R-OH 葡萄糖醛酸
药物化学基础
单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
药物化学基础
18
药物化学基础
19
❖ 第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ）
❖ 官能团化反应： 在药物分子中引入 或暴露出极性基团
1. 氧化 2. 还原 3. 水解 4. 羟化
❖ 第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡ）
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
药物化学基础
41
药物化学基础
42
药物化学基础
43
2、硫酸酯化轭合反应
❖
NH2
❖
N
N
❖
O
O
N
N O
HO S O P O
O
OH
H
H2O 3PO O H
3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）
药物化学基础
44
药物化学基础
45
3、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和含羧酸基 代谢物的主要轭合反应。
药物化学基础
3
❖ 2、以碳环为基本骨架的药物
Cl
O
COOH O
O CH3
N H 氯胺酮 2-甲氨基-2-（2-氯-1-苯基）-环己酮
2-(乙酰氧基)苯甲酸 阿司匹林
药物化学基础
4
❖ 3、以杂环为基本骨架的药物 ❖ （1）常见的杂环
呋喃 噻吩
吡咯 吡唑 咪唑
O
O N
S
S N
S
N
H N
N
N
噻唑 H N
48
药物化学基础
49
药物化学基础
50
乙酰化轭合反应
❖ 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 ❖ 结果：去活化
代谢物
OCH3
肾上腺素
甲基化反应对药物代谢并非十分重要，但对 内源性物质如肾上腺素的生成极为重要，对 内源性胺的失活也有重要意义。能与甲级结 合的有酚、胺等，生成物极性小、水溶性低， 使排泄更困难。
OH H N PNMT
OH N
麻黄碱
对乙酰氨基酚的结合代谢反应
O glu O
OH O
N H
N
LP
OH O N H
H N O
O S O N H
O N H
N N
O N H N
乙酰化磺胺嘧啶
硝西泮还原产物的乙酰化结合物
这是一个重要的代谢途径，主要是将 乙酰基转运至代谢物伯胺上，凡有芳 香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物， 均可发生乙酰化反应。
6.甲基化结合
OH H N COMT HO OH HO
Mg+2
OH H N
ATP
ADP
O S O
O O
O P O O O
ATP ADP
O S O
O
Mg2+
O
ATP硫酸化酶
Mg2+
OH OH
APS磷酸激酶
5-磷硫酸腺苷（APS）
O S O O O O P O O O P O O O O OH
HXR PAP
O S O
O
磺基转移酶
( X=O, NH )
XR
3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯 （PAPS）
异丙肾上腺素硫酸酯
与葡萄糖醛酸结合相比，它对药物代谢的 重要性小的多。 大多数内源性化合物（类固醇、肝素、软 骨素、甲状腺素等）需要与硫酸盐反应， 使体内硫酸盐在数量上不足以与药物或代 谢物结合 能与硫酸结合的化合物（酚、醇、芳香胺） 也能与葡萄糖醛酸结合，且趋势更强 体内硫酸酯酶的活性较强，形成的硫酸结 合物容易酶解而脱掉硫酸
5_药物代谢-
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。
药物代谢 结合反应
31
氨基酸结合的临床意义
氨基酸结合活性在新生儿中非常低，曾经发生早产儿代谢 酸中毒，源于静脉给药使用的灭菌水中含有少量苯甲醇作 为防腐剂 苯甲醇在人体内容易代谢为苯甲酸，对于成年人非常安全， 因为剂量相对于体重很小，并且成年人容易将苯甲酸转化 为甘氨酸结合物 在早产儿体内，剂量相对于体重则大得多，并且苯甲酸不 能与甘氨酸结合 苯甲酸干扰脂肪酸-氧化，并引起代谢酸中毒 认识到这些，排除苯甲醇防腐剂，从而克服了问题
该反应涉及巯基阴离子，为pKa = 9.1的弱酸 与其他结合反应不同，任何在谷胱甘肽转移酶作用下生 成谷胱甘肽结合物的药物，也可以不需该酶存在即生成 结合物 该转移酶的作用之一是增加谷胱甘肽巯基的离子化比例， 从而提高反应速度
36
谷胱甘肽转移酶
哺乳动物胞浆的GSTs分为5类，分别为A, M, U, P, Z，每 一类酶的序列一致性大于40% 分离到至少3种膜键合的微粒体GSTs 不同类别的GST底物有重叠，但以不同的速度催化同一 底物 另一主要区别是，不同的GSTs在不同的组织中表达，例 如人GST1-1在肝中表达，但人GSTM3-3不在肝中表达 难于描述成为谷胱甘肽结合底物的药物范围，因为这是 基于底物的亲电性，而不是基于特定的官能团
结合代谢途径
curonidation（葡萄糖醛酸结合）
Sulfation（硫酸结合） Acetylation（乙酰化）
Methylation（甲基化）
Amino acid conjugation（氨基酸结合） Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基 丙酸的手性转化） Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
镇痛药
第五节 镇痛药
吗啡结构的剖析
1. 天然：左旋吗啡(-)-morphine
