固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展
固体药物晶型转化现象以及工艺控制方法
引言
• 晶型现象在固体药物中普遍存在，多晶型 是影响固体药物质量和疗效的重要因素之 一。物质的各晶型虽化学组成相同，熔融 后的性质相同，但成晶状态下却在熔融、 升华、动力学、稳定性、溶解度、溶出度 等方面不同，影响其稳定性和生物利用度。 因此，了解多晶型的转变非常重要。
产生原因
• 晶体中药物分子间的结合主要依靠分子间作 用力(如：氢键、盐键、配位键及范德华力 等)，以此维系分子在空间的稳定排列。固 体药物在结晶过程中因重结晶条件的变化， 而产生其分子在晶胞中的对称规律的不同， 导致药物分子之间、药物分子与溶剂分子之 间相互作用力或结合方式的不同，以及某些 化合物的化学键旋转、局部构象变化等等， 这些因素均可使药物的晶体出现两种或两种 以上的空间群和晶胞参数，产生多晶型现象。
• ④溶媒相变：溶媒相变存在于稳态被部分 或完全溶解的过程中，溶解度不同是主要 的驱动力，转化部分不仅限于溶解部分， 只要有溶媒就会发生相转化。此机制只能 完成亚稳态到稳态的转化。由3个连续的步 骤组成，即亚稳态相溶解，产生稳态相晶 核，稳态相结晶增长与亚稳态相的继续溶 解。药物动力学性质受晶核形成和增长的 影响，它反过来 通过溶解度、温度、接触
转化机制
• 主要是讲动力学机制 • ①固态相变：温度、压力和相对湿度等可
影响固态相变的动力学性质，颗粒半径、 表面特征、粒度分布、辅料，杂质对固态 相变的影响较大。
转化机制
• ②熔化相变：若药物熔点不高， 加热至熔 点以上熔化， 冷却后形成另一种晶型化合 物。该相转化过程由产生晶核的相对速度、 晶体生长和冷却的速度决定。由于辅料杂 质可能会产生晶核， 所以相转化过程也受 杂质，辅料的影响。
应用范围
• 难溶性药物比易溶性药物多晶型对生物利 用度的影响较大;固体或半固体制剂中多晶 型对生物利用度的影响显著有别于液体制 剂，对固体药物原料和制剂，应考虑晶型 问题。
药品研发中多晶型问题浅议
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
制药工程中的药物固体态性质研究
制药工程中的药物固体态性质研究药物在制药工程中的固体态性质研究具有重要意义。
药物的固体态性质对于药物的稳定性、溶解性、生物利用度等方面的影响非常大。
本文将从晶体结构、物理性质和热力学性质等方面对制药工程中的药物固体态性质研究进行探讨。
一、晶体结构的研究药物的固体态主要通过晶体实现。
晶体结构研究可以揭示药物的分子间相互作用、结晶机理等信息。
通过分析晶体结构，可以了解到药物分子的构型、分子间键的形式以及结晶阶段发生的键的能量变化等。
这些信息对于制药工程中的产品设计、稳定性研究、药物作用机制等具有重要的参考意义。
二、物理性质的研究药物的物理性质是指药物固体态表现出的性质，包括密度、形态、溶解性、气味、颜色等。
这些性质直接影响着药物的品质和使用效果。
制药工程中的药物物理性质研究可以通过实验手段来测定和分析，例如利用物理测试仪器来测定药物的密度、粒度、溶解度等。
研究物理性质有助于制药工程师了解药物固体的基本特性，并制定适当的工艺条件和储存条件，确保产品品质的稳定性和一致性。
三、热力学性质的研究热力学性质是药物固体态性质中的重要部分，它能够描述药物固态反应的热力学特性和稳定性。
热力学性质的研究对于制药工程中的药物合成、结晶、干燥等工艺具有重要的指导意义。
例如，通过研究药物的热力学性质，可以确定药物在不同温度下的热稳定性，从而制定适当的储存条件，防止药物在储存过程中发生降解反应。
此外，热力学性质的研究也可以用于药物固态反应速率的预测和控制。
综上所述，制药工程中的药物固体态性质研究对于药物的开发、制备和质量控制具有重要的意义。
通过对晶体结构、物理性质和热力学性质等方面的研究，可以全面了解药物固体形态的特点和特性，为制药工程的设计和优化提供科学依据，进一步提高药物的质量和稳定性。
深入研究药物固态特性，将有助于推动制药行业的发展，为人类健康事业做出更大的贡献。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物晶型定量分析方法的研究进展2500
药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。
单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。
制剂中原料药晶型定性分析
制剂中原料药晶型定性分析“ 众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。
“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD 图逐一比对，进行归属。
当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。
对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验：>>>>若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况：01 在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。
以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。
通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。
由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。
据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。
