美国及欧洲药典系统适应性要求
国际药品注册美国和欧洲
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NDA Review Process
（一）NDA的分配（60天） （二）NDA在药品评审小组
的评审 （三）达成批准决定 （四）FDA的Action Letters
对每类非处方药，FDA都制定了一个专论，凡符合专论的药品， 可以直接作为非处方药上市而不必得到FDA的批准。但如不符 合专论，则必须单独经过新药申请评审过程，但这一过程主要 用于新的活性成分第一次作为非处方药的情况
FDA对非处方药的评审主要由FDA药品评价研究中心下设的第 五评审小组负责
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制定GCP的主要内容有二个：制定确保临床试验数据质量、完整的程序；尽可能保护受试者 的权益。GCP从本质上说就是规定了临床试验各方的职责 - 1、伦理委员会（IRB）
一个临床研究计划要获得IRB的批准就必须符合以下标准 - （1）受试人风险最小化 （2）受试人的风险必须与预期的收益效果相符合（3）受试人的
（二）IND的分类
- 商业用临床研究申请 - 研究用新药研究申请
（三）对国外临床试验数据的认可 如果国外临床试验有的话以及已经上市的话，这类资料必须包括在IND中。在某
些情形下，国外的临床数据可以用于直接支持该药的上市批准。（4个条件）
- 该研究是由合格的、有经验的研究人员所进行的 - 研究人员有足够的设备 - 研究人员保留详细的病历记录及医院记录，并且FDA能够得到这些记录 - 执行“Declaration of Helsinki”，最大程度上保证受试者的利益
美国药典标准
盐酸缬更昔洛韦C14H22N6O5·HCl 390.82L-缬氨酸，9-[[2-羟基-1-（羟甲基）乙氧基]甲基]鸟嘌呤酯，盐酸盐L-缬氨酸，2-[（2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-yl）甲氧基]-3-羟丙基酯，盐酸盐[175868-59-5]按干燥品计算，本品含C14H22N6O5·HCl应为97.0%~102.0%。
包装与贮存——密封包装，25℃保存，允许温度浮动范围15℃~30℃。
鉴别A：红外吸收（197K）B：紫外吸收（197U）溶液：10μg/ml溶剂：甲醇C：本品的水溶液（1→20）显氯化物的鉴别反应。
（191）水分，方法一（921）：取本品100mg，依法检查，含水分不得过8.0%。
炽灼残渣（281）：取本品1g，依法检查，遗留残渣不得过0.10%。
重金属，方法一（231）：不得过0.002%。
异丙醇内标溶液——取100μL的1,4-二氧六环到100mL容量瓶，用二甲基甲酰胺定容。
标准储备液——分别取1.0mL异丙醇与0.1mL甲苯到同一100mL容量瓶，用二甲基甲酰胺定容。
（注：甲苯用来调整系统适用性）标准溶液——取2.0mL内标溶液置于反应瓶中，再加入100μL标准储备液，混匀，待用。
系统适用性溶液——使用标准溶液供试品溶液——精密称取90~100mg的盐酸缬更昔洛韦，置于反应瓶中，精密量取2.0mL的内标溶液加入其中，混匀待用。
色谱系统（见色谱法（621））——配有氢火焰离子化检测器的气相色谱仪，色谱柱为涂布3.0-µm G43固定相的0.53mm× 30m毛细管柱，载气为氦气，流速为10.5mL/min，分流比为1:15。
色谱程序设定如下：初始柱温为40℃，保持10min，后在25℃/min下逐渐升温至240℃。
（注：每次进样后调节柱温至240℃，并保持15min左右）进样口温度保持在250℃，检测器温度保持在300℃。
美国及欧洲药典系统适应性要求
电路、方法和样品组成一个整体 定的色谱条件下，n 表示洗脱物
系统，我们可以对这个系统进行 中相邻化合物的分离程度，可作
测试评估。
为衡量色谱系统柱效能的指标，
影响色谱系统的因素包括： 但是不如直接测试的结果可靠。
流动相的组成、离子 强度、温度和 pH 值
峰的尖锐程度部分反映柱效，这 个参数对检查微量物质至关重要。
系统适应性——美国药典
最常用，其它经过化学修饰
系统适应性是气相和液相色
的硅胶也有使用。
谱分析方法的重要组成部分，用 于证明色谱系统的分离度和重现 性能满足样品的分析要求。
分离度 Rs是理论塔板数 n 的 函数（也叫柱效），α是分离因子，k 是容量因子（所有符号的意义见前
测试基于这样的原理：仪器、 文“色谱定义和说明”部分）。在规
流动相的组成（HPLC）：以下 围内改变。第三组分 5 的 30%是
调整限度适用于流动相中的小组 1.5%。加上组分一共同构成洗脱
分（比例小于等于 50%）。这些组 体系。因此三相体系的比例变化
分的量可在正负 30%范围内调整。 范 围 是 50:45:5 到 70:25:5 或 者
但是不能超过总流动相的 10%。 58.5:35:6.5 到 61.5:35：3.5。
流速（GC）：流速可调范围在± 50%
流速（HPLC）；柱子尺寸改变 时，流速可由下式计算：
F2=F1l2d22/l1d12
进样体积和分流体积（GC）： 检测器和重现性较好时可做适当 调整。
柱温（HPLC）：柱温波动范围 在±10º
进样口温度（GC）：可调范围± 10º
程序升温（GC）：温度可做适 当改变，需要保持一定温度或者 改变到另一温度值时，温度变化
美国药USP31-NF26药典规程的验证《1225》和药典规程的确认《1226》