2. 5个稠合环(A、B、C、 D、E)，B／C环呈顺式，
C／D环呈反式，C／E环
呈顺式
3. 含有5个手性中心：
5R、6S、9R、13S、14R
12
第五节 镇痛药
理化性质——酸碱两性
弱酸性：吗啡结构中3位有酚羟基 碱性：17位的叔氮原子 因此，能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加
阿片受体
1亚型 调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点 控制呼吸抑制作用等 成瘾性小，镇痛作用也不明显 2亚型 1亚型 受体 2亚型 3亚型 镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用
喷他佐辛等
受体
2亚型 1亚型 受体 肽类 吗啡等
46
第五节 镇痛药
阿片受体模型——三点结合的受体模型
H H OH D B A OH C E O
的痛。
4级：明显痛。如被人打耳光，或者被热水烫了一下
引发一度烫伤。此等级以上影响睡眠。
5级：持续痛。如吃坏了东西导致的肠胃炎，或是一
头撞在门框上，此等级患者可能小声呻吟。
3
疼痛分级
第五节 镇痛药
6级：很痛。如被人殴打导致严重淤血，或者从两米高处跌
落导致骨折的情况、此等级患者可能会大声叫喊。
7级：非常痛。如产妇分娩比较顺利的情况，颈肩腰腿痛，
15
体内代谢
H N CH3 葡糖醛酸苷化 H N CH3
第五节 镇痛药
无活性代谢物
RO OH R=葡萄糖醛酸 O
HO
O
OH N-脱甲基 CYP450(O2 ) H N H
葡糖醛酸苷化 H N CH3
HO
O
2019第二单元二相反应
2）硫醚或S-葡萄糖醛酸酸苷
含巯基的药物，可与葡萄糖醛酸基形成硫醚键。如用于治 疗成人甲状腺功能亢进药物丙基硫氧嘧啶
3）N-葡糖醛酸苷
对于N-糖苷的研究目前尚不深入广泛
抗乳腺癌药Tamoxifen : N-glucuronide may be partly responsible for its activity.（枸橼酸他莫昔芬片用于治疗乳腺癌。适用于治疗女性复发转 移乳腺癌，或用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。)
氨基酸 (以甘氨酸、谷氨酰胺最为常见，)
溴苯那敏的代谢
功效主治：丙胺类抗组胺药，镇静作用弱。用于皮肤粘 膜、过敏性疾病。
2.1.5 谷胱甘肽结合
谷胱甘肽是机体内重要的三肽物质, 保护细胞内多种亲 核基团物质如蛋白质、核酸还原状态,维持细胞稳定, 解除药物/毒物的毒性.
其结构为谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸
GST基因表达具有组织特异性，且在正常组织和癌组织中 有显著性差异，后者高水平表达，因此是肿瘤标记之一。 采用同工酶专属GSH类似物作为抑制剂调节GST活性，是 抗癌药的研发的一种思路。
作业：人体中的重要硒蛋白？
谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，主要存在 于胞液中。谷胱甘肽S-转移酶有多种形式，根据作用底物 不 同，至少可分为：
糖基的活化形式是UDP-GA, 通过亲核反应机制，与药 物或药物代谢中间体上的OH，COOH，NH2，SH等官能 基团发生缩合反应而形成糖苷键。
人体中发生葡萄糖醛酸基化的反应所占比例相当大，而葡 萄糖基化的药物主要是酚类和羧酸类物质，比例较小。催 化葡醛酸转移的酶称为UDP葡萄糖醛酰基转移酶（UDP glucoronosyl transferases，UGTs)。
葡萄糖醛酸课件
目录
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
苯胺
HO
NH 2
对氨基苯酚
2. 线粒体单胺氧化酶系
单胺氧化酶( monoamine MAO) 存在部位：线粒体内
oxidase,
催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛
RCH2NH2+O2+H2O2
• 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制
胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。
• 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
二、胆红素在肝中的转变
＊摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞
膜表面进入肝细胞
＊转运 在胞浆与配体蛋白结合
内质网
＊转化
❖ 部位：滑面内网质 ❖ 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄
第十七章
肝的生物化学
Biochemistry in Liver
概述
❖ 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)
＊原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物
质具有差异。
＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细 胞分为三条带： I 带 (门管周带 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间)
1. 初级胆汁酸的生成
﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中 ﹡原料：胆固醇
※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 ﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶
➢ 过程
胆固醇(27C) 7α-羟化酶
7α-羟化胆固 醇
结合型初级胆汁 酸
初级胆汁酸(24C)
2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环
药物代谢结合反应
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
葡萄糖醛酸转移酶（ugts）诱导羧酸药物代谢激活的研究进展
葡萄糖醛酸转移酶(UGTs) 诱导羧酸药物代谢激活的研究进展谢彤, 梁艳, 郝海平, 谢林, 王广基*(中国药科大学药物代谢动力学重点实验室, 江苏南京210009)摘要: 含羧酸基团的药物可以通过葡萄糖醛酸转移酶的代谢转化, 形成亲电子活性的酰基葡萄糖醛酸苷活性中间代谢产物, 然后经过一系列的非酶或酶反应形成蛋白加合物或DNA加合物。
加合物的形成是含羧酸基团药物形成特异质反应和基因毒性的主要因素。
本文以该类药物的代谢激活为例, 阐述了酰基葡萄糖醛酸苷的化学活性、致毒机制、分布特征以及产生的毒性反应, 并探讨了研究现状和前景。
关键词: 羧酸药物; 葡萄糖醛酸转移酶; 酰基葡萄糖醛酸苷; 代谢激活中图分类号: R969 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 11-1193-07Advances in study of metabolic activation of carboxyl-acidcontaining drugs by UGTsXIE Tong, LIANG Y an, HAO Hai-ping, XIE Lin, WANG Guang-ji* (Key Lab of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)Abstract: The metabolic transformation of the drugs containing carboxylic acid groups can lead to the formation of acyl glucuronide metabolites through catalysis by glucuronosyltransferase, and produce pro-acyl glucuronide intermediate metabolites with electronic activity. Then, protein or DNA adducts appeared after a series of non-enzyme or enzyme reactions. These adducts would change the protein activity and potentially lead to idiosyncratic and genotoxicity. In this paper, we discussed the chemical activity, drug-induced mechanisms, distribution and toxicity resulting from this metabolic activation for these drugs, and stated the status and prospects of research in this field.Key words: carboxyl-acid containing drug; uridine diphosphoglucuronosyl transferase; acyl glucuronide; metabolic activation肝脏是药物生物转化的主要场所, 许多药物经肝脏代谢酶生物转化后, 水溶性增加、毒性降低, 从而易于排出体外, 但一些药物在体内经生物转化产生了活性的中间代谢物, 这些活性代谢物会激活原癌基因、改变体内的信号转导通路或与相应的组织蛋白、DNA结合形成加合物从而诱发癌症、造成肝肾损伤等。
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
葡萄糖
葡萄糖葡萄糖（Glucose)（化学式C6H12O6）又称为玉米葡糖、玉蜀黍糖，简称为葡糖。
英文别名：Dextrose，Cornsugar，Grapesugar，Bloodsugar。
是一种单糖，一种多羟基醛。
葡萄糖含五个羟基，一个醛基，具有多元醇和醛的性质。
纯净的葡萄糖为无色晶体，或无色结晶或白色结晶性或颗粒性粉末，有甜味但甜味不如蔗糖(一般人无法尝到甜味)，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。
有吸湿性，在碱性条件下加热易分解。
应密闭保存。
水溶液旋光向右，故亦称“右旋糖”。
是活细胞的能量来源和新陈代谢中间产物，即生物的主要供能物质。
1性质化学名：2，3，4，5，6-五羟基己醛，系统命名法：（2R,3S,4R,5R)-2，3，4，5，6-五羟基己醛，熔点146℃，它的结构式如图：结构简式：CH2OH—CHOH—CHOH—CHOH—CHOH—CHO,与果糖(CH2OH(CHOH)3COCH2OH)互为同分异构体，物理性质⒈旋光性α-D-葡萄糖在20摄氏度光时的比旋光度数值为+52.2。
⒉溶解度在20摄氏度时单一的葡萄糖溶液最高浓度为50%。
