5-氟脲嘧啶脂质体等[18].4)法兰西加压法:这个方法是用非常高的压力将大的类脂球(M LV)通过一个膜.此法避免了像超声波所引起的降解和不均匀的问题[19].一般这种方法制备的脂质体的粒径在30nm~80nm.将M LV经过1400大气压的法兰西压力筒一次,约600Þ0左右的颗粒直径达25nm~50nm,而通过4次后,约940Þ0的脂质体直径到31.5nm~52.5nm.这个方法比超声波法形成的脂质体粒径稍大些,但与此相比,包封率上升,而渗透性有所下降.5)膜挤压法:降低脂质体的颗粒也可在低压下(小于7个大气压)通过一个滤膜[20].这个方法的优点是可选择膜的孔径,已决定颗粒的大小.而且在经过几次后也较均匀.6)微乳化法:梅赫(M ay hew)等报告了用一个高压均质器从浓的类脂悬浮液中制备小的M LV(也有称为SUV)的方法[21].这个装置可用空气泵或电力/水压增强泵产生非常高的液体压力(可到2100at).利用高压流经过精确规限的微细通道,流体立刻被加速到极高速度,并在特制的专利反应室内产生强大的剪切、冲击及空化作用,形成预期的精细密集及极为均一的脂质体.类脂材料可用MLV悬浮液也可用未水合的类脂浆加入到微乳化其中,经过几次循环,直到达到满意的尺寸为止.一般来说,循环一次后平均直径在100nm ~200nm,确切的方法分布取决于膜的成分及水和介质.这个方法有以下几个优点:重复性好,能大规模生产;微粒均匀稳定性好;包封率高能达到750Þ0.7)预脂质体法:这个方法是通过减少水的量来增加干燥类脂的表面积而发展起来的.将类脂干燥到一个多孔的支持体上(如粉状氯化钠、山梨醇或多糖等[22])然后搅拌下加入少量水以湿润被粉末包覆的干燥类脂.当支持体溶解后,就形成了一个M LV悬浮液.一般这个过程是一点点加水,待水蒸发后再加剩余的水.最后形成一个干燥的类脂.(预脂质体).2.2两相分散法这个方法的基本原理是将类脂剂溶解在有机溶剂中,然后这个油相与水相接触.同时将溶剂蒸发,以变成脂质体.又可分为3种类型:溶剂和水可互溶,(如乙醇注入法);溶剂和水不溶解,但水相过量,(如乙醚注#31#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展入法);溶剂和水不溶解,但溶剂过量,(如逆相蒸发法).1)乙醇注入法[23]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入乙醇,该溶液经注射器迅速注射到磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,形成脂质体.直径约25nm.其主要缺点是包封率低,且乙醇很难除去. 2)乙醚注入法[24]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入有机溶剂中(多用乙醚),该溶液经注射器缓缓注入加热至50e (并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,不断搅拌至乙醚除尽为止,即得大的多孔脂质体.将其混悬液通过高压乳均机两次,所得成品大多为单室脂质体,少量为多室脂质体,粒径绝大多数在2um 以下.优点是方法较温和,包封率高且被氧化的可能性小,缺点是速度慢不适合大量制备.如头孢菌类脂质体[26]可用此法制得. 3)逆相蒸发法[27]:将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等,加入待包封药物的水溶液进行短时超声,直至形成稳定的W/O 型剂,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液,旋转帮助器壁上的凝胶脱落,然后,在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包封的药物,即得到大单层脂质体.此法适用于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等.2.3 表面活性剂增溶法脂质薄膜、多层脂质体或单层脂质体与胆酸盐、脱氧胆酸盐等表面活性剂混合[27],通过离心法或凝胶过表1 脂质体的制备方法及参数Table 1 Preparation methods and parameters of liposome类别方法直径(L m)包裹体积(l/mol)包裹效率(0Þ0)M LV 手摇法0.4~3.5 3.55~15UVL逆相蒸发法0.2~1.011.735~65乙醚注入法0.1~0.423~3138~46膜挤压法0.2 1.3824.9洗涤剂除去法0.1 2.412.0钙离子熔化法0.2~1.07.010~15S UV超声波法0.025~0.050.8)乙醇注入法0.03~0.110.5 1.0法兰西挤压法0.03~0.08))高压乳化法-0.10.6970滤法或透析法除去表面活性剂,就可获得中等大小的单层脂质体此法适用于制备脂溶性蛋白类药物的脂质体,但这个方法并不作为脂质体的主要制备方法.它的优点是:方法温和,并不产生水解和氧化;表面活性剂/类脂比随意变化,以得到满意的尺寸. 它的缺点是:除去表面活性剂时需要渗析,这一过程需要几个甚至几十个小时.3 脂质体形成原理和脂质的组成3.1 脂质组成各种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体,而磷脂是最常用的[28].磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰甘油,磷脂酸等.其结构可简述为有一个离子型(至少是强极性链)的/极性头0和两条疏水性的高级脂肪烃长链(非极性尾部)组成,在某一特定浓度条件下,其极性头与极性头部分相结合,非极性尾部与非极性尾部相结合,而形成一个稳定的双分子层结构.构成脂质的另一类物质是胆固醇,它在膜中主要起着改变纯磷脂层性质的作用,它像/缓冲剂0一样起着调节膜结构/流动性0的作用.3.2 结合超声波分散法和离心法说明脂质体形成原理如图1所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴.磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O)微乳液.