脂质体研究进展

脂质体研究进展
1. 前言
脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。

磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。

1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。

我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。

目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。

当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。

由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。

2. 脂质体在医药方面的医用
2.1 药物载体
由于脂质体形成时，各片层之间含有水相，水溶性药物可包裹在水相内，脂溶性药物则嵌合于脂质双分子层中。

根据脂质体的这一结构特点，将一些毒副作用大，稳定性差的药物制成脂质体，可达到降低毒性，增加药效的作用。

脂质体在水相和脂相均能适应，与细胞亲和力强，可增加药物对细胞膜的通透性并可改变药物的动力学性质和组织分布。

脂质体种类繁多，组成和大小不同，表面电荷也不同，对分子又有渗透性，靶向给药就是将药品通过鞋带系统理想的绕过身体正常部位，靶向体内需要治疗的患病区。

如果将药物分子包结在脂质体中，外面再接上免疫蛋白等抗体，就有可能导向抗原实现靶向给药。

2.1.1 抗肿瘤药物的载体
脂质体作为抗肿瘤药物载体具有增加与肿瘤细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄入量、降低药物剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。

有与肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶，因此如将抗药物包制成脂质体，不仅由于酶解使药物容易释出，而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异的蓄积。

由于脂质体或已吞噬载有脂质体药物的巨噬细胞不断释放药物，从而延长了药物在血液中保持有效治疗作用浓度的时间。

2.1.2 抗寄生虫药物的载体
由于脂质体的天然靶向性，静脉注射后，可迅速被网状内皮细胞所摄食，利用这一特点可以用含药物脂质体治疗内皮系统疾病如利什曼病和疟疾等疾病。

2.1.3 抗菌药物的载体
利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性，将抗生素包裹在脂质体内可提高抗菌效果。

结合是一种常见疾病，结核杆菌主要寄生在正常细胞中，有一定耐药性，若将抗结核药物包入脂质体中，脂质体可将药物带入细胞内，杀死结核菌疗效很好。

2.1.4 激素类药物的载体
抗甾醇类激素包入脂质体后具有很大的优越性，首先浓集于炎症部位便于细胞吞噬，其次被包的离散药物与血浆蛋白作用，一旦到达炎症部位，就可以内吞融合释放药物在较低剂量下发挥疗效。

脂质体作为药物载体，进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，从而激活免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，减轻变态反应和免疫反应，延缓释放，降低体内消除速度，改变药物在体内的分布，并能靶向性释药等。

2.2 包结药物
用脂质体包结对人体有毒的抗癌药。

可使达到治疗所需的药量减少一半。

用可以引起疾病的微生物或抗原的某一部分填充脂质体，可以制备新的疫苗，并可减少抗原的用量。

2.2.1 酶载体
对酶系统疾病哦治疗脂质体的天然靶向性使包封酶的脂质体主要被肝摄取，脂质体是治疗酶原疾病的最好载体。

2.2.2 解毒剂的载体
某些重金属如：铅、铬等过量进入体内能引起中毒，某些螯合剂如EDTA或DTPA可溶解金属，但由于这些螯合剂不能通过细胞膜而影响了他们的体内效果脂质体为螯合物转运载体，可有效除去细胞积累的重金属。

2.2.3 作为免疫激活剂
使用游离的巨噬细胞活化因子或合成细胞壁酰基二肽直接注射入机体，巨噬细胞很少被活化。

然而将这些药物包封成脂质体后注入机体，可使巨噬细胞的摄取明显能加，并能有效地活化巨噬细胞，抑制肿瘤的生长和转移。

利用脂质体包结药物可实现可控释放并达到长效的效果，目前此类药已有商品上市。

如用类似洋葱状的脂质体包结杀菌膏，可保持药效长达几个月。

将医治干眼病的药物包结在脂质体里，利用脂质体的黏附作用，逐渐释放眼药，可减少用药次数，还有用来治疗男性秃顶的药物等。

2.3 脂质体做为基因的载体
基因工程是将某种有用的外源性基因（如胰岛素基因、干扰素基因等），通过载体DNA 的连接，转运进另一生物体（通常是生长繁殖快的细菌或链霉菌）体内，是生物体出现新的性状，即能产生胰岛素、干扰素之类有用的蛋白质。

目前常用的载体是细菌的质粒、噬菌体等。

近年来在对脂质体大量研究的基础上，逐步将脂质体应用于基因工程技术方面。

利用脂质体性质与细胞膜的相似性，把基因DNA溶在能维持活性的营养液内，进一步制成脂质体，保护基因免受DNA酶的降解。

当这种内藏基因的脂质体与受体细胞的原生质体混合作用时，二者发生融合，基因DNA随即进入原生质体中，再生后形成细胞。

此外，脂质体还可作为病毒核苷酸等的载体，将脊髓灰质炎病毒RNA转运至Hela细胞。

将控制兔珠蛋白合成的mRNA引入小鼠细胞，以改变遗传性。

脂质体技术虽不属于经典的基因工程所使用哦分子载体的范围，但在目前生物性载体贫乏之际，作为开拓的新途径，特别是解决真核细胞基因转化时，仍是一种行之有效的手段。

2.4 脂质体用于免疫诊断
具有荧光性的物质或酶活性物质包裹于脂质体中，再在脂质体上连接特异性抗体，当脂质体上抗体和特异性抗原结合后，脂质体破裂，释放出荧光素，测其荧光强度，即可求出抗原含量。

该法可用于定性或定量分析，操作快速而简便，已用该方法进行了一些病毒如梅毒、乙型肝炎的诊断以及免疫球蛋白。

激素等药物的检测。

3 国内外脂质体产品的申报情况
3.1 国内脂质体上市情况（SFDA网站结果）：
国内已上市的脂质体一共可查到7条记录，分别为紫杉醇、两性霉素B和盐酸多柔比星脂质体；共有5家公司申报成功：南京绿叶思科药业、上海新先锋药业、上海新亚药业、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、常州金远药业制造有限公司和上海复旦张江生物医药股份有限公司。

3.2 国内脂质体注册与受理状态（来源于药智网）
共查询到98条状态，包含盐酸多柔比星、盐酸伊立替康、两性霉素B、厚朴酚、米法莫肽钠、紫杉醇、多西他赛、酒石酸长春瑞滨、奥沙利铂、灯盏花素前体、BLP25疫苗、盐酸米托蒽醌、羟喜树碱、多西他赛（前体）、紫杉醇（前体）、尼莫地平、前列地尔、硫酸长春新碱、熊果酸、吲哚美辛、利巴韦林、硝酸益康唑共22种药物脂质体注射液；以及功能性脂质体：盐酸多柔比星热敏溶离脂质体；外用的重组人干扰素α2b脂质体乳膏；还要制备脂质体用脂质这种药用新辅料。

脂质体在国内的研发和进口品种已经非常的多。

3.43 美国FDA药品数据库（关键词LIPO）
共查询到24条记录，包括阿糖胞苷、硫酸吗啡（停止上市）、丁哌卡因、柠檬酸柔红霉素、盐酸多柔比星、两性霉素B、硫酸长春新碱、乙酰磺胺异恶唑（emulsion）、肝素钠（停止上市）等多个品种。

3.4 EMA数据库
共查询到8条记录，包括重组人谷氨酰胺转移酶脂质体、盐酸多柔比星热敏脂质体和硫酸长春新碱脂质体等。

3.5 处于临床研究阶段的脂质体产品（来源于FDA官网）。