02 在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。
在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。
当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。
因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。
对于辅料，有以下几点需要关注：首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。
固体分散技术在药剂学中的研究进展_张惠平
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m固体分散技术在药剂学中的研究进展张惠平1,向大雄2,3*,罗杰英4,刘伟4(11济宁医学院物理化学教研室,山东日照276826;21中南大学附属湘雅二医院,长沙410011;31中南大学药学院,长沙410013;41湖南中医学院药学院,长沙410007)摘要:目的 综述了近年来固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展,为固体分散体的进一步研究提供参考。
对药物研究中晶型问题的几点思考
质 ， 于多 晶 型药 物 ． 晶体 结 构 不 同 ， 些 理 化性 对 因 某 质（ 如熔 点 、 解度 、 定 性 ） 溶 稳 可能 不 同 ； 而且 在 不 同 条件下 ．同一化 合物 的各 晶 型之 间 可能会 发生 相互 转 化［ 。
的临床疗 效 和安全性 ：特 别是 一些难 溶性 口服 固体
四种 晶型 ： 括 Ｉ 、 型 、Ｖ型 、 无定 型 四种 。研 包 型 Ｉ Ｉ Ｓ 及 究 发现 利福 平 的理 化性 质和 生物 利用 度与 其 晶型关
系密切 ： 中 Ｉ 其 型和 Ｉ型为有 效 晶型 ， Ｉ 两者溶 解 速率
基 本一致 ， Ｉ 但 型人体 生物 利用度 方 面优 于 Ｉ 型［ Ｉ ４ １ 。 ２ 原 料药 晶型研 究应 注意 的几 个方 面［ ｑ ｓ － ｌ 难溶 性 固体药 物 ． 作 为固体 Ｅ服制 剂 开发 时 ． 在 ｌ 应对 原料 药 的晶型进 行研 究 。因为 同一 化合 物可 能 因其 制备 工艺 的差 异 （ 重结 晶使 用不 同的溶 剂或 如 不 同的结 晶方 法 ） 而产生 不 同的 晶型 。化合 物 晶型 ．
溶 剂及 重结 晶条件 ）设 计不 同 的重结 晶方 案 。选择 ． 重 结 晶溶剂 时应考 虑常 用 的溶 剂 ，选择 范 围应考 虑
极 性溶 剂 、 中等极 性溶剂 、 非极 性溶 剂 等单一 溶剂 系
统： 在单 一溶剂 系统 的基 础上 ， 还应 使用 混合 溶剂 和 它们 的不 同配 比来进 行研 究 。同时 还应 研究 温度 的 变 化对 晶型 的影 响 ， 通常 根据 样品 的特性 ． 以将重 可 结 晶实 验 的温度 设计 在低 温 ５ ℃和常 温 ２ ℃左 右为 Ｏ 宜 。 察不 同温度 环境 下样 品 晶体 外形 的变 化情 况 ． 观
口服速释固体制剂技术研究与进展
口服速释固体制剂技术研究与进展摘要：生物医药高分子材料处于快速发展的过程中，并且其应用也更加广泛。
缓释、控释药物制剂具有给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点，使其越来越受到临床重视。
不断提高医疗质量和制剂质量的要求是药物制剂发展的动力，缓释、控释制剂及靶向制剂的开发设计已成为制剂研究的重点课题。
理想的缓释制剂应既有普通制剂所具备的奏效快的优点。
还应有普通制剂不具备的作用持久的特点。
关键词：口服速释；固体制剂；技术；进展一、缓释、控释药物制剂的优势和特点缓释、控释制剂具有以下优点：①起效时间并不比常规制剂慢，且作用时间延长。
②可以减少服药次数，明显提高患者服药的顺应性，使用方便。
③使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
④因延长药物释放，故而降低吸收速率，达到药物吸收的最佳效果。
经济方面，虽然制剂成本提高，但因为减少了服药剂量，实际上更经济实惠。
缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到持续作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度的过程。
控释制剂是指药物能在较长时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。
广义上讲，控释制剂是指包括控制释放药物的速度，方向和时间的制剂，靶向制剂，透皮吸收试剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级的速度释放的制剂。
缓释、控释药物制剂是一种长效制剂，是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障，药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药，使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8~24h。
二、制备口服缓释制剂的常用技术可以用多种制剂技术制备口服缓释制剂，目前常用的有膜包衣技术、骨架技术和渗透泵技术。
（一）膜包衣技术膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。
膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。
固体制剂晶型变化的原因及常用分析方法