<1225>V ALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES药典规程的验证Test procedures for assessment of the quality levels of pharmaceutical articles are subject to various requirements. According to Section 501 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, assays and specifications in monographs of the United States Pharmacopeia and the National Formulary constitute legal standards. The Current Good Manufacturing Practice regulations [21 CFR 211.194(a)] require that test methods, which are used for assessing compliance of pharmaceutical articles with established specifications, must meet proper standards of accuracy and reliability. Also, according to these regulations [21 CFR 211.194(a)(2)], users of analytical methods described in USP-NF are not required to validate the accuracy and reliability of these methods, but merely verify their suitability under actual conditions of use. Recognizing the legal status of USP and NF standards, it is essential, therefore, that proposal for adoption of new or revised compendial analytical procedures be supported by sufficient laboratory data to document their validity.用于评价药物质量水平的测试规程受到多种要求的影响。
EP USP CP质量标准
浅析EP（欧洲药典）、USP（美国药典）和CP（中国药典）的质量标准区别名词解读：EP： European Pharmacopeia欧洲药典，缩写为EP。
为欧洲药品质量检测的指导文献。
所有药品或原料的生产厂家在欧洲范围内销售和使用的过程中，必须遵循《欧洲药典》的质量标准。
USP：U.S. Pharmacopeia 美国药典，缩写为USP。
为美国药品质量检查的指导文献。
出版时为U.S. Pharmacopeia / National Formulary《美国药典/国家处方集》（简称USP/NF）。
CP：The People's Republic of China Pharmacopoeia中华人民共和国药典，缩写CP。
为中国制药行业中药、西药、生物制品等质量检查的指导文献，分一部：中药、二部：西药、三部：生物制品。
2010版将于10月1日起执行。
正文：由于其质量标准中药品的检测项目繁多，我就不一一来比较，只拿出相对较为复杂的“液相法含量测定”来进行简单的比较。
知识水平有限、时间也不是很多，因此他们之间的许多不同可能没有发掘出来，还请大家和我一道，继续发掘、一起分析！EP和USP在一定程度是相通的，也就是说他们对于同一个药品的质量标准是相同的，但也不能排除有不同的情况，比如在流动相比例、检测波长上就有的品种不同。
而他们对于CP来说，区别就很多了，我要描述的也主要是这个方面：色谱柱：CP一般的规定是填料，而对柱长、粒径等不做规定。
那么，对我们而言，色谱柱的选择就成了一个问题，我们需要花时间去找柱子。
而EP、USP，基本上就把柱子的长度、直径、粒径都规定好了。
洗脱方法：EP、USP多采用梯度洗脱，配制起来比较复杂，稍微的ph值不适当或比例问题就会影响实验结果，且在标准中大多规定了主峰或相关杂质峰的保留时间，因此难度较大。
而CP多采用等度洗脱，操作、试验都相对较容易。
无论是梯度还是等度，只要把相关的物质分离出来就可以了。
美英欧药典微生物限度标准与中国药典的比较
有15个品种规定细菌数、霉菌和酵母菌数。 • 天然药物 细菌总数 1g或1ml不超过103～106cfu， 霉菌和酵母菌数 1g或1ml不超过103cfu。
5 美英欧药典微生物限度的特 点
（1）品种不断增加
• USP从19版的35个品种至27版的265个品种，历经8 版，平均每版增加近30 个品种，发展较快。
美英欧药典微生物限度标准与 中国药典的比较
苏德模
• 我国颁发的药品微生物限度标准已有二 十多年。先按剂型制订微生物限度标准， 后根据用药途径制订标准，但与外国药 典比较，还存在明显差距。现将美英欧 药典微生物限度标准的特点和发展趋势 及中国药典微生物限度标准的现状和展 望简要介绍。
一、美英欧药典微生物限度标准
BP和EuP
• 原料、口服制剂的绝大多数品种规定了细菌数、 霉菌和酵母菌数，
• 有8个原料品种（注射葡聚糖1、胰酶、木薯淀 粉等）和1个制剂品种（平婆颗粒）未规定细 菌数、霉菌和酵母菌数。
细菌数分档，有5档： （102，103，104，105，107），
霉菌和酵母菌数分档，有3档：（102，104，105）。 细菌数的档次少，霉菌和酵母菌数只一个档，1g或
3 控制菌及检验量
• USP 要求10g或10ml样品不得有大肠埃希菌、 沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。
• 原料、口服制剂
• 多数品种要求检查大肠埃希菌和沙门菌，
• 少数口服品种还规定10g或10ml不得有金黄色 葡萄球菌和.铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌。
• 也有少部分品种控制肠道菌、肠杆菌科、大肠 菌群。
（2）BP BP1973版收载微生物污染检查法，
• 1988版规定微生物限度的品种有20个，
欧洲药典HPLC规定
可以减少进样量，但不得增加。
可以减少，不得增加
当仪器配置改变时，会影响分辨率和保留 时间，可能需要增加延迟体积，因此可以 改变梯度开始时等度运行的时间。
当柱尺寸改变时，必要时可以按下式改变流速：
式中： F1为药典正文中的流速；F2为改变后的流速；L1为药典正文中的柱 长;L2为改变后的柱长；d1为药典正文中柱的内径；d2为改变后柱的内 径。
进行有关物质检查时，定量限（以信噪比为10计算）应 小于或等于忽略限。
系统适用性试验
进行原料药的含量测定时，采用对照品溶液进样数次，按下式计算最 大允许相对标准偏差（Ｓｒ（％）ｍａｘ）：
式中，Ｋ为常数0.349，从表达式