将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体.图1 脂质体的形成原理Fig.1 Formation principle of liposome#32#天 津 理 工 学 院 学 报 第19卷 第1期4脂质体作为药物载体的优点及对其表面修饰的目的脂质体作为一种内层含有水相的封闭的圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点:1)可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物;2)它和天然生物膜的生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠.然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1h 后被网状内皮系统(RES)截留[29].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是:(1)延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性;(2)改变脂质体的生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性.5种新型脂质体1)温度敏感脂质体:脂质膜在由/凝胶态0转到液晶结构时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,此时包封的药物的释放速率亦增大,此温度称为脂质体的相变温度.根据这一原理制备的脂质体成为温度敏感脂质体.2)pH敏感脂质体:根据肿瘤附近的pH值比周围正常组织低的事实,设计了pH敏感脂质体.其原理是pH低时可导致脂肪酸羧基的质子化而引起六方晶体(非相层结构)的形成.而它的形成则是膜融合的主要机制.如白喉霉素A pH敏感脂质体,DNA pH敏感脂质体.3)免疫脂质体:免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称.近年来,将癌细胞当作抗原细胞,使产生对抗这种癌细胞的单体,然后将这种抗体结合到脂质体上,从而使这种脂质体能够将药物定向输送到癌细胞,起到良好的疗效.4)掺入糖脂的脂质体:将糖脂链的一部分用棕榈酰或具有适当间隔基的胆淄醇基取代得到糖类衍生物,再与含药脂质体混合,在适当的条件下孵育,即得到掺入糖脂的脂质体.这种脂质体可改变其在组织内的分布,且稳定性好.5)前体脂质体:前体脂质体通常为干燥,具有良好流动性能的颗粒或粉末,贮存稳定,应用前与水水合可分散或溶解成等张的脂质体,这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题,为工业生产奠定了基础.6)聚合脂质体:聚合脂质体是构成脂质体的每个类脂分子通过共价键的形式连接起来的一种新型脂质体,通过共价键把脂质体的双分子膜与表面活性剂分子连接起来.可显著提高其稳定性,降低粒子的融合与聚集,使脂质体中药物渗漏显著降低,延长了有效期.7)磁性脂质体:磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成.8)声振波敏感脂质体:将含有声振波敏感分子的脂质体药物给予患者,在其体外施声振波于所选择的靶位区域,使药物在脂质体内释放出,以增加组织细胞对药物的摄取,使靶位的药物浓度升高,从而降低全身毒性.9)光敏脂质体:光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体内,用来进行光学治疗,当在一定波长的光照射时,脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物.无论是何种脂质体,都可分为3种类型:小单层状囊;大单层状囊和多层状囊.这3种类型的脂质体各有优缺点.各种类型脂质体的性能比较见表2.表2不同类型脂质体的性能比较结果Table2Performance of different type of liposome 脂质体种类优点缺点多层状囊的包封体积大,包封性能好,稳定相当好形状大小不均匀,难包封聚合物;很难有效地将包封物输送入皮肤细胞小单层状囊的形状大小均匀包封的有效体积较小,难包封聚合物,容易出现互溶现象.大单层状囊的能包封聚合物,包封的性能好,包封的体积大大小不均匀6脂质体研究展望研究证实,利用神经甘酯[30]或者聚乙二醇(PEG)衍生物对脂[31~34]质体进行表面修饰可以提高其稳定性.另外,Sunamoto等人[35~37]也利用多糖衍生物包覆脂质体,能够有效地延长脂质体的体内循环时间.除此之外,一系列的生物相容性合成高分子,无论是中性的或是荷电的,都已被用于提高脂质体的稳定性而得到较多的研究.近期的研究工作证实,高分子作为脂质体的包覆材料不仅只是扮演一个被动的保护角色,而且可能在实际上通过接受外来的刺激而参与控制药物的#33#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展释放过程.今后随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的深入,相信会创造出更多更好的新型脂质体,使脂质体得到更广泛的应用.参考文献:[1]Bangham A D,Standish M M,Watkins J C.Diffussion ofunivalent inos across the lamella of swollen phospholipids [J].J.M ol.Biol.1965,13:238)252.[2]M artin C,Woodle,Danilo D L asic.Sterically stabilizedliposomes[J].Biochimica et Biophysica Acta,1992,1113:171)199.[3]王闻珠,邓英杰.脂质体肺部给药研究进展[J].沈阳药科大学学报,2000,17(3):226)229.[4]Lasic D D.L iposomes.From Physics to Application[M].Elvev ier:Amsterdam,1993.[5]Gregoriadis G.Liposome T echnology[M].Boca Rato n:CRC 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[3]吴伟蔚,杨叔子.故障诊断Ag ent研究[J].振动工程学报,2000,13(3):393)399.#35#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展。