固体制剂晶型变化的原因及常用分析方法1前言许多晶型药物因晶格不同而导致某些物理性质(如熔点、溶解度)的不同，稳定性也有可能发生改变(一般是不稳定型和亚稳定型向稳定型的转变)。
药物分子溶解度的改变可能会对制剂特性产生显著影响，最终可能会影响药物在体内的吸收。
因此，固体状态的稳定性是一个化合物能否被开发成药的关键因素之一。
对许多的溶剂化物、水合物和亚稳晶型来说，它们在储存和生产过程中很容易发生转晶现象。
因此，一般会首先考虑将室温条件下最稳定的固体形态开发为临床使用的剂型。
但是，有时稳定晶型可能会存在某些缺陷，如溶解度太差、生物利用度低等，不得不考虑将一些动力学上稳定存在的亚稳晶型作为药用晶型开发上市；而使用亚稳晶型会存在转晶的风险，所以对药物固体状态转晶现象的研究在药物发展过程中也是非常重要的。
2研磨研磨是一种相对比较常用的方法之一，它常被用来减小药物颗粒的尺寸。
在研磨过程中会有热量和振动能产生，再加上其本身带有的机械能，最终可能导致药物晶型的无定形化或发生固态—固态多晶型转变现象。
同一个药物的同种晶型在不同温度下研磨可能会发生不同的转晶过程。
苯基丁氮酮的不同晶型被分别置于4度和35度条件下球磨，在4度下研磨苯基丁氮酮α、β和δ晶型都转变为一种新晶型ζ晶型，接着研磨ζ晶型又转变为ε晶型。
在35度条件下球磨，α晶型先转变为ζ晶型，接着研磨最终转变为δ晶型；β晶型直接转变为δ晶型，而δ晶型则保持不变。
固体药物在研磨过程中除了温度变化会引起转晶外，引入晶种、添加物等有时也会引起晶型改变。
通过研磨的手段，有时会导致药物理化性质的改变，继而影响药物的稳定性和有效性。
3湿法制粒和干燥湿法制粒是固体制剂制备过程中常用的一种制粒方式。
对于晶型中含水的药物分子，在湿法制粒过程中容易产生不同的晶型。
盐酸厄洛替尼是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其存在多种晶型，如A、B、E、L和无定型等多种形式。
晶型B 在热力学上比晶型A更稳定，而晶型E被认为具有和晶型B类似的稳定性，但具更高的溶解度；但晶型E的实际可生产性不强、工业化应用上有一定的局限性，因此，常用的晶型为A和B。
药物多晶型现象研究进展
１ 药 物 多 晶型 的研 究 意 义
多 晶型 现象 在 有机 药 物 中广 泛 存 在 。据 统 计 ， 美
国 药 典 （ ０ ０版 ） 剂 样 品 中 约 有 ４ 的 药 物 存 在 多 ２０ 片 ０
别制 成速 效 、 通 和缓效 药物 以适用 于 不 同的人群 。 普
１ ２ 药 物 多 晶 型 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ． 根据 不 同晶型 稳定 性 的差 异 ， 物 多 晶 型 可 以分 药
同一 药物 的不 同晶 型 的溶 解 度 不 同 ， 如 降血 糖 例
药 物 那 格 列 奈 的 三 种 晶 型 Ｂ、 、 在 ２ ℃ 的 １ ０ｍＬ ＳＨ Ｏ ０
运用 ， 药物 多 晶 型研 究 进 展 快 速 ＿ 。人 们 对 药 物 多 晶 】 ］
型 现 象 以 及 药 物 多 晶 型 对 药 物 的 物 理 化 学 性 质 、 定 稳 性 、 物 利 用 度 ｒ 和 安 全 性 的影 响 ， 了 全 面 深 刻 的 理 生 ２ 有
药 物 多 晶 型 一 般 认 为 有 ４种 类 型 ： 象 多 晶 型 、 构 构
型多 晶型 、 多 晶型 、 多 晶型 。晶体 中分 子在 晶格 空 色 假 间 的排列不 同形成 的 晶体 称 为 构 象 多 晶型 ， 数 药 物 多
的 晶 型 均 属 此 类 ； 体 中 的 原 子 在 分 子 中 的 位 置 不 同 晶
亿 学 与 耋 物 互 程 ２１， ２ Ｎ． ００ ０ ７ ｏ１ Ｖｌ ０ ｌ
Ｃｈ ｍｉｔｙ ＆ Ｂｉｅ ｇ ｎ ｅｒ ｇ ｅ ｓｒ ｏ ｎ ｉｅ ｉ ｎ
综述苣论■
药 物 多 晶 型 现 象 研 究 进 展
周 肖寅 。 刘 峥 ， 小 珍 冯
中药固体制剂生产工艺流程和今后发展趋势
中药固体制剂作为大众化的中药剂型，在药物制剂中约占70%，具有服用、携带、生产、运输、贮藏方便的特点，应用广泛。
其生产工艺相对比较简单，应用的设备也比较普通，中药固体制剂也不断创新剂型，不但使中药固体制剂进入了控释和速释的时代，提高了体内吸收速度和生物利用度.136.一611.二988学习重点中药固体制剂生产工艺流程、中药固体制剂分论第一节中药固体制剂生产工艺流程一、概述中药固体制剂：是指药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉制成的固体形态的制剂。
常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂等，在药物制剂中约占70%。
固体制剂的共同特点是：①与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；②制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；③药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。
二、生产工艺流程1、主要制备工艺在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。
如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。
2、体内吸收速度顺序一般是：散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂第二节中药固体制剂分论一、片剂1 概念：片剂是指药物经过在模型中加压制成的，适用于口服和外用，片剂是应用非常广泛的一种剂型，具有剂量准确、服用、携带方便等优点。
