原料药晶型研究思路
药物开发过程中的晶型研究
多晶型现象对药物质量的影响->影响原料药及制剂的制备->影响原料药及制剂的稳定性->影响制剂的溶出度及生物 用度->进而影响药物的制剂处方和加工工艺-最终影响药品的质量可控性-安全性和有效性具
药物多晶型现象对药物性水分的影响-菌青市有州正220与-氧天西林胶震-夏露每面方植面。两据和使而-上通酒垂 国甲带速事坠甲垂华垂国通感-细厚海导等选金造面国■国-重每到国甲唐的国-转春长虹制药有佩生可-有无水物，一 合物和-三水合物三种晶型。
固体-内部结构-外部结构/形态/晶癖-晶体-液晶-无定形
大自然中的多晶型现象-雪花-金刚石和石墨
日常生活中的多晶现象-巧克力（可可脂）
什么是药物多晶型-Same molecule,different solids polymorphs-YN P1-mp 99 C-9=104.1o-OP P2 /c-ON P2 /c-mp112.7℃-mp114. c-日=46.1o-日=52.6-ORP Pbca-Y P2 /c-mp 97 oC-ROY-mp 109 8C-0=39.4o-日=104.-RP1-YT04 P2/c-mp106.2e℃-mp 107.0 C一物质具有2种或2种-日=21.7°-民112.8o-以上的晶格结构，形成多-种晶型的现象称为多晶型
能-06-利福定胶囊-四种晶型：晶I型、晶V型为有-FANDIN在AP8LU元ES-效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型 无效-款-60粒-晶型。-男制药
无定型的特点->高分散性->高能状态
药物产生多晶型的因素-分子的构象、构型-固体化学物质和-化学成分-结晶溶剂-湿度-搅拌-研磨-形成因素-压 -超声-降温速度-干燥
构象异构-Topoisomerase I-Break-3-构象异构conformational isome ism是指具有一定构型的有机-物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲（不是把键断开）而使得分子-各原子或原子团在 间产生不同的排列方式的一种立体异构现象。-有的文献中称旋转异构rotational isomerism。
药物晶型研究
药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药品研发中多晶型问题的探讨
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。
制剂中原料药晶型定性分析
制剂中原料药晶型定性分析“ 众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。
“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD 图逐一比对，进行归属。
当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。
对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验：>>>>若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况：01 在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。
以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。
通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。
由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。
据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。
02 在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。
在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。
当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。
因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。
对于辅料，有以下几点需要关注：首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。
药品研发中多晶型问题浅议
药品研发中多晶型问题浅议多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
新型药物晶型的研究与制备
新型药物晶型的研究与制备新型药物晶型的研究与制备摘要：随着现代医药科学的发展，新型药物的研发已经成为科学界的热点之一。
其中，药物晶型的研究与制备是一个重要的环节。
药物的晶型不仅影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度，还对药物的药效和毒性起到重要作用。
本文对新型药物晶型的研究和制备方法进行了综述，并介绍了一些典型的晶型研究案例。
关键词：新型药物、晶型、溶解性、稳定性、生物利用度、药效、毒性1. 引言药物晶型是指药物在固态下形成的晶体结构。
药物的晶型不仅影响药物的物理化学性质，还对药物的溶解性、稳定性和生物利用度起到重要作用。
因此，研究和制备新型药物晶型对于药物研发具有重要意义。
本文将从药物晶型的研究方法和制备方法两个方面进行综述。
2. 新型药物晶型的研究方法2.1 XRD（X射线衍射）XRD是一种常用的药物晶型分析方法。
通过照射样品，测量样品与入射X射线的衍射图案，从而得到药物晶型的信息。
XRD可以精确定量药物晶型的数目和结构，是研究药物晶型的重要手段。
2.2 DSC（差示扫描量热法）DSC是一种测量药物热学性质的方法。
通过测量样品与参比物之间的温度差异，可以获得药物的热力学参数。
DSC可以用于研究药物的熔点、热分解和晶型转变等热学性质，对药物晶型的研究具有重要意义。
2.3 FTIR（傅里叶红外光谱）FTIR可以通过测量药物吸收、散射和透射红外光的强度和频率变化，得到药物分子的结构和功能信息。
FTIR可以用于研究药物晶型的分子间相互作用，对药物晶型的研究具有重要意义。
3. 新型药物晶型的制备方法3.1 溶剂结晶法溶剂结晶法是一种常用的药物晶型制备方法。
通过选择适当的溶剂和溶剂浓度，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使药物从溶液中结晶出来。
这种方法可以通过调节工艺条件来控制所得药物晶型的结构和性质。
3.2 极性和非极性溶剂共结晶法极性和非极性溶剂共结晶法是一种制备混合晶型的方法。
通过选择极性和非极性溶剂，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使不同的晶型共同结晶出来。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。
药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面：1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。
不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。
在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。
不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。
需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。
有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。
在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。
一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。
通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发领域中的一个重要环节。