脂质体的研究进展
脂质体的研究进展摘要:脂质体作为一个新的剂型,以其强大的应用价值备受关注。
本文是对脂质体的种类和制备方法及其优缺点的一个综述。
关键字:剂型脂质体制备方法剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域.中药制剂工艺落后,质量不稳定阻滞了中医药现代化的进程。
脂质体自20 世纪70 年代开始作为药物载体应用以来, 由于具有制备简单, 对人体无害, 无免疫原性反应, 易实现靶向性,可提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等优点备受重视。
1.脂质体的定义和分类脂质体或称类脂小球、液晶微囊,是一种类似微型胶囊的新剂型,是将药包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型,其内部为水相的闭合囊泡。
由于其结构类似生物膜,故又称人工生物膜。
脂质体主要是由双分子层组成。
磷脂(卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂)和胆固醇是形成双分子层的基础物质,再加入其他附加剂制备而成。
1.1普通脂质体早期的脂质体是普通脂质体。
是以磷脂、胆固醇为膜材料.以传统的方法(如注入法、薄膜分散法、冷冻干燥法、逆相蒸发法、水化法)制备而成的脂质体(1)。
1.2新型脂质体近年来,为使脂质体专一作用于靶细胞和提高其稳定性,药学工作者对其组成及其表面修饰进行了大量的研究,制备了如pH敏感脂质体,热敏脂质体,长循环脂质体,前体脂质体,光敏脂质体,磁靶向脂质体和受体脂质体等新型脂质体。
1.2.1 pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是用含有pH敏感基团的脂质制备(9)。
加入台可滴定酸性基团的物质,应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例。
可获得具不同pH敏感性的脂质体,pH敏感脂质体膜发生结构改变,促使脂质体膜与核内体/溶酶体膜的融合。
将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织。
利用这种机制构建pH敏感脂质体可以治疗对不同pH敏感性的肿瘤。
1.2.2长循环脂质体用聚乙二醇衍生物修饰脂质体,可以延长体内循环时间,故称为长循环脂质体,又称隐形脂质体。
具有延长脂质体体内半衰期的作用(2)。
脂质体载药系统的研究进展及应用
脂质体载药系统的研究进展及应用随着生物技术的不断发展,医学界已经开始重视一种新型药物载体——脂质体。
脂质体是由磷脂、胆固醇和表面活性剂等成分组成的微粒,其粒径在20-500纳米之间。
它能够在体内稳定传递包括多肽类、核酸类、多种非水溶性药物及药物类固醇等在内的各种治疗剂。
本文就脂质体载药系统的研究进展及应用做出阐述。
一、脂质体的构成脂质体主要由磷脂、胆固醇及表面活性剂等成分构成,而表面活性剂又可分为阴离子型、阳离子型及非离子型三种。
脂质体的内核是由水性环境包围着的非水溶性药物。
脂质体的组成决定了它的药效学特性及应用价值。
二、脂质体的优点相较于传统的化学合成药物,脂质体载药系统具有多个独特的优点:1. 减少药物毒副作用传统药物治疗通常会出现毒副作用,而脂质体可减少药物在血液循环中的分布,从而减少药物与正常组织的接触,降低其毒副作用。
2. 提高药物的生物利用度在脂质体的保护下,药物可以更有效地通过生物膜,使药物在体内吸收率更高,从而提高其生物利用度及半衰期。
3. 可以调控药物释放速率脂质体可实现以时间或环境刺激为输入变量的药物释放。
例如,当脂质体进入肿瘤细胞时,由于其较高的代谢活性,可以导致脂质体的磷脂组分极易丧失,从而使药物被释放出来。
4. 靶向性强通过在脂质体表面进行修饰或加入配体,使其具有针对性靶向,从而增强药物的疗效。
三、脂质体的应用随着药物输送技术的不断进步,脂质体已经被广泛地应用于医疗领域。
1. 解决药物难以溶解的问题脂质体能够增加药物在水相介质中的可溶性,使药物更容易分散在人体内,从而更容易被利用。
2. 肿瘤治疗脂质体可以被定向输送到肿瘤细胞,从而提高药物在肿瘤细胞中的含量,降低药物在正常细胞中的含量。
3. 脑部疾病治疗脂质体能够通过脑血管中的小孔径使药物输送到脑部,使得治疗目标更为明确且疗效更强。
4. 透皮吸收脂质体内的药物可以被输送至皮肤下层,更好地发挥其外用治疗效果。
四、脂质体的未来脂质体的综合使用必将带来预期的效果。
脂质体在化妆品中的研究进展
3新型脂质体
传统脂质体经皮吸收不能到达足够的深度,因此 在化妆品以及经皮吸收给药中的应用几乎没有实用价 值[训,只有经过特殊设计的脂质体才会有经皮吸收 的优点。目前研究的能增加透皮作用的新型脂质体主 要有变形脂质体和乙醇脂质体。
变形脂质体(tmnsfers舢es)的主要组成成分为磷
脂和表面活性剂(如胆酸钠、去氧胆酸钠等),也称 作传递体,粒径多为几十纳米。它与传统脂质体和皮
质时,粒径的影响与此相反【川。Nats出等【25j以氢化 卵磷脂为膜材,制备了包封醋酸生育酚脂质体,经皮
吸收实验表明小室脂质体渗透量比中室脂质体显著。
一般认为当脂质体粒径在1 000姗以上时易停留 在角质层内,而粒径小于600砌时,脂质体极易穿 透皮肤。codeIch等[26]和senjure等[27]研究发现200姗 左右脂质体表现出最佳的经皮吸收效果,而小于 200 m的脂质体经皮吸收量明显降低,他们认为这主 要是因为小的脂质体不稳定,当它与其他物质接触时