推导得出 表示Ｂ=1.0时，６次进样后获得的百分相对标准偏差。Ｂ为药典正文中各个品 种含量限度的上限与100%之差。ｎ为对照品溶液的重复进样次数（３<=ｎ<= ６）。Ｔ90%,ｎ－１为当自由度为ｎ－１,概率水平为90%,（双侧）时的ｔ检验值。 除另有规定外，最大允许相对标准偏差不得超过下表相应的数值。
（2）流动相pH值：±0.2，pH7.6可以在7.4-7.8 之间调整
对仪器的一般要求和色谱条件
3.缓冲盐浓度：±10%，例如：20mM磷酸钾可 以在18-22mM范围内，只要pH值符合要求就行
4.流速：±50%，例如：1mL/min流速可以在 0.5至1.5mL/min范围内变化
对仪器的一般要求和色谱条件
欧洲药典对HPLC的规定
对仪器的一般要求和色谱条件
1.色谱柱
(1)色谱柱长度：±70%，150*4.6mm规格的色谱柱， 柱长可以改变±105mm (2)色谱柱内径：±25%，150*4.6mm规格的色谱柱， 内径可以改变±1.15mm (3)粒径大小：可以降至50%，10um的粒径可以调整 为5um
欧洲药典系统适应性测试
yi 表示内部标准方法中的峰面积、 峰高或者 面积比的值 y表示平均值 n 表示值的个数
相对保留因子 r 相对保留因子的计算公式如下： r=
������ ������������ −������ ������ ������ ������ st +������ ������
ห้องสมุดไป่ตู้
但是不能增加填料粒径 色谱柱尺寸： 长度：可调范围±50% 内径：可调范围±25% 如果色谱柱尺寸改变， 流速也需按以下公式 做适当调整： F2 = F1 2
2 ������ ������ 2 2 ������ 1 ������ 1
F1：方法中规定的流速，单位 ml/min F2：改变后的流速，单位 ml/min l1：方法中规定的柱长，单位 mm l2：改变后的柱长，单位 mm d1：方法中规定的柱内径，单位 mm d2：改变后的柱内径，单位 mm 柱温：±10℃，除非另有说明，操作时的柱 温需明确规定 检测波长：不能改变 进样体积： 在满足检测限和重现性的情况下 可减少进样体积，但不能增加进样体积 液相色谱：梯度洗脱 梯度洗脱不像等度洗脱， 要改变洗脱条件的 话需要慎重考虑 流动相： 只有在满足下列条件时才可对流动 相组成做微小调整： 满足系统适应性要求 主峰的洗脱时间改变范围不超过方法 中规定的±15% 改变后的流动相洗脱能力不能比方法 中规定的差 如果改变条件不能满足系统适应性要求， 则 需考虑滞留体积和换色谱柱 滞留体积： 实验仪器的布局能显著改变分离 度、保留时间和相对保留时间等。如有此情 况，可能是滞留体积过大。在开始梯度洗脱 程序之前，会有一段等度洗脱过程。考虑到 规定的方法与实际使用方法中的滞留体积 有差异， 可在等度洗脱时调整开始梯度洗脱 的时间。 测试员有责任使等度洗脱时间适应 所用的分析仪器。 如果方法中规定了滞留体 积， 梯度洗脱的开始时间可根据下面公式换 成实际开始时间： tc = t������−D 0 ������
美国usp 800标准
美国usp 800标准美国usp 800标准是指美国药典委员会（USP）发布的一项关于药品在医疗保健环境中的安全使用和管理的标准。
该标准主要针对医疗保健机构内的药品管理和药品安全，特别是针对有毒药物的管理。
这些有毒药物可能对医护人员和患者造成危害，因此需要严格的管理和控制。
根据美国usp 800标准，医疗保健机构需要建立一套完善的有毒药物管理系统，包括采购、接收、存储、配制、分发、使用和废弃等环节。
这些环节需要严格的操作规程和管理措施，以确保有毒药物不会对人员和环境造成危害。
在采购环节，医疗保健机构需要选择可靠的供应商，确保采购的药品符合质量标准，并且具有相关的许可证和资质。
在接收环节，需要对药品进行验收，并及时处理异常情况。
在存储环节，需要建立专门的存储区域，对有毒药物进行单独存放，并严格控制温度、湿度和光线等环境因素。
在配制、分发和使用环节，需要严格按照操作规程进行操作，并使用个人防护装备，以降低职业暴露的风险。
在废弃环节，需要对废弃药品进行正确处理，以防止对环境造成污染。
美国usp 800标准的实施，对医疗保健机构提出了更高的要求，需要加强对有毒药物管理的重视，加强对医护人员的培训和教育，加强对药品管理的监督和检查。
只有通过严格的管理和控制，才能有效地保护医护人员和患者的安全，减少药品管理中的风险和事故发生。
总的来说，美国usp 800标准的实施，对于提高医疗保健机构的药品管理水平，保障医护人员和患者的安全，具有重要的意义。
医疗保健机构应当认真学习和贯彻这一标准，加强内部管理，提高工作人员的安全意识，建立健全的管理制度，确保有毒药物的安全使用和管理。
同时，相关部门应当加强监督和检查，及时发现和纠正存在的问题，推动美国usp 800标准的全面实施，为医疗保健环境的安全和健康作出贡献。
美国药典USP-FAQ-CompliancewiththeUSP-NF英中150828
美国药典USP-FAQ-CompliancewiththeUSP-NF英中150828Compliance with the USP-NF （药典符合性）1. What does compliance with USP–NF standards mean?An article of commerce that is recognized in the USP–NF complies with USP–NF standards when it meets all of the requirements stated in the article’s monograph, applicable General Chapters, and the General Notices (with monograph requirements superseding those of the General Chapters and General Notices, in any cases where requirements differ). Applicable standards apply at all times in the life of an article, from production to expiration. Thus, any official