2 片剂的一般生产过程：备料→制粒→干燥→整粒→混合→压片→包衣→包装。
每一个生产过程所用的主要设备是：2.1 备料所用的主要设备有：粉碎机、电子称、振荡筛等。
（1）粉碎机主要用来粉碎物料，是使固体成为适当粒径的纷粒状。
（2）电子称主要用来称量物料，以确定每批物料各组分的规定重量。
（3）振荡筛主要是用来筛取一定目数的颗粒，使物料粒径符合一定的大小范围，并符合一定要求。
药物晶型转化与控制的研究进展
方法优缺点及应用建议
1、物理方法的优点是可以直接检测药物分子的晶体结构和分子构象，缺点 是对于一些非晶体药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将物理方法与 其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
2、化学方法的优点是可以提供药物多晶型的化学成分和分子质量信息，缺 点是对于一些化学性质相似的药物难以区分。建议在药物研发和生产中，结合使 用多种化学方法，以提高鉴别的准确性。
研究现状分析
当前，药物晶型转化与控制的研究已经取得了重要进展。在分子设计和高分 子合成方面，越来越多的新技术和新方法被用于药物的研发和制备。在药物晶型 转化方面，通过分子设计和高分子合成技术，可以成功地实现药物的定向输送和 控制释放。在药物晶型控制方面，加热、压力、添加剂等制备方法被广泛应用于 控制药物的晶型和性质。
3、结构方法的优点是可以提供药物多晶型的分子结构和分子动力学信息， 缺点是对于一些大分子药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将结构方 法与其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
结论
药物多晶型鉴别对于药物研发和生产具有重要意义，因为不同的多晶型可能 具有不同的物理、化学和生物特性，从而影响药物的疗效和安全性。本次演示介 绍了物理、化学和结构等多种鉴别方法，每种方法都有其优点和局限性。在实际 操作中，我们需要根据药物的性质和鉴别的需求，选择合适的方法或方法组合， 以获得更准确的结果。
然而，当前研究仍然存在一些问题，如缺乏系统性和完整性、实验方法和评 价指标的不一致等。因此，未来的研究需要进一步探讨药物晶型转化与控制的机 制和方法，加强跨学科合作，提高研究的系统性和完整性。
结论
本次演示总结了近年来药物晶型转化与控制的研究进展。通过对药物晶型转 化与控制的概念、原理、影响因素和应用进行详细阐述，说明了药物晶型转化与 控制在提高药物的疗效和安全性方面的重要作用。本次演示指出了当前研究的不 足之处和未来研究方向，为相关领域的研究提供了参考。
三种口服固体制剂干燥与制粒工艺对成型影响的研究
三种口服固体制剂干燥与制粒工艺对成型影响的研究口服固体制剂是一种通过口服途径给药的固体剂型，常用的口服固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒等。
在制备过程中，干燥与制粒工艺是关键环节，不同的工艺条件会对成型质量产生影响。
本文将对三种口服固体制剂的干燥与制粒工艺对成型的影响进行研究。
片剂是一种固体药物剂型，由活性药物和辅料通过压制成型而成。
在制备过程中，干燥工艺对片剂的质量至关重要。
通过合适的干燥工艺可以去除片剂中的水分，提高片剂的机械强度和稳定性。
过高的干燥温度和时间会导致片剂的破损和变形。
合理选择干燥温度和时间对片剂的成型至关重要。
干燥介质的选择也会影响片剂的成型，一般常用的干燥介质包括气体和固体。
通过合适的干燥介质可以提高片剂的机械性能和稳定性。
胶囊是一种通过将药物填充到空心胶囊中制备的固体剂型。
在制备过程中，制粒工艺对胶囊的成型至关重要。
制粒工艺可以将粉状药物转化为颗粒状药物，并且提高药物的流动性和包裹性。
合适的制粒工艺可以提高胶囊的成型质量，减少胶囊的破裂和脱壳。
制粒工艺通常包括湿法制粒和干法制粒两种方法。
湿法制粒是将药物与粘合剂混合，形成湿颗粒，然后通过干燥将湿颗粒转化为干颗粒。
干法制粒是将药物粉末通过压制或挤出的方式转化为颗粒。
选择合适的制粒方法和工艺条件对胶囊的成型和质量控制具有重要意义。
口服固体制剂的干燥与制粒工艺对成型质量具有重要影响。
合理选择干燥温度、时间和介质，以及制粒方法和工艺条件，可以提高口服固体制剂的成型质量和稳定性。
在制备口服固体制剂时，需要根据药物特性和成型质量要求选择合适的工艺条件，以确保制剂的成型质量和稳定性。
药物多晶型的研究现状
在不 同的生成 条件 下质 点 （ 子 、 子 或分 子 ） 列 原 离 排
２ ２ 多晶型 与 药物 的 生物 利 用度 ．
多 晶 型 的存 在
会改 变药 物 的理化 性 质 ， 括 其 溶 出速 率 和溶 解 度 包
的变 化 ，Ｋ ｉ１Ａ等人 发 现无 环 鸟 苷 的两 种 无水 多 ｒｔ ｓ． 晶型物 （ 稳 型 和稳 定 型 ） 解 度 有 很 大 差 异 。 不 溶
变化 ， 二者 有本 质 的区别 。
２ 药 物 多晶型 现象 与药 物性质
由能较 大 ， 易 被水 润 湿 。 在 固体 制 剂 崩 解后 形 成 更
的混 悬 液 中 ， 由于亚稳 态粒 子表 面易 水化 ， 较厚 的水
化膜 的反絮凝 作 用 优 于稳 态 晶型 物 ， 因此 亚稳 态 的 晶体 粒子 更易 分散 ， 而提 高 了溶 出度 。例 如 ， 从 吲哚
维普资讯
药学实践杂志
２０ ０ ８年 第 ２ ６卷第 ３期
药 物 多 晶 型 的 研 究 现 状
殷 萌 杨 峰 张欣 荣 １长春中医药大学药学院０ 届毕业生， ， ， （． ７ 吉林 长春 １０ １；． ３１７２第二军医大学药学院无机化学教
研室 ， 海 ２０３ ） 上 ０４ ３