会分解,所以包封亲水药物达不到有效的经皮吸收效 果。
·47·
日 用 化学工业
第37卷
veⅡna等[28J用聚焦激光扫描显微镜研究了亲水性 羧基荧光素(cF)的透皮吸收,以人的皮肤做体外 渗透实验,结果表明cF的吸收与脂质体的粒径大小 成反比,粒径为120姗的脂质体的吸收最大。而当 脂质体包封亲油性物质时,粒径小于71砌的脂质体 可以进入皮肤的更深层,而粒径大于600 nm的无法 进入皮肤皮吸收局部给药载体的研究进展
脂质体技术在食品工业中的研究进展
脂质体技术在食品工业中的研究进展尹 佳,高宇迪(吉林化工学院生物与食品工程学院,吉林吉林 132022)摘 要:本文章简述了脂质体的结构及生物活性、构建方法及其在食品工业中的应用研究进展,分析归纳了目前所存在的一些问题,并展望了脂质体技术未来的发展趋势。
关键词:脂质体技术;食品工业;应用脂质体通常是由多个磷脂双分子层构成的具有生物膜结构的囊泡,其利用自身的结构包裹亲水性和亲油性成分,以提高活性成分的生物利用率和保持稳定性[1]。
本文从脂质体的结构及生物活性、脂质体的构建方法及脂质体技术在食品工业中的应用进行阐述,为脂质体技术的研究方向及在食品行业中的应用提供依据。
1 脂质体的结构及生物活性脂质体的膜材料基本由固体脂类构成,具有高安全性的特点[2]。
脂质体具有缓释性,可以实现包埋物质的持久释放。
因为脂质体的包埋作用,活性成分被缓慢地释放到外界环境中,从而在一定时间范围内活性成分的浓度可以得到保证[3]。
有些活性成分不稳定,容易氧化。
此时采用包埋技术,让脂质体保护包埋的活性成分,从而提高芯材中的活性成分的生物活性、防止氧化、调节释放、提高贮存稳定性[4]。
2 脂质体的构建方法2.1 薄膜分散法薄膜分散法是将膜材料和芯材成分都溶解于有机溶剂里,搅拌均匀,通过旋蒸处理,分离出有机溶剂,待收集瓶内壁形成薄膜后,加入磷酸盐缓冲液等水相介质洗涤薄膜,水合后通过超声和旋蒸到脂质体。
李思敏等[5]利用该方法优化了柠檬苦素脂质体的制备工艺,证实脂质体增强了柠檬苦素的抗肿瘤活性。
文艳霞等[6]采用此方法获得了大豆磷脂脂质体,其包封率最大值为43.8%。
2.2 逆向蒸发法逆向蒸发法是将膜材和芯材分别加入溶剂和水相中,将两相充分混匀,超声乳化和减压蒸发操作,挥发有机溶剂得到反胶束,加入水相水化,得到的悬浊液为脂质体。
黎鹏等[7]采用此法制备了芹菜素脂质体的包封率为50.0%,经稳定性试验发现在室温下储存的脂质体稳定性最好,储存36 h后仍能保持稳定性。
脂质体作为疫苗佐剂的研究进展
脂质体 主要是 由磷脂及其 它附: I I I I 组 成 ,磷脂 在脂质 体 中形成双分子层 ,其 它 附加剂起 到提 高脂质 体的稳 定性 和靶 向性等作 用。由 于脂 质体 包封 材料 的特殊性 ,具 有很 多优点 ,如:生物相 容性 ,靶 向性 ,缓释 性 ,增加 药 物 的
稳定性等 。
基础 。经过 3 5年 以及 超过 1 3 0 0个 研究 ,很 明显 脂质 体理
化 性 质 对 其 免 疫 原 性 影 响 极 为 重 要 。对 免 疫 原 性 影 响 较 大 的包 括 :
3 . 4 缓释性
可延长抗原或半抗原 的作用时 间,协助抗 原
2 . 3 . 1 抗原 的包被方式 。决定抗原释放速度以及被 A P C识 别 的难 易 。
或半抗原诱导体液免疫和/ 或细胞免疫 。
3 . 5 可冷冻干燥
经研 究 ,以脂 质体 为佐剂 的疫 苗抗 原 ,
2 . 3 . 2脂质体组成 、电荷 、粒径等。能改变脂质体药动学性
质 从 而 获得 理 想 的停 留 和 抗 原 摄 取 、处 理 以及 递 呈 在 MH C
冻干后与冻干前相 比,其物 理性状 及免疫 原性均 无太 大差
量脂质体的制备u 。 2 . 3 脂质体理化性质对其免疫原性影 响 对脂质体 的主要 理化性质对脂质体流感 疫苗 免疫原 性 的影 响从 机制上进 行
3 . 3 靶 向性
抗原 能否准确靶 向抗原呈递 细胞上特定 的受 。在 c—S I G N) 也极 为重要
中 国 民 族 民 间 医 药
・
学 术 探 讨
Ac a d e mi c s t u d y
2 8・
C h i n e s e j o u r n a l o f e t h n o me d i c i n e a n d e t h n o p h a r ma c y
脂质体的研究新进展
脂质体的研究新进展杨鹏波;张华【摘要】[目的]综述脂质体的应用和研究进展,为药物制成脂质体提供更多的选择。
[方法]查阅近几年国内相关的文献资料并总结脂质体在各方面的应用、新的制备方法和修饰方法及其各自的优点。
[结果]从脂质体的的应用、制备方法、修饰、质量评价等方面,可看脂质体与生物膜有着极好的相容性,作为载体有很大的优势,修饰后,能增强靶向性,提高药物的疗效,降低毒副作用。
[结论]随着新材料的产生和新技术的发展,脂质体的优势将更加显现脂质体作为一种新型的药物载体,与生物膜具有相似性,具有多种优良特性,改变了传统的给药方式。
经过近40年的研究,已到广泛的应用。
%[Objective]This paper summarizes the latest literature,which can offer more choices for making liposomedrug.[Methods]This article summarizes the application of liposomes in al aspects and new preparation methods and modification methods and their respective advantages. [Results]Liposome as a new type of drugcarrier,which has similarity with biological membrane,has many good qualities and changes the traditional way to give medicine. [Con-clusion]Liposome has the broad application after nearly forty years of research.【期刊名称】《浙江中医药大学学报》【年(卷),期】2013(000)007【总页数】4页(P936-939)【关键词】脂质体;分类;制备方法;联用技术;质量评价【作者】杨鹏波;张华【作者单位】山东中医药大学济南 250355;山东中医药大学济南 250355【正文语种】中文【中图分类】R282.71脂质体是由脂质双分子层 (由磷脂和胆固醇组成)构成的封闭囊泡,它具有很多的优良性质,如具有细胞的亲和性和靶向性、缓释性、减低药物毒性、提高药物稳定性、透皮吸收效率高、可以携带药物进入细胞、避免耐受性、改变给药途径等[1]。