article is expected to meet the compendial standards if tested, and any official article actually tested as directed in the relevant monograph must meet such standards to demonstrate compliance. Frequency of testing and sampling are left to the preferences or direction of those performing compliance testing, and other users of USP–NF, including manufacturers, buyers, or regulatory authorities. (General Notices, section3.10) 问：什么是USP-NF标准的符合性？答：一个市售药品如果完全符合USP-NF中相应各论、适用通则，凡例的要求（若各论的要求与通则和凡例的要求不一致时，则以各论的要求为准），则该药品符合USP-NF标准。
美国及欧洲药典系统适应性要求
系统适应性——美国药典系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。
测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。
影响色谱系统的因素包括：●流动相的组成、离子强度、温度和pH值●柱子大小、流速、柱温和压力●固定相特点，包括填料类型，载体形状、粒径、孔径、表面积等。
●常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基健合硅胶最常用，其它经过化学修饰的硅胶也有使用。
分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。
在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。
峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。
标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。
除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。
在含量测定中，如果纯品含量100%，则相对标准偏差没有最大值限制，这个值可根据多次进样对照溶液来计算：%RSD=KB/t90%，n-1K为常数0.349，由公式k=(0.6/)×(t90%,5/)计算得来，表示B=1.0时六次进样的相对标准偏差。
B是个案中规定的上限。
n是对照溶液的进样次数（3≤n≤6），t90%,n-1是自由度为n-1、置信水平为90%，双侧检验时的t 值。
除非另有规定，RSD不能超过下表中的值。
此规定不适用于相关物质检测。
Relative Standard Deviation Requirents对称因子AS，用于衡量峰的对称性，完全对称时值为1。
拖尾越严重，AS的值越大（见图4）。
偶尔也会有值小于1的情况。
如果对称因子与1的差值越大，则积分的精密度越差。
信噪比（S/N）是系统适应性的一个重要参数，计算公式如下（图5）：S/N = 2H/hH是峰高，即峰最高点到基线的距离；h 是噪音最大值和最小值之间的差值。
欧盟和美国对药品说明书【适应症】项目的撰写要求及启示
•2398•前持诗件耐元Drug Evaluation Research第43卷第12期2020年12月【审评规范］欧盟和美国对药品说明书【适应症】项目的撰写要求及启示萧惠来国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022摘要：介绍欧盟和美国有关药品说明书【适应症】项目撰写的法规和指导原则，特别是最近欧洲药品管理局(EMA)发布的“治疗适应症的用语”。
从这些管理文件得到的启示是相关法规规定不宜太粗糙，应具体、精准，应包括内容和格式的规定；而且要有指导原则伴随，以保证法规落到实处。
熟悉掌握药品说明书【适应症】项目的撰写要求对规范撰写其他项目有普遍指导意义，对于药品说明书的监管也有裨益。
关键词：药品说明书；适应症项目；法规；指导原则中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1674-6376(2020)12-2398-06DOI：10.7501/j.issn.l674-6376.2020.12.008Requirements of EU and United States for writing indication section of labeling and its enlightenmentXIAO HuilaiCenter for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,ChinaAbstract:This paper introduces the regulations and guidelines on the writing of indication section of drug labeling in the EU and the United States,especially the Wording of therapeutic indication published by EMA recently.The Enlightenment from these management documents is that the relevant regulations should not be too rough,they should be specific and accurate,and should include the provisions of content and format,and should be accompanied by guidelines to ensure the implementation of regulations. To be familiar with the writing requirements of indication section of drug labeling is of general guiding significance for standardizing the writing of other sections,and also beneficial to the supervision of drug labeling.Key words:drug labeling;indication section;regulation;guideline药品说明书是传递合理用药信息的重要工具，也是医师、药师、护师和患者治疗用药时的科学依据，还是药品生产、供应部门向医药卫生人员和普通民众宣传介绍药品特性、指导合理、安全用药和普及医药知识的主要媒介。