型 状态 的理 化稳定 性 不 同。药 物多 晶型按 其稳 定性 不 同可分 为稳 定 型 、 亚稳 型和不稳 定 型 ３类 ： 般来 一 讲 稳定 型熔 点较 高 、 学稳 定性 较好 ， 化 但溶 出速率 和 溶 解度 往往 较小 ， 生物 利用 度可 能较 差 ； 不稳 型 的理
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
固相微晶化技术
固相微晶化技术固相微晶化技术是一种用于提高药物溶解度和生物利用度的制药技术。
它通过改变药物的晶体结构，使其转变为微晶形态，从而提高药物的溶解度和溶出速率。
本文将介绍固相微晶化技术的原理、应用和优势。
一、固相微晶化技术原理固相微晶化技术主要基于溶剂辅助晶体转变（SACT）的原理。
在传统的晶体转变方法中，通常需要在溶液中添加辅助剂来促使晶体转变。
而固相微晶化技术则通过在固相中加入溶剂，使药物分子在固相中重新排列，形成微晶形态。
这种方法既可以避免溶剂的挥发和残留，又可以控制晶体转变的速率和程度。
1. 提高药物溶解度：药物的溶解度是影响其生物利用度的重要因素。
通过固相微晶化技术可以改变药物的晶体结构，增加药物的溶解度，从而提高药物的生物利用度。
2. 改善药物稳定性：在固相微晶化过程中，药物分子重新排列，可以形成更稳定的晶体结构，提高药物的化学稳定性，延长药物的保质期。
3. 调控药物释放速率：固相微晶化技术可以控制药物晶体的形态和大小，从而调节药物的释放速率。
通过控制微晶的尺寸和形态，可以实现缓释、控释或靶向释放，提高药物的疗效和安全性。
4. 提高药物品质：固相微晶化技术可以消除药物的多晶异质性，提高药物的均一性和稳定性，从而提高药物的品质。
三、固相微晶化技术的优势1. 简单易行：固相微晶化技术不需要复杂的实验设备和条件，操作简单易行，适用于各种不同类型的药物。
2. 高效节约：固相微晶化技术可以在短时间内完成晶体转变，提高药物的溶解度和生物利用度，节约药物的用量和成本。
3. 可控性强：固相微晶化技术可以通过控制溶剂的添加量和晶体转变的条件，实现对药物晶体形态和大小的精确控制。
4. 适应性好：固相微晶化技术适用于各种类型的药物，包括疏水性药物、生物活性大分子药物等。
5. 安全环保：固相微晶化技术不需要有机溶剂，避免了有机溶剂的挥发和残留，减少对环境的污染和对操作人员的伤害。
固相微晶化技术是一种有效的药物制剂技术，可以提高药物的溶解度和生物利用度，改善药物的稳定性和释放性能。
对药物研究中晶型问题的几点思考
对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。
下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。
一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。
晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。
非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。
晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。
不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。
因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。
二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。
因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。
固体分散技术在药物新剂型研究中的应用
固体分散技术在药物新剂型研究中的应用摘要：对于中药中的固体分散体，多以难溶分子或是无定性等结构出现，这些结构承载于中药之中，使中药的实际应用受到一定限制，要想充分发挥药物应用价值，在实际的药物研究过程中，应当结合中药内部难溶物质，对难溶物质的分散状态进行分析。
为解决中药的难溶部分，提高中药药性，本文结合光谱与热分析方式，对中药状态进行分析，希望能够为中药分散状态测定提供有效方法，更好地发挥中药价值。
关键词：中药测定；固体分散体；分散状态；测定方式固体分散体是将药物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶剂法分散在无生理活性或易溶于水的载体中成为高度分散状态的固体分散物（SolidDispersions，SDS）的一种制剂技术。
本技术在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素为载体，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。
实验结果表明，口服这种固体分散体以后，其吸收及排泄均比口服单纯磺胺噻唑增加，改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度；此后，人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的是改变难溶性药物的溶解性能，制备及*制剂。
近年来，固体分散技术越来越受到广大药学工作者的重视，除了普通制剂中改变药物的溶解性能外，在缓控释制剂领域的研究也日益增多，有关的技术得以补充、完善，其用于固体分散体的载体材料也有所扩展，本文就以下几个方面作一概述。
1、固体分散体的载体材料及应用在固体分散体中，药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。
对载体的要求是：水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性；容易使药物呈*分散状态；来源容易，成本低廉。