脂质体技术的研究进展
例如: 1.阿霉素热敏脂质体
经肝动脉注射后,在肝脏部位升温至42℃,结果: (1)在肿瘤中的药物浓度高于正常肝组织; (2)温敏脂质体组的药物浓度明显大于未加热组。
2. 甲氨蝶呤热敏脂质体
尾静脉注射,肿瘤部位加热至42℃。结果 (1)局部加热科引导药物选择性作用于鼠皮下LEWIS癌; (2)局部加热组可使肿瘤组织对药物的摄取增加,约为增加 14倍,从而增加抑瘤作用。
可以看出:长循环脂质体的血浆半衰期比注射剂的大,峰浓度是注射剂 的180,AUC是注射剂的96倍,说明在同样剂量条件下,注射剂的分布和消 除都比长循环脂质体快,长循环脂质体在体内能够维持较长循环时间。
☆免疫脂质体
设计原理:
免疫脂质体为机体修饰脂质体的简称。即通过在脂质体 表面接上某种蛋白质,如抗体来提高脂质体的专一靶向性。
b 按荷电性分
中性脂质体 负电性脂质体 正电性脂质体
c 按性能分
一般脂质体(包括SUV, LUV,MLV) 特殊性能脂质体(包括热敏、pH敏感、免疫、光敏脂质体 等)
(3)特点 靶向性和淋巴定向性
被动靶向:是脂质体静脉给药的基本特征,即脂质体静 脉给药后主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬,具有 肝、脾的自然靶向性。 主动靶向:即在脂质体上连接特异性配体,通过配体分子 与靶细胞的特异性作用,介导主动靶向。常见的配体如抗 体、糖、蛋白质等。 物理化学靶向性:利用作用部位的pH和温度等的变化来改 变脂质体膜的通透性,使其选择性释放药物而实现的靶向给 药。较成功的粒子为温度敏感脂质体。
脂质体技术 的研究进展
中国药科大学
周建平 姚静
第一部分
概述
一、脂质体技术的发展概况 ☆1956年——Bangham和Standish电镜观察发现磷脂分散
脂质体的性质及制备方法的研究进展
脂质体研究进展
脂质体研究进展1. 前言脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。
磷脂分散在水中自然形成多层囊泡,每层均为脂质双分子层,囊泡中央和各层之间被水隔开,双分子层厚度约4nm,后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体,又称人工膜。
1988年,第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验,现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。
我国的脂质体研究始于上世纪70年代,经过近30年的研究,我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。
目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。
当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药,此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。
由于脂质体具有生物膜的特性和功能,它作为药物载体的研究已有多种,主要用于治疗癌症的药物,它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上,故有“生物导弹”之称。
2. 脂质体在医药方面的医用2.1 药物载体由于脂质体形成时,各片层之间含有水相,水溶性药物可包裹在水相内,脂溶性药物则嵌合于脂质双分子层中。
根据脂质体的这一结构特点,将一些毒副作用大,稳定性差的药物制成脂质体,可达到降低毒性,增加药效的作用。
脂质体在水相和脂相均能适应,与细胞亲和力强,可增加药物对细胞膜的通透性并可改变药物的动力学性质和组织分布。
脂质体种类繁多,组成和大小不同,表面电荷也不同,对分子又有渗透性,靶向给药就是将药品通过鞋带系统理想的绕过身体正常部位,靶向体内需要治疗的患病区。
如果将药物分子包结在脂质体中,外面再接上免疫蛋白等抗体,就有可能导向抗原实现靶向给药。
2.1.1 抗肿瘤药物的载体脂质体作为抗肿瘤药物载体具有增加与肿瘤细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄入量、降低药物剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。
有与肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶,因此如将抗药物包制成脂质体,不仅由于酶解使药物容易释出,而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异的蓄积。
脂质体制备方法及其研究进展
脂质体的制备方法及其研究进展中图分类号:r94 文献标识:a 文章编号:1009-4202(2010)06-204-01摘要本文介绍了目前常用脂质体的两大类制备方法:被动载药法和主动载药法。
被动载药法适于脂溶性强的药物;而主动载药法适于两亲性的药物。
关键词脂质体主动载药被动载药脂质体(liposome)又称为类脂小球或液晶微囊,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种药物新剂型[1],脂质体作为一种新型药物载体,有利于增强药物的靶向性,提高药物的生物利用度,增加药物的稳定性,降低药物的毒副作用,达到药物控释缓释的目的。
在制备含药脂质体时,根据药物装载的机理不同可分为“被动载药”和“主动载药”两大类。