美国药典与欧盟药典对于纯化水和蒸馏水的要求对比
总微生物
MAX 10 CFU/100ml
电导率
MAX 1.1µs/cm，温度20℃
MAX 1.1µs/cm，温度20℃
TOC (总有机碳)
MAX 0.5mg/l
MAX 0.5mg/l
细菌ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ毒素
MAX 0.25IU/ml
MAX 0.25IU/ml
硝酸盐
MAX 0.2ppm
重金属
MAX 0.1ppm
铝
MAX 10ppb
细菌内毒素
MAX 0.25 IU/ml
（如果用于渗析/透析液的生产，而且没有后续去除内毒素的工艺）
硝酸盐
MAX 0.2ppm
重金属
MAX 0.1ppm
铝
MAX 10ppb
（如果用于渗析/透析液的生产）
WFI蒸馏水
美国药典USP28
欧盟药典5.0版
原水要求
美国或欧盟或日本饮用水标准
欧盟饮用水或纯化水标准
美国药典与欧盟药典对于纯化水和蒸馏水的要求对比：
PW纯化水
美国药典USP28
欧盟药典5.0版
原水要求
美国或欧盟或日本饮用水标准
欧盟饮用水标准
总微生物
MAX 100CFU/ml
电导率
MAX 1.1µs/cm，温度20℃
MAX 4.3µs/cm，温度20℃
TOC (总有机碳)
MAX 0.5mg/l
MAX 0.5mg/l
EP USP CP质量标准
浅析EP（欧洲药典）、USP（美国药典）和CP（中国药典）的质量标准区别名词解读：EP： European Pharmacopeia欧洲药典，缩写为EP。
为欧洲药品质量检测的指导文献。
所有药品或原料的生产厂家在欧洲范围内销售和使用的过程中，必须遵循《欧洲药典》的质量标准。
USP：U.S. Pharmacopeia 美国药典，缩写为USP。
为美国药品质量检查的指导文献。
出版时为U.S. Pharmacopeia / National Formulary《美国药典/国家处方集》（简称USP/NF）。
CP：The People's Republic of China Pharmacopoeia中华人民共和国药典，缩写CP。
为中国制药行业中药、西药、生物制品等质量检查的指导文献，分一部：中药、二部：西药、三部：生物制品。
2010版将于10月1日起执行。
正文：由于其质量标准中药品的检测项目繁多，我就不一一来比较，只拿出相对较为复杂的“液相法含量测定”来进行简单的比较。
知识水平有限、时间也不是很多，因此他们之间的许多不同可能没有发掘出来，还请大家和我一道，继续发掘、一起分析！EP和USP在一定程度是相通的，也就是说他们对于同一个药品的质量标准是相同的，但也不能排除有不同的情况，比如在流动相比例、检测波长上就有的品种不同。
而他们对于CP来说，区别就很多了，我要描述的也主要是这个方面：色谱柱：CP一般的规定是填料，而对柱长、粒径等不做规定。
那么，对我们而言，色谱柱的选择就成了一个问题，我们需要花时间去找柱子。
而EP、USP，基本上就把柱子的长度、直径、粒径都规定好了。
洗脱方法：EP、USP多采用梯度洗脱，配制起来比较复杂，稍微的ph值不适当或比例问题就会影响实验结果，且在标准中大多规定了主峰或相关杂质峰的保留时间，因此难度较大。
而CP多采用等度洗脱，操作、试验都相对较容易。
无论是梯度还是等度，只要把相关的物质分离出来就可以了。
2020年欧盟及美国对口罩等防疫用品的准入要求
2020年欧盟及美国对口罩等防疫用品的准入要求按照中央应对新冠疫情工作领导小组部署和国务院联防联控机制会议要求，为深化国际疫情防控合作，加强医疗物资出口质量的监管，商务部会同海关总署、药监局于2020年3月31日发布了《关于有序开展医疗物资出口的公告》，要求出口的检测试剂、医用口罩、医用防护服、呼吸机、红外体温计等五类产品，必须取得我国医疗器械产品注册证书，符合进口国(地区)的质量标准要求，海关凭药监部门批准的医疗器械产品注册证书验放。
1.医疗物资质量认证不能盲目在中国，质量认证大致分成两大类，一类是强制性认证，一类是自愿性认证。
医用口罩、防护服、呼吸机，在我国都属于药品监督管理部门规定必须符合医疗器械注册管理的产品，并不属于强制性认证管理范围。
相关企业一定要找合法的认证机构。
中国现在经过批准的有600多家认证机构，从事产品、服务、管理体系等认证，这些信息在国家认监委的网站上都可以查询到。
企业如果要做认证，一定要找具有相应合法资质的机构。
2.医疗物资进欧盟市场得加贴CE欧盟CE“认证”，不叫CE认证制度，实际上是一种CE标志的准入制度，按照欧盟规定，列入CE标志管理制度中的产品，必须加贴CE标志之后，才能进入到欧盟市场进行销售。
证明这个产品符合了CE标志要求的评价手段主要有两方面：对绝大部分在CE标志管理制度内的产品，企业采取符合性自我声明的方式，按照相关程序要求，你自己能证明产品符合相关要求，就可以加贴CE标志，进入到欧盟市场；但是也有一些风险性比较高的产品，必须获得欧盟授权的公告机构认证，经过他们的认证，这个产品才能加贴CE标志。
另外，现在网上也有谈美国FDA的“认证”，实际上FDA是美国食品药品监督管理局，它开展的所谓“认证”并不是一种认证评价活动，而是一种行政许可性质的制度，实质上是政府的注册管理。
3.欧盟CE证书可以花钱买到？市场监管总局对认证活动依法进行监管，对出现的违法案件进行严厉打击。
欧盟EUGMP标准要求中文版