目前，在固体分散技术中，zui常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。
1.1水溶性载体材料制备速释型固体分散体多选用水溶性载体，常用的有：聚乙二醇（PEG），聚乙烯聚吡咯烷酮（PVP），泊洛沙姆188（pluronicF68），有机酸类、糖类和醇类等。
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固体制剂工艺对药物晶型地影响地最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂地关系愈发密切，一方面，药物地晶型变化会改变制剂地性能和质量，结晶度、晶态会影响药物地松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型地分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响.固体制剂常用地固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占 .固体制剂地共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程地前处理经历相同地单元操作，以保证药物地均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切地联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中.在固体剂型地制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型.如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀地物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备地颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合地粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等.药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同地晶体结构.同一物质具有两种或两种以上地空间排列和晶胞参数，形成多种晶型地现象称为多晶现象().虽然在一定地温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定地，但由于从亚稳态转变为稳态地过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象.固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型.同一药物地不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物地稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显.药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效地重要因素之一，因此对存在多晶型地药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别地关注.固体制剂工艺对药物晶型地影响从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变.药物晶型地改变一方面将引起药物粉末地堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型地特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂地溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗地有效性.因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型地影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义.重结晶原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度地变化常引起药物晶型地改变.如吲哚美辛具有、、三种晶型.当用乙醇℃结晶时得到型, 苯室温下结晶为型, 乙醚结晶得型.吲哚拉辛在上述三种不同地溶剂中结晶, 也可得到三种晶型.棉程或方式能得到不同地晶型.将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点晶型.将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低地型.型地溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( ～°), 变形比和静电含量低.而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近.这就意味着选用型制备片剂比型更适合.粉碎粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型.长时间研磨会得到呈一定比例地混合物.通常认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒地温度升高是使药物晶型发生改变地一个原因.室温下, 结晶型头孢氨苄经离心球磨机在转速下粉碎, 结晶度下降至,粉碎, 结晶度为, 至, 完全转变为非晶型.氯霉素棕榈酸酯晶型在室温下粉碎, 转化为型地量随时间延长而增加, 至时, 达最大收率约, 再延长粉碎时间, 无进一步变化.晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为→→.经粉碎, 完全转变为晶型, 再经粉碎晶型地含量又达到.晶型粉碎, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步地变化.氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长地时间后, 最终总成为一个比例恒定地混合物, 含有地非晶型, 地晶型.文献还报道, 在上述相同地条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变地时间: 晶型中加入晶种, 即全部转变为晶型; 晶型中加入晶种, →地时间缩短, 而加入晶种, 全部转变为晶型只需.研磨时温度也影响晶型地转变.吲哚美辛稳定地型, 在℃条件下, 粉碎, 成为非晶型; 而在℃条件下, 经粉碎转变为亚稳态型; 亚稳态型在℃下, 经粉碎转变为非晶型; 而在℃时, 虽经过也不变为非晶型.因此, 药物在较低地温度下粉碎或研磨有利于非晶型地生成, 而在较高地温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型地生成.制粒很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型.通常无水物地溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别.例如, 西咪替丁型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡地效果最好, 而其他晶型( 或假晶型) 效果较差.在固体制剂地制备过程中, 制粒通常是必不可少地一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用地粘合剂.用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物.如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以乙醇溶液制得地颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水地水合物.湿度对药物晶型也有影响.茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式.室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型地时间随湿度地升高缩短.在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ.用Ⅰ* 制备地茶碱片剂储存于条件下, 内完成了Ⅰ* →Ⅰ地转变; 在条件下, 内完成了转变.说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ地转变.盐酸金霉素有、两种晶型, 较型溶解快, 溶解度大, 因此晶型片剂在℃溶出快, 生物利用度高.但是晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于晶型地溶解度, 这是因为储存过程中晶型逐渐转变成晶型.在较高地温度( °)和条件下, 这种转变十分迅速; 在°下, 内无晶型转变; 而在干燥器中保存年不发生晶型转变.说明湿度影响一些药物晶型地转变速度, 控制湿度对保证药效具有重要地意义.干燥多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型地药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变.干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子.氯霉素棕榈酸酯有三种晶型, 稳定型无药理作用, 亚稳定型、有药理作用, 适用于临床.晶型置于℃, 经后完全变为亚稳型, 继续加热, 晶型不转变为晶型; 在°以下加热, 只转变为晶型, 也无晶型产生; 但在℃下, 内完全转变为晶型; 至以上, 几乎完全转变为晶型.由此可知, 药物在较低地加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型.保泰松有三种晶型∈、、, 为稳定型, ∈为较完美地结晶态, 为亚稳定型.在喷雾干燥地条件下, 温度高于℃时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定地型, 其中含少量地型.温度低于℃时,溶剂挥发速度慢, 得到地大多为∈型, 也含少量地型.℃时可得到晶型地最大收率, 这时结晶中还含有少量地∈、晶型.喷雾干燥温度上升, 稳定地晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到晶型,真空度提高, 得到和地混合物.压片多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力地增大或压片次数地增多转变比例加大, 至一定地压力或加压次数后趋于恒定.如氯磺丙脲有、、三种晶型, 为稳定型, 为亚稳型.实验用或型在单冲压片机上进行压片, 晶型经一次压力为、压能约. 地受压过程后, 约有晶型转变为晶型; 相反, 晶型约有转变为晶型.随着压片次数地增多( 即压能增大) , 、晶型地相互转化率上升.经重复压片多次后, 不管原来地粉末是或, 最后药片中、和非晶型三部分地比例为恒定地: : .多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同地压力下, 不同部位地晶型转变程度也有所不同.