一、被动载药法被动载药是指先将药物溶于水相或有机相中,然后按适宜的方法制备含药脂质体,该法适于脂溶性强的药物,所得脂质体具有较高包封率。
常用的被动载药法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法等。
1.薄膜分散法将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于圆底烧瓶中旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可得到脂质体。
胡静等[2]用简单的薄膜分散法研究了硫唑嘌呤(aza)脂质体包封率的影响因素。
2.逆向相蒸发法将磷脂等膜材溶于有机溶剂中,短时超声振荡至形成稳定的w/o 乳液,然后减压蒸发除掉有机溶剂,达到胶态后滴加缓冲液,旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落,然后在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,除去未包入的药物,即得大单层脂质体脂质体。
此法一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。
吴骏等[3]使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦acv脂质体。
3.冷冻干燥法脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏,且磷脂易氧化、水解,难以满足药物制剂稳定性的要求。
1978 年vanleberghe 等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。
脂质体作为药物输送体系的研究进展
脂质体作为药物输送体系的研究进展脂质体是一种由磷脂和胆固醇组成的微粒子,具有良好的生物相容性、低毒性和高生物可降解性,因此被广泛应用于药物输送领域。
在药物输送方面,脂质体被用作一种有效的药物传递策略,其在药物输送方面的优越性已经被广泛地证明。
随着科学技术的发展,脂质体的研究也越来越深入。
一、脂质体的基本结构与形态脂质体的基本结构由多种脂质类分子构成,主要成分为磷脂和胆固醇。
磷脂能够在水相中形成双层结构,在此基础上,胆固醇可以作为一种带正电荷的脂类分子,参与到膜的稳定性中。
脂质体的形态呈现为球形、椭圆形、棒状、管状等多种形态。
</p>二、脂质体的应用领域脂质体广泛应用于药物传递、基因治疗、肿瘤治疗、抗病毒疗法、生物学研究等方面。
在药物传递方面,脂质体作为药物传递的新型载体,可以有效地提高药物的生物可用性、减少副作用和毒性等问题。
在基因治疗方面,脂质体的疗效也获得了许多支持。
三、脂质体的制备方法脂质体的制备方法主要包括薄膜溶液法、超声波方法、撞击法、蒸汽扩散法等。
其中,薄膜溶液法是最常用的方法之一。
薄膜溶液法是将磷脂溶于有机溶剂中,然后加入适量的药物,利用旋转蒸发法将溶液薄膜拍在玻璃杯表面,再通过超声波或机械分散器分散成脂质体。
四、脂质体的应用前景脂质体作为药物输送体系在药物传递方面具有广阔的应用前景。
未来研究将瞄准更加精细的定向药物输送,以及更好地控制药物输送的速度和地点。
另外,由于受到生物环境的限制,未来的研究也将瞄准更稳定和耐受的脂质体配方的制备。
总之,作为一种新型的药物传递体系,脂质体具有很大的应用潜力。
未来的研究将朝着更加精细、稳定和方便的方向发展,以更好地应对复杂的药物输送问题。
脂质体制备方法的研究进展
脂质体制备方法的研究进展王 琳(苏州卫生职业技术学院,江苏苏州215009)摘要:目的 论述脂质体制备方法的研究进展。
方法 检索近年来有关制备脂质体的文献,主要介绍了几种常用的脂质体制备方法,并比较制备出的脂质体的结构及包封性能和各自的优缺点。
结果 以脂质体作药物载体,可以提高药物的溶出度和稳定性,增加药物对靶区的指向性,降低对正常细胞的毒性,提高药物的生物利用度。
结论 这几种方法制备的脂质体都不能完全满足药用脂质体要求,因此通常将这些方法联合起来应用。
关键词:脂质体;载药特性;制备方法do i:10.3969/j.issn.1004 2407.2010.05.042中图分类号:R944 文献标志码:A文章编号:1004 2407(2010)05 封2 03脂质体(Liposo me)或称类脂小球、液晶微囊,是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂[1]。
1965年,英国Bang han等[2]将磷脂悬浮于水中首次制得了脂质体。
20世纪70年代初,Rahm an等[3]将脂质体作为药物载体应用。
至此,脂质体引起了世界各国医药学者的关注。
1 脂质体的载药特性由于脂质体结构的多功能性,其可传递多种药物,包括化疗药物、免疫调节剂、螯合剂、血色素和基因药物等。
脂质体作为药物载体具有如下优点[4 6]:(1)靶向作用:脂质体有药物 导弹 的美称[7]。
可被动靶向网状内皮系统(reticulo endo thelial system RES); 增加药物对淋巴系统的指向性; 对肿瘤细胞有较好的亲和力; 改变脂质体膜组成和对膜进行修饰。
(2)增效减毒作用:对脂质体表面性质进行改变,如粒径大小、表面电荷、组织特异性抗体等,使脂质体能选择性地分布于某些组织和器官,提高药物在靶部位的治疗浓度,从而也缩小了用药剂量,降低了毒性,减少了不良反应。
(3)长效作用:可延缓或控制药物在组织中的扩散,延长药物有效作用时间。
脂质体主动载药技术研究进展
脂质体主动载药技术研究进展一、本文概述随着生物医学工程的不断发展,药物传递系统作为连接药物研发与临床应用的关键桥梁,其重要性日益凸显。
在众多药物传递系统中,脂质体作为一种生物相容性好、毒性低、能够有效保护药物并提高药物靶向性的载体,受到了广泛关注。
脂质体主动载药技术,作为脂质体研究领域的热点之一,通过主动调控脂质体的组成、结构和功能,实现药物的高效、精准输送,对于提高药物疗效、降低副作用、提升患者生活质量具有重要意义。
本文旨在对脂质体主动载药技术的研究进展进行系统性梳理和总结,以期为相关领域的科研工作者和从业人员提供有益的参考和启示。