欧盟EUGMP标准要求中文版欧盟药品管理规则第 4 卷药品生产质量管理规范1998 版前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC)一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC 和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
第二版在1992 年1月出版; 欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提供原则和指南的欧共体于1991 年6月 13 日颁布的91/356指导原则和1991 年7月23 日颁布的91/412指导原则。
美国及欧洲药典系统适应性要求
系统适应性——美国药典系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。
测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。
影响色谱系统的因素包括：●流动相的组成、离子强度、温度和pH值●柱子大小、流速、柱温和压力●固定相特点，包括填料类型，载体形状、粒径、孔径、表面积等。
●常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基健合硅胶最常用，其它经过化学修饰的硅胶也有使用。
分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。
在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。
峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。
标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。
除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。
在含量测定中，如果纯品含量100%，则相对标准偏差没有最大值限制，这个值可根据多次进样对照溶液来计算：%RSD=KB/t90%，n-1K为常数0.349，由公式k=(0.6/)×(t90%,5/)计算得来，表示B=1.0时六次进样的相对标准偏差。
B是个案中规定的上限。
n是对照溶液的进样次数（3≤n≤6），t90%,n-1是自由度为n-1、置信水平为90%，双侧检验时的t 值。
除非另有规定，RSD不能超过下表中的值。
此规定不适用于相关物质检测。
Relative Standard Deviation Requirents对称因子AS，用于衡量峰的对称性，完全对称时值为1。
拖尾越严重，AS的值越大（见图4）。
偶尔也会有值小于1的情况。
如果对称因子与1的差值越大，则积分的精密度越差。
信噪比（S/N）是系统适应性的一个重要参数，计算公式如下（图5）：S/N = 2H/hH是峰高，即峰最高点到基线的距离；h 是噪音最大值和最小值之间的差值。
美国药USP31-NF26药典规程的验证《1225》和药典规程的确认《1226》
<1225>V ALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES药典规程的验证Test procedures for assessment of the quality levels of pharmaceutical articles are subject to various requirements. According to Section 501 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, assays and specifications in monographs of the United States Pharmacopeia and the National Formulary constitute legal standards. The Current Good Manufacturing Practice regulations [21 CFR 211.194(a)] require that test methods, which are used for assessing compliance of pharmaceutical articles with established specifications, must meet proper standards of accuracy and reliability. Also, according to these regulations [21 CFR 211.194(a)(2)], users of analytical methods described in USP-NF are not required to validate the accuracy and reliability of these methods, but merely verify their suitability under actual conditions of use. Recognizing the legal status of USP and NF standards, it is essential, therefore, that proposal for adoption of new or revised compendial analytical procedures be supported by sufficient laboratory data to document their validity.用于评价药物质量水平的测试规程受到多种要求的影响。
中国、美国、欧洲药典对HPLC方法的规定
中国、美国、欧洲药典对HPLC方法的规定所谓药典方法，顾名思义，药典专论所收载的方法，但是否每个人都知道，药典方法考虑到各个实验室的差异，有一定的可调范围。
下面我们具体的来探讨一下这个问题吧!一、中国药典2015规定0512高效液相色谱法规定如下：品种正文项下规定的条件除填充剂种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径与长度、填充剂粒径、流动相流速、流动相组分比例、柱温、进样量、检测器灵敏度等，均可适当改变，以达到系统适用性试验的要求。