晶型指的是化合物在固态下的结晶形式，不同晶型的形成会对药物的药效、稳定性、生物利用度等方面产生影响。
因此，研究药物的晶型，对于药物的研发、制造、控制质量等方面都具有重要意义。
研究药物的晶型需要从以下几个方面考虑：
1. 晶体学：晶体学是研究晶体结构、晶体形态、晶体缺陷等方面的学科，是研究药物晶型的基础。
通过晶体学手段可以确定药物的晶型、晶体结构等信息。
2. 热力学：热力学是研究热能转化、热力学性质、相变等方面的学科。
药物晶型的形成和相变过程也受到热力学因素的影响。
利用热力学手段可以研究药物晶型的热力学性质、热稳定性等信息。
3. 动力学：药物晶型的形成和相变过程也受到动力学因素的影响。
因此，研究药物晶型的动力学过程可以帮助我们更深入地了解药物晶型的形成机制。
4. 结晶工艺：结晶工艺是药物生产中的一个关键环节，可以直接影响药物晶型的形成和质量。
因此，研究药物晶型的结晶工艺可以帮助我们控制药物晶型的形成和质量。
总之，研究药物的晶型需要综合考虑晶体学、热力学、动力学、结晶工艺等因素。
只有全面掌握药物晶型的形成机制，才能更好地研发、制造、控制药物的质量。
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药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。
药物研究过程中的晶型研究策略-陈义朗
盐的筛选
晶型的筛选
过程优化
规模制备
1、单晶X-衍射（单晶） 2、X-射线粉末衍射（确凿证据） 3、拉曼光谱 4、DSC 5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型 和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型） 6、固体13C－NMR 7、熔点（更是不太灵敏） 8、偏光显微镜法 9、扫描隧道显微镜法 10、溶解度法（Cs－T曲线） 11、药物多晶型计算机辅组预测
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
图（3）： 评价是否应该为固 体口服制剂和混悬 液的药物制剂的多 晶型制定质量标准
是否有原因需为药 物制剂的多晶型制 定质量标准*
否 无需为药物制剂的多晶型 制定质量标准
开始
是 如果多晶比例 改变，制剂性 能检测（如溶 出度）是否能 提供足够的控 制？ 建立药物制剂性能检测的性能检测 的质量标准（如溶出度），作为控 制药物制剂的多晶型的替代方法
剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
如何开展晶型筛选？
基于风险控制的晶型筛选方法 1、简单的晶型筛选 —浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂
2、更充分的晶型筛选
—低溶解度的口服固体制剂 —口服混悬液
—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物
—软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）
部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致
只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）
如果不是： 则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜）
是否药品中的原料 药的晶型变化由药 品的性能检测反映 （如溶出度等）
针对相关的检测制定合 适的标准
1、ICH-Q6A
图（3）：药品-固
体制剂或含溶出度较差 的原料药的口服液体制 剂
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发过程中非常重要的环节，因为不同晶型的药物具有不同的结构、物理和化学性质，对药物的生物利用度、稳定性、溶解度、药效等等都有着重要的影响。
因此，为了开发出更加安全有效的药物，需要对原料药晶型进行深入研究。
在进行原料药晶型研究时，需要遵循以下思路：
1. 确定研究目的：确定研究对象、目的和范围，以及需要获取的药物性质信息。
2. 晶体学分析：通过X射线衍射、热分析、拉曼光谱等手段进行晶体结构分析，确定药物晶体的结构类型、晶体形态、晶体对称性等信息。
3. 热力学性质研究：通过差示扫描量热、热重分析等方法，研究药物晶型的热力学性质，如熔点、热容、热稳定性等。
4. 动力学性质研究：通过溶解度、溶解速度、重结晶等方法，研究药物晶型的动力学性质，如溶解度、溶解速率、晶体转化动力学等。
5. 药物性能研究：通过细胞培养、动物实验等方法，研究药物晶型的药效、药代动力学、毒性、稳定性等性质。
通过以上步骤对原料药晶型进行深入研究，可以为药物开发提供重要的理论依据和实验支持，为制定合理的药物晶型策略提供指导。
同时，也可以提高药物的质量、安全性和疗效，为临床治疗提供有力保障。
最新仿制药晶型研究的思考
仿制药晶型研究的思考一、晶型研究的重要性在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
二、多晶型药物的定义及分类同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
该类药物一般可分为以下几种情况：1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。
2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。
对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。
对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。
三、晶型的测定方法药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。
1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。
多晶型技术在药品研发中扮演着重要的角色。
多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。
在药物研发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。
药品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。
本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。
一、多晶型的概念多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。
在化学中，很多化合物都能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。
而在药物领域，多晶型也是一个非常重要的概念。
药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制剂工艺等方面。
多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。
二、多晶型的重要性1.药效性能在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。
不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。
2.稳定性3.制剂工艺在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。
不同的多晶型可能需要采用不同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。
三、多晶型问题的解决方案在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。
为了解决多晶型问题，我们需要采取一系列的研究和措施。
1.多晶型鉴定我们需要对药物的多晶型进行鉴定。