本文首先将对脂质体主动载药技术的基本概念、原理及其发展历程进行简要介绍,为后续研究内容的展开奠定基础。
随后,重点围绕脂质体主动载药技术的关键要素,如脂质体的制备工艺、药物的装载与释放机制、靶向性的实现策略等进行深入探讨。
本文还将对脂质体主动载药技术在不同疾病治疗领域的应用案例进行分析,以展示其在实际应用中的潜力和优势。
本文将对脂质体主动载药技术面临的挑战和未来的发展趋势进行展望,以期为推动该技术的进一步发展提供有益的思考和建议。
二、脂质体主动载药技术的基本原理脂质体主动载药技术是一种基于细胞膜转运机制的先进药物传递系统,其基本原理在于利用脂质体的特殊结构和性质,通过主动靶向和/或主动转运的方式,实现药物的高效、精准和可控释放。
脂质体是由磷脂双分子层构成的纳米级囊泡,其结构与生物细胞膜相似,因此具有良好的生物相容性和细胞膜融合能力。
这种结构特点使得脂质体能够包裹水溶性或脂溶性药物,并在体内运输过程中保持稳定。
主动载药技术的关键在于利用细胞膜上的转运蛋白或受体,通过配体-受体相互作用或主动转运机制,将药物定向输送到病变组织或细胞。
这种主动靶向策略可以显著提高药物在目标部位的浓度,降低全身副作用,并增强治疗效果。
脂质体还可以通过调节其表面性质(如电荷、亲疏水性等),实现药物在体内的长循环和缓释。
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新型药物载体免疫脂质体的研究进展 08药剂3班乔宇 20080702067免疫脂质体(immunoliposomes)是单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb,简称“单抗”)或其片段修饰的脂质体的简称,这种新型药物载体对靶细胞具有分子水平上的识别能力,具有很多优势,包括对肿瘤靶细胞呈现明显的选择性杀伤作用,且杀伤活性比游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等更强;在荷瘤动物体内呈特异性分布,肿瘤病灶药物浓度升高,药物毒副作用较小;体内循环半衰期长及运载药物量大等。
免疫脂质体发展至今经历了数代:第一代是抗体或抗体片断直接与脂质体的脂膜相连,但由于巨噬细胞的吞噬很快被血液清除;第二代在第一代的表面引入了聚乙二醇(PEG)等亲水性大分子,延长了在血液中的循环时间,但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低;第三代将抗体连接在PEG或其衍生物的末端,制成空问稳定性免疫脂质体(sterically stabilized immunoliposomes,SIL),延长了包含药物的脂质体的血液循环时问,且单抗伸展至脂质体外部发挥寻靶作用。
本文就免疫脂质体的分类、抗体连接脂质体的方法、临床应用及其发展现状进行综述。
1 免疫脂质体的分类根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类。
1.1 抗体介导的免疫脂质体抗体介导的免疫脂质体是利用抗原一抗体特异性结合反应,将单抗与脂质体偶联。
抗体有单克隆抗体和多克隆抗体之分,单抗因其专一性在抗体应用中占主导地位。
现今,全世界已有超过1 50种单抗应用于临床或正处于临床研究阶段,且也已从原先的纯鼠单抗发展为人鼠嵌合抗体及人源化抗体,如已上市的人源化单抗Daclizumab、Palivizumab、Trastuzumab等;临床应用中,单抗从最初治疗器官移植排斥反应、降凝血发展到治疗癌症、HIV感染等疑难性疾病[2】。
1.1.1 两种抗体修饰的双靶向免疫脂质体靶向物用两种不同的抗体修饰脂质体,可增加其结合特异性和细胞摄取率,并且抗体在靶向细胞时能产生协同作用【3】。
Laginha等【4]假设脂质体通过抗体靶向到两种或多种受体时,由于受体密度增加,靶向效果会更好,并用荧光测定分析法验证了这一假设的正确性。
这项实验中,分别制备了连接相同密度抗体的aCD19靶向脂质体、etCD20靶向脂质体、两种脂质体混合物(混合比例为1:1)及双靶向脂质体,证实了双靶向脂质体和混合脂质体较单个抗体修饰的脂质体和受体有更大的结合率和摄取率,且出现加和性;细胞毒性实验中,装载有阿霉素的双靶向脂质体较这两种脂质体混合物有更高的细胞毒性。
Saul等【5]以阿霉素为模型药物,用叶酸和抗表皮生长因子的单抗修饰脂质体,同时靶向两种受体,使药物更多地聚集于肿瘤靶位,降低了对正常组织的毒性。
1.1.2 抗体片段修饰的免疫脂质体虽然抗体对靶点具有高选择性,但持续给药时,患者往往会出现免疫反应,特别是应用外源性抗体f如鼠)时免疫反应加剧。
而抗体片段Fab。
(55kDa)、单链抗体可变区基因片段scFv(35kDa)产生的免疫原性比整个单抗低,且更易控制其性质(如亲和力或被细胞摄取的能力),故在临床试验中应用较多。
如抗表皮生长因子受体(HER2)Fab’比应用整个抗体的免疫原性低,且在体内具有更好的药物代谢分布和更长的血液循环周期,更易渗透进入实体肿瘤组织[6]。
采用scFv作靶标修饰脂质体携带药物进入肿瘤细胞有着巨大的潜力,它与较大的外源性片段相联时能降低免疫原性,在提取和纯化方面的研究工作也在深入开展【7】。
Shmeeda等『81将抗HER2的scFv修饰脂质体,分别制成大约每个脂质体结合有 7.5、l5、30个scFv,小鼠体内试验中,scFv一脂质体和HER2表达的细胞的结合率是普通脂质体的2O倍,且结合有15个配体的脂质体最优。
Cheng和Allen[9】比较了应用抗CDI9的整个单抗、Fab’片段、单链Fv结合的免疫脂质体包裹阿霉素,靶向B细胞CD19抗原,研究发现Fab’结合的免疫脂质体具有最长的循环半衰期。
1.2 受体介导的免疫脂质体利用受体与配体结合的专一性,针对体内某些组织和器官中存在的特殊受体能选择性识别配体,将脂质体与配体共价结合,此类脂质体被称为受体介导的免疫脂质体。
许多肿瘤细胞表面有些特殊受体过度表达,比如叶酸受体、转铁蛋白受体、血管内皮生长因子(VEGF)受体、人表皮生长因子受体和一些细胞粘附分子等【.o】,因此可以利用此类受体介导的细胞内摄作用将脂质体运送到癌细胞中。
叶酸修饰的脂质体粒径大小对受体介导的内摄作用有重要影响,脂质体粒径小于60nm时更易被脑肿瘤细胞摄取【l11,因此将脂质体制成纳米粒作为运送药物的载体【】。