调整流动相组分比例时，当小比例组分的百分比例X 小于33%时，允许改变范围为0.7X 〜1.3X ; 当X大于33%时，允许改变范围为X —10%〜X+ 10%。
由上文可知，中国药典专论方法除填充剂种类、流动相组分（比例调整在规定范围内）、检测器类型不得改变外，其他条件改变了，还是认为是药典方法。
但中国药典没有规定方法确认之说，所以，即使是中国药典方法，也是应该按分析方法验证的相关规定进行全套的方法验证。
二、美国药典41规定USP41 <621> CHROMATOGRAPHY 规定如下：为符合系统适用性的要求而调整的操作条件是允许的，除非专论项下另有规定，下面为所列的最大的可调范围，这些调整需要额外的确认数据。
为确认新条件对方法的适用性，评估调整对相关分析性能特征存在的潜在影响。
多条件的调整，将对系统性能产生累积影响，实施前需仔细考虑。
1、pH of mobile phase(HPLC): 流动性缓冲液的pH:±0.2 units，适用梯度及等度。
2、Concentration of salts in buffer (HPLC): ±10%（pH允许情况下），适用梯度及等度。
3、Ratio of componentsin mobile phase (HPLC):流动相中组分（≤50%）可以在此比例上再调节±30%，且任一组分比例的调节不应超过±10%（相对于总的流动相），含三组分的流动相的调节可以分组分进行，含双组分的流动相的调节可在最小的组分进行，双组份和三组分的调节实例如下：双组分：例如流动相50:50，其中一组分50%的30%是15%，但是它超过了占总体比例±10%的规定，所以这个流动相比例的调节范围应以±10%为限，可以在不超过40:60~60:40的范围之间调节。
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系统适应性——美国药典系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。
测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。
影响色谱系统的因素包括：●流动相的组成、离子强度、温度和pH值●柱子大小、流速、柱温和压力●固定相特点，包括填料类型，载体形状、粒径、孔径、表面积等。
●常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基健合硅胶最常用，其它经过化学修饰的硅胶也有使用。
分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。
在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。
峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。
标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。
除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。
在含量测定中，如果纯品含量100%，则相对标准偏差没有最大值限制，这个值可根据多次进样对照溶液来计算：%RSD=KB/t90%，n-1K为常数0.349，由公式k=(0.6/)×(t90%,5/)计算得来，表示B=1.0时六次进样的相对标准偏差。
B是个案中规定的上限。
n是对照溶液的进样次数（3≤n≤6），t90%,n-1是自由度为n-1、置信水平为90%，双侧检验时的t值。
除非另有规定，RSD不能超过下表中的值。
此规定不适用于相关物质检测。
对称因子AS，用于衡量峰的对称性，完全对称时值为1。
拖尾越严重，AS的值越大（见图4）。
偶尔也会有值小于1的情况。
如果对称因子与1的差值越大，则积分的精密度越差。
信噪比（S/N）是系统适应性的一个重要参数，计算公式如下（图5）：S/N = 2H/hH是峰高，即峰最高点到基线的距离；h是噪音最大值和最小值之间的差值。
系统适应性测试的数据通过重复进样标准品或者特定文件中规定的对照溶液而得到，此文件中对相关参数的定义同样适用于其它操作条件，以下情况可做相应调整：●标准品（包括参考物质）对适应性测试中的所有化合物均适用●在系统适应性测试中为改进色谱系统性能而作适当调整对色谱系统的调整不能弥补柱子和系统本身的缺陷。
为满足系统适应性要求而对分析方法调整时，除非另有规定，以下每个变量的最大值都应考虑；这些调整需要附加有效数据。
为验证新方法的系统适应性，需要对改变条件后的分析方法重新评价。
多处改动会对系统性能产生积累效果，在分析之前能仔细考虑。
在梯度洗脱中不推荐改变流动性组成，如果必须改变，则只对溶剂体积或滞后体积改变。
流动相pH（HPLC）：在配备流动相时，水相缓冲液的pH波动范围在正负0.2个单位缓冲液盐浓度（HPLC）：在满足pH值条件下，缓冲液中盐的浓度波动范围在±10%。
流动相的组成（HPLC）：以下调整限度适用于流动相中的小组分（比例小于等于50%）。
这些组分的量可在正负30%范围内调整。
但是不能超过总流动相的10%。
下面是两相体系和三相体系组分的调整范围。
两相体系：溶剂比为50:50时，50的30%是15%，超过了10%的限度，因此流动相比例只能在40:60到60：40范围内调整。
容积比为2：98时，2的30%时0.6%，因此改变范围在1.4：98.6到2.6:97.4三相体系：溶剂比为60:35:5时，第二组分35的30%时10.5%，超过10%的限度，只能在25%到45%的范围内改变。
第三组分5的30%是1.5%。
加上组分一共同构成洗脱体系。
因此三相体系的比例变化范围是50:45:5到70:25:5或者58.5:35:6.5到61.5:35：3.5。
紫外-可见光检测器的波长：操作过程中不允许波长有误差，厂家或者其它机构对检测器波长的校正误差不超过3nm。
固定相:柱长：可变范围为原柱长的±70%柱内径（HPLC）：如果线速度恒定可做适当调节，见流速项（HPLC）下.柱内径（GC）：调整范围为原柱内径的±50%薄膜厚度（毛细管GC）：调整范围为-50%到100%粒径（HPLC）：填料颗粒尺寸可以减小50%，但是不能增大。