这可能与片剂不同部位地受力不匀有关.如咖啡因有两种晶型, 亚稳型和稳定型, 型在～压力下, 片剂上表面→最大转化率达, 中部不足, 下表面和片剂边缘转化率也不同.磺胺苯酰和盐酸麦普替林也存在这种情况.粒径为～地盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为～地粉末压片时高.提示粉末粒度也影响晶型转化率.认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低.为确保固体制剂中地药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型地影响..溶剂采{不同溶剂对药物结晶能产生；再围地多晶型或不同晶型比例地混晶.采用合适地溶剂才能结晶出所需晶型.除溶剂种类外，溶剂地浓度和结晶时间也是需要考查地因素.例如：法奠替丁在，．二甲基甲酰胺(水乙醇；甲醇；氯仿；乙醇．水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型和，综合考虑生产条件，最终选定水(：)，煎结晶收率％.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料( ，，，，，浓度分别为％和％)，重结晶也可得不同多品型..研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大地目地.有些药物研磨后不改变固体制剂地稳定性，从而改变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用．射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大∽.．干燥干燥时需先考虑温度及湿度对多晶型地影响，温度是结晶过程中应控制地环节，它能直接影响结晶速率和多晶型地种类.在特定转变温度下，所有原子具有足以越过转变阻抗能阈地热能，因而晶型发生转变，所以在生产前需要研究药物地和等相图，找出转变温度，并根据实际情况确定操作温度.我国片剂仍以湿法制粒为主，有可能使药物形成水化物，影响制剂溶出速率，若此水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温度和时间．以使药物分子含有适宜分子地水.也有些溶剂化物加热减压或冷冻干燥后脱溶剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用度提高.，指出：喷雾干燥脂微丸会引起多晶型或晶体性质改变.喷雾干燥由于溶剂快速蒸发，得到地微球是不稳定地多晶型，升温时，会逐渐转变为稳定型..压片压片过程会使药物多晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构地改变，因而可能导致多晶型地性质变化或转型，使已形成地有效型转型而降低药效，当然也有可能使有效型含量增加.不同晶型会在不同压力下达到稳定，如苯地多晶型，在压力小于．时，低压型型稳定，而高压Ⅱ型在压力为零时呈亚稳型，压力大于时呈现稳定型.所以，既要提高片剂地硬度，又要使药物保持有效多晶型，这就需考查合适地压力和压程..控制多晶型地亚稳型药物多品型中豫稳型有时比稳定型具有更好地溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低，控制固体制剂中药物地渡稳型有许多方法.生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型；还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如、微晶纤维素、等等，这主要是因为这些分子中含有孤电子或电子基团，能通过络合、氢键、静电等作用力与药物分子间形成电子对，使其脂溶性增加，促进药物吸收.，等从立体结构化学得角度分析了处方中各组分得分子结构，利用特定晶核、过饱含溶液及加入特定抑制剂等辅助手段达到控制多晶型亚稳型地目地.、类似地方法可应用于甘氨酸地多晶型制备中..其它，研究了一种药物载体，可控制药物分子多晶型，这种载体是由纳米级地碳陶瓷微粒和二水碳酸钙微粒形成胶体后，表面再吸附玻璃状糖类，从而形成一种纳米级微膜，此载体以共价键将药物地活性表面固定，既防脱水，又可增强药物稳定性，控制药物多晶型.此研究已作了体外和动物体内实验，效果良好.药物多晶型研究与固体制剂地研究紧密地联系着.由查可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响.我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业地发展，为固体制剂水平地进一步提高拓宽道路.前景药物多晶型研究与固体制剂地研究紧密地联系着.由查可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响.我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业地发展，为固体制剂水平地进一步提高拓宽道路.固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大地药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对晶型地影响, 优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎地时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化地不稳定晶型地产生, 制定相应操作规范.同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品地疗效.。