许多肿瘤细胞的表面和脑微血管内皮细胞表面都富含转铁蛋白受体(TFR),因此,经抗TFR单抗或转铁蛋白介导的脂质体可将药物靶向至肿瘤细胞和脑组织。
血管内皮生长因子受体是一个非常重要的血管生成调节物,为跨膜受体,和血管瘤的发生发展有非常密切的关系,VEGF只有通过与血管内皮细胞上的受体结合才能发挥其生物学作用。
在血管瘤中VEGF受体高度表达,血管瘤内皮细胞过度增殖和VEGF 密切相关。
表皮生长因子是酪氨酸激酶受体,其家族有4个受体和跨膜转运密切相关,分别是HER1fepidermal growth factor receptor,EGFR)、HER2、HER3和HER4。
HER2在许多实体瘤中高表达,如子宫人膜癌、肺癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌等。
曲妥珠单抗(trastuzumab)tl31是第一个获FDA批准用于HER.2阳性乳腺癌治疗的重组人源化单抗,可直接作用于HER一2的胞外域蛋白(ECD),封闭HER.2受体,从而引起肿瘤消退,与脂质体结合后包裹毒素蛋白可用于治疗多种肿瘤。
免疫毒素如PE38KDEL因为非特异的毒性在临床应用上受到了很大限制,有报道用脂质体装载并结合抗一HER2的Fab’制得粒径小于200nm的免疫脂质体,因HER2受体介导的细胞内摄作用,药物浓度在肿瘤细胞内较高【l4】。
2 抗体连接脂质体的方法抗体由两条轻链和两条重链组成,每对链由链内二硫键键合,大多数脂质体偶联的抗体一般是重链的IgG构型。
在IgG构型中,用于抗体一脂质体连接的功能基团通常为氨基(一NH.)、二硫键(.s—s一)、糖基等。
抗体可直接连接在脂质体表面,也可连接在修饰脂质体的PEG末端,而后者被证明所需抗体量较少(每个脂质体的PEG末端可连接l0—20个单抗分子),更容易到达靶位【"】。
脂质体与单抗的表面结合方法有多种,其中化学偶联法最为常用。
目前主要采用十一醛、戊二醛、碳二亚胺、琥珀酰胺盐、琥珀酰亚胺乙酰硫代乙酸~(SATA)、N一琥珀酰一3一(2一联硫基吡啶)一丙酸盐(N.Succinimidyl一3一(2一yridyldithio))propionate,SPDP)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、聚乙二醇末端带吡啶二硫丙酰苦磷脂衍生物(PDP—PEG.HSPE)等进行偶联fl6]。
Feng 7]用蛋白A抗体的亲和序YlJ~HGaussia荧光酶(Gaussia luciferase,GLase)相连并结合抗表皮生长因子单抗(GLase—ZZ —His—mAb),DSPE.PEG—MAL作为偶联剂,制备成双功能脂质体。
其中连接有荧光酶的单抗也作为检测成像的组份,这种检测方法比其它荧光成像法在肿瘤区域表达的信号更强烈,也为脂质体的检测提供了一种新的方法。
叶果等[18】用25%的戊二醛偶联MRK.16于阿毒素脂质体,制备的MRK.16修饰的免疫脂质体对非小细胞肺癌多药耐药具有一定的逆转作用。
以上方法中,脂质体和MAbs的共价结合可能会使mAbs失去活性或~I]mAbs上的随机位点结合。
脂质体~1]mAbs的非共价结合的方法包括利用生物素一亲和素【 ]、镍一蛋白【 o_2l】、叶酸一叶酸结合蛋白【zz]之问的亲和力进行结合。
但是生物素有4个结合位点,在进行结合反应时可能造成生物素酰化的脂质体交联而导致脂质体聚集;镍由于潜在的毒性和体内稳定性差而存在安全隐患问题;叶酸结合蛋白和叶酸通过硫醚键结合,它只有单个结合位点并且是内源性蛋白,产生免疫原性反应的可能性较低。
当脂质体被细胞内吞后,在低PH环境中,叶酸和叶酸结合蛋白问的亲和力下降,脂质体和抗体解偶联,这也许有利于脂质体内的药物在亚细胞内的释放。
3 免疫脂质体的应用3.1 作为肿瘤治疗药物的载体3.1.1 作为化疗药物的载体化疗是肿瘤治疗的手段之一,但化疗药物在杀死或抑制肿瘤细胞的同时,对正常组织的毒副作用也较大。
以免疫脂质体作为此类药物的载体,可以改变其传递和释放方式,提高疗效,减少毒副作用。
化疗常用的药物有紫杉醇、白喉毒素(D81、长春新碱、氨甲蝶呤、柔红霉素、放线菌素3 D、丝裂霉素、顺铂、阿糖胞苷等,使用的毒素有蓖麻毒素及其A链等,均可用免疫脂质体作载体运输到肿瘤细胞。
Yang等[ ]用后插入法(post—insertion)~lJ备载有紫杉醇的PEG修饰的免疫脂质体,由于受体介导的细胞内摄作用,发挥很好的靶向作用,在临床上可用于治疗乳腺癌。
当免疫脂质体用萤光显色后,在共聚焦显微镜下发现其能进入HER2过度表达的细胞内,特别是在37 0C时效果更为明显,而在HER2表达低的细胞中或是低温时比~t1]4℃时,和普通的脂质体没有明显的区别。
考布他汀(combretastatin)[24]是一种抗血管药物,它能抑制肿瘤组织的血流量,使肿瘤细胞缺氧,降低肿瘤区域的物质代谢,但同时对心、脑、脾、皮肤、。
肾等正常组织的血流量也有很大影响。
当考布他汀这类血管抑制剂和放射疗法结合后,能表现出最大的抗肿瘤效果。
因为放射治疗能增量调节(upregulate)辐射区域的一些粘附分子Lh~HE—selectin,包裹于连接anti—E—selectin的免疫脂质体就能更多地聚集到肿瘤区域。
实验证明分次放射治疗结合分次给予考布他汀免疫脂质体的方案比其它治疗方案能更显著地抑制肿瘤生长。
盐多柔比星脂质(doxil)注射液【zs】于2007年获FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗,但会引起耳内红斑(auricularerythema,AE)这种皮肤粘膜反应,在其表面结合抗癌2C5单抗(mAb2C5),制成免疫脂质体后,药物在正常皮肤的的浓度急剧下降,引发AE的机率降低了3~4倍。
3.1.2 作为放射性核素的载体放射免疫治疗是用特异性的单抗与放射性核素交联形成偶联物,引入人体后能特异性杀伤肿瘤细胞,对正常组织影响较小。
硼中子俘获治疗(boronneuron capture therapy,BNCT)是一种治疗肿瘤的放射化学方法,已经临床应用于恶性神经胶质瘤、黑色素瘤、脑肿瘤、头颈癌以及肝癌的治疗[26】。