粒径（GC）：在满足色谱系统适应性要求的情况下，粒径由大换小或者由小换大都可以，调料的粒径比率由最大颗粒的直径除以最小颗粒的直径而来。
流速（GC）：流速可调范围在±50%流速（HPLC）；柱子尺寸改变时，流速可由下式计算：F2=F1l2d22/l1d12F1是文件中规定的流速，单位是mL/min，F2是调整后的流速；l1是文件中规定的柱长，l2是使用柱长；d1为文件中规定的柱内径，d2为使用柱内径。
流速可变范围是±50%。
进样体积（HPLC）：只要满足精密度和检测限，进样体积可以适当减少，但不能增加。
进样体积和分流体积（GC）：检测器和重现性较好时可做适当调整。
柱温（HPLC）：柱温波动范围在±10º进样口温度（GC）：可调范围±10º程序升温（GC）：温度可做适当改变，需要保持一定温度或者改变到另一温度值时，温度变化做大容许范围是±20º。
除非另有规定，系统适应性参数由待测物峰的数据计算、样品的Rr，RF，tR实测值应与对照品的实测值一致，文件中给的相对保留时间值是为了方便峰的指认，对于相对保留时间没有评判标准。
适应性测试时为了确保最终操作结果的有效性。
实验过程中为确保系统适应性，进样前应做适当的准备工作。
配置待测溶液时，溶液中包括一定量的待测物和一些其它物质（如药品辅料或者杂质）。
当色谱系统有显著变化时，或者要用特殊试剂，则要重新做系统适应性实验，否则不能进行样品分析。
欧洲药典2.2.46色谱分离技术色谱分离技术是一种多级分离方法，样品在固定相和流动相之间多次分配，达到动态平衡。
固定相一般是附在硅胶或者其它固体载体上的固体或液体，可填充在层析柱上或铺在薄层版/薄膜上，流动相可以是气体、液体或者超临界流体。
分离原理包括吸附色谱、分配色谱、离子交换色谱、分子排阻色谱等，也可根据样品分子的大小、空间体积、质量等物理化学性质来分离。
本章介绍了系统适应性测试涉及的参数定义及计算方法，分析方法和仪器介绍等已分别在以下章节做了介绍:●纸色谱2.2.26●薄层色谱2.2.27●气相色谱2.2.28●液相色谱2.2.29●排阻色谱2.2.30●超临界流体色谱2.2.45定义下面分别介绍系统适应性和验收标准的相关参数定义。
有些仪器的软件系统包含了一些特定参数的计算方法（例如性噪比、分离度）。
操作人员有责任确认该计算方法是否符合欧洲药典要求，如果有差别，应对该方法做适当调整以符合药典规定。
色谱图反应检测器的响应信号、洗脱剂浓度或体积与时间的关系等。
理想的色谱图是在平稳的基线上各色谱峰彼此分离，呈高斯分布。
色谱峰色谱柱中洗脱的单个组分或者未分离的多个组分在检测器上的响应信号，是色谱图的一部分。
一般用峰面积、峰高h和半高峰宽w h、峰高h和峰宽w i等参数来描述色谱峰。
高斯峰有如下关系(图2.2.46-1)：w h = 1.18w i保留时间t R组分从进样到出现最大峰所需时间保留体积V R组分从进样到出现最大峰所需的流动相体积，可用保留时间乘以流速F。
V R = t R ×F死时间t M不被固定相滞留的组分，从进样到出现最大峰所需时间死体积V M不被固定相滞留的组分，从进样到出现最大峰所需流动相体积。
V M = t M ×F排阻色谱中用V o表示（见下面）。
保留因子k有时用容量因子k’或者分配比D m表示，计算公式如下：K = = k cK c表示分配常数，也叫平衡分配系数V s表示固定相体积V M表示流动相体积在色谱系统中某组分的保留因子也可按下式计算：K =流动相总时间t t，当组分粒径小于固定相胶体孔径的最小尺寸时，该组分从进样到出现最大峰所需时间（图2.2.46-2）流动相总体积V t，当组分粒径小于固定相胶体孔径的最小尺寸时，该组分从进样到出现最大峰所需流动相体积，可按下式计算V t = t t×F滞留时间t0：当组分粒径大于固定相胶体孔径的最大尺寸时，该组分从进样到出现最大峰所需时间滞留体积V0：当组分粒径大于固定相胶体孔径的最大尺寸时，该组分从进样到出现最大峰所需体积，可按下式计算V0 = t0×F分配常数k0：表示排阻色谱中某一组分的洗脱能力，也叫分配系数，可用下式计算：K0 =滞留因子R F ：在平面色谱中也叫保留因子R f，表示组分在板上的点到原点之间的距离与溶剂前沿到原点的距离的比值（图2.2.46-3）。
R f=B是分析物的移动距离A是溶剂前沿的移动距离塔板数N：可反映柱效，又叫理论塔板数，计算公式如下：N = 5.54()2t R是组分的保留时间，w h是该物质的半高峰宽色谱柱类型、柱温、流动相以及化合物类型都会影响理论塔板数的值滞后体积D：也叫梯度延迟体积，指从流动相混合点至柱头的系统体积，可用以下方法计算：色谱柱：用适当的毛细管（如1 m×0.12 mm）代替流动相：A相是水，B相是0.1%（V/V）的丙酮水流速F ：能达到足够的反压为准（如2ml/min）时间min A相体积百分比B相体积百分比0-20 100→0 0→10020-30 0 100 检测器：检测波长265 nm 记录吸光度到达最大值的50%时的时间t0.5（图2.2.45-4）D = t D×Ft D = t0.5-t G，t G预设为20 minF为流速，单位为ml/min对称因子A色谱峰的对称因子（图2.2.46-5）按下式计算A s =W0.05表示在二十分之一峰高处峰宽d表示二十分之一峰高处到峰顶点投射到水平线之间的距离A s值为1表示峰绝对对称，大于1则为拖尾峰，小于1则为前置峰分离度R s两组分之间的分离度（2.2.46-1）计算公式如下R s =t R2 > t R1t R1和t R2是色谱峰的保留时间w h1和w h2是半高峰宽在定量平面色谱中，用移动距离代替保留时间来计算两组分之间的分离度，计算公式如下：R s =R F1和R F2是色谱峰的阻滞因子w h1和w h2是半高峰宽a是溶剂前沿到基线的距离峰谷比（p/v）做有关物质的系统适应性测试时，如果两峰之间的基线分离效果不好，可以用峰谷比作为评价依据（图2.2.46-6）。
p/v = p/vH p表示基线以上最小峰的最高点到基线的距离H v表示基线以上最小峰和主峰之间的最低点到基线的距离相对保留因子r相对保留因子的计算公式如下：r =t Ri表示待测峰的保留时间t Rst表示参照峰的保留时间t M表示滞留时间未调整相对保留因子r G计算公式如下：r G =除非另有规定，相对保留因子和未调整的相对保留因子的值基本一致在平面色谱中，用滞留因子R Fst和R Fi代替保留时间t Rst和t Ri信噪比（S/N）小的噪音峰会影响定量分析的精密度。