通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠定基础。
2.多晶型筛选在确认了药物的多晶型后，我们需要对不同的多晶型进行筛选和评价。
通过实验研究，我们可以评估不同多晶型的药效性能、稳定性和制剂工艺等方面的性质，找出最具有潜力的多晶型。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。
本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。
关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。
因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。
一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。
通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。
XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。
1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。
DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。
TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。
1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。
可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。
显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。
2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。
合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。
2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。
不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。
因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。
2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。
应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。
原料药晶型
原料药晶型1. 引言原料药晶型是指原料药在固态中的结构形式和排列方式。
晶型对于原料药的物理性质、溶解性和稳定性等方面都有重要影响。
不同的晶型可能导致药物在制剂中的溶解度、生物利用度和稳定性等方面的差异，因此对于制药工业来说，控制和研究原料药晶型具有重要意义。
本文将介绍原料药晶型的概念、研究方法、影响因素以及相关应用。
2. 原料药晶型的概念原料药晶型是指原料药在固态中由分子或离子组成的结构形式。
根据分子或离子之间的排列方式和相互作用，可以将原料药晶型分为不同的类别。
常见的原料药晶型包括多晶形态、单一多晶形态、单一单晶形态等。
多晶形态是指一个化合物可以以不同结构形式存在，每种结构形式都具有明确的空间排列方式。
单一多晶形态是指一个化合物只能以一种多晶形态存在，但在晶体中存在多个晶粒。
单一单晶形态是指一个化合物只能以一种单晶形态存在，晶体中只有一个晶粒。
3. 原料药晶型的研究方法3.1 X射线衍射法X射线衍射法是最常用的研究原料药晶型的方法之一。
通过照射样品并测量衍射的X射线强度和角度，可以确定样品的晶体结构。
X射线衍射法具有高分辨率、非破坏性和快速等优点，被广泛应用于原料药晶型的研究和分析。
3.2 热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。
差示扫描量热法通过测量样品在升温或降温过程中释放或吸收的热量来确定其相变温度和焓变化。
热重分析法则通过测量样品在升温过程中失去的质量来确定其失水或失重等性质变化。
3.3 核磁共振谱学核磁共振谱学（NMR）可以通过测量样品中核磁共振信号的频率和强度来研究原料药的晶体结构。
NMR具有高分辨率和非破坏性等优点，在原料药晶型研究中也得到了广泛应用。
4. 影响原料药晶型的因素4.1 温度和压力温度和压力是影响原料药晶型的重要因素。
温度变化可以导致晶体结构的相变，从而改变晶型。
压力的变化也会对晶体结构产生影响，使得原料药晶型发生改变。
4.2 溶剂溶剂对于原料药晶型的形成和稳定性都有重要影响。
对药物研究中晶型问题的几点思考
对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。
下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。
一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。
晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。
非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。
晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。
不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。
因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。
二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。
因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。
1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。
当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。
通常,难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
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原料药晶型研究思路
原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。
晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。
以下是原料药晶型研究的思路：
1.药物合成和优化。
首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。
合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。
2.晶体学分析。
晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。
X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。
3.晶型鉴定和筛选。
通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。
晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。
需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。
4.晶型控制和应用。
对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。
晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。
总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。