⒊甜度α-D-葡萄糖的比甜度为0.7。
⒋黏度葡萄糖的黏度随着温度的升高而增大。
[1]化学性质⑴分子中的醛基，有还原性，能与银氨溶液反应：CH2OH(CHOH)4CHO+2Ag(NH3）2OH（水浴加热）→ CH2OH(CHOH)4COONH4+2Ag↓+3NH3+H2O ，被氧化成葡萄糖酸铵。
⑵醛基还能被还原为己六醇。
⑶分子中有多个羟基，能与酸发生酯化反应。
⑷葡萄糖在生物体内发生氧化反应，放出热量。
⑸葡萄糖能用淀粉在酶或硫酸的催化作用下水解反应制得。
⑹植物光合作用：6CO2+6H2O+叶绿素——C6H12O6+6O2。
⑺葡萄糖与新制氢氧化铜反应方程式：CH2OH(CHOH)4CHO+2Cu(OH)2-加热->CH2OH(CHOH)4COOH+Cu2O↓+2H2O。
糖醛酸测定方法
糖醛酸测定方法一．间羟基联苯比色法1.原理：多聚己糖醛酸与含四硼酸钠的硫酸溶液在高温作用下水解, 水解产物进一步与间羟基联苯反应, 生成粉红色衍生物, 产生紫外吸收, 且在一定浓度范围内, 该衍生物吸收值与糖醛酸含量呈线性关系, 可通过比色法对糖醛酸含量进行计算。
2.试剂配制：间羟基联苯溶液：称取0.15g间羟基联苯溶于5 mg/mL氢氧化钠溶液中, 定容至100mL, 其质量浓度为1.5mg/mL.四硼酸钠/硫酸溶液：0.478g四硼酸钠溶于100mL浓硫酸中, 备用。
葡萄糖溶液：称取葡萄糖25.00mg,加水溶解并定容至25mL混匀, 成1mg/mL的标准溶液。
(排除中性糖对测定结果的影响)半乳糖醛酸标准溶液：称取干燥至恒重的半乳糖醛酸25.00 mg, 加水溶解并定容至25mL, 混匀, 成1mg/mL的标准溶液。
3. 波长扫描：取半乳糖醛酸标准溶液0.50mL, 置10 mL容量瓶中, 用水定容至刻度, 摇匀( 质量浓度为0.05 mg/mL）。
量取溶液1.00 mL 置于20 mL具塞试管, 置冰水浴中, 加入四硼酸钠/硫酸溶液6 mL, 待全部加完后, 用旋涡混合器混匀, 于沸水浴中加热5 min, 冰水浴中冷却后用微量加样枪加入1.5 mg/mL间羟基联苯溶液100 μL, 混匀后振摇5 min, 超声除去气泡。
以1 mL蒸馏水同上操作制得空白液调零, 用UV-2450 型紫外可见分光光度计在200 nm~ 800 nm波长范围内扫描, 确定最大吸收波长。
4.标准曲线的制备：取1mg/mL 半乳糖醛酸标准溶液0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5 mL和0.6 mL置于10 mL容量瓶中, 加水定容, 再分别取上述各配制溶液1.0mL至于20mL具塞试管，置冰水浴中, 加入四硼酸钠/硫酸溶液6 mL, 待全部加完后, 用旋涡混合器混匀, 于沸水浴中加热5 min, 冰水浴中冷却后用微量加样枪加入1.5 mg/mL间羟基联苯溶液100 μL, 混匀后振摇5 min, 超声除去气泡。
药物代谢的基本原理
羰基还原后有时可产生新的手性中心。
含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。
P 4 5 0 R H + N A D P H + H + + O 2
R O H + N A D P + + H 2 O
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得 相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基 化反应主要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
CH3
NH NH
N H
N H
NH2
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
R
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。
硝芳基环的 氧还化原成是酚胞一羟个基色多实步际素骤上过是P程经4，过5中了0间环还经氧历化原了物亚的酶硝历基程，、。羟血胺等红中间蛋步骤白。 类的细胞色素P450及脂质
乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。
硝基的还原是。一个其多步中骤过细程，胞中间色经历素了亚P硝4基5、0羟（胺等C中y间t步o骤c。hrome P450,CYP）酶最为重
（2）个体差异性：由于遗传因素导致的体内酶水平的差别，人群中药物代谢的个体差异性十分突出，如不同的人在接受相同剂量的抗
抑郁药去甲咪嗪后，血浆中药物的浓度相差30倍。
此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细 还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。
老年人由于酶活性减低及内源性辅助因子减少，酶活性下降，药物的代谢速率低，应适当减少用量。
葡萄糖醛酸分子量
葡萄糖醛酸分子量
葡萄糖醛酸是一种重要的糖醛酸，分子式为C6H10O7，它与葡萄糖酸、甘露醛酸等属于糖醛酸类化合物。
葡萄糖醛酸在自然界中广泛存在，
主要存在于植物和动物的细胞壁中。
在食品工业中，葡萄糖醛酸被广
泛应用于胶原蛋白、乳制品和冷冻食品等的稳定剂，是一种非常重要
的食品添加剂。
葡萄糖醛酸的分子量是什么？答案是176.13。
葡萄糖醛酸是由6个碳原子、10个氧原子和1个羟基组成的单糖醛酸，其分子量可以通过化学计算得出，具体方法如下：首先将葡萄糖醛酸的化学式（C6H10O7）中各元素的相对原子质量相加，得到其摩尔质量。
C的摩尔质量为12.01，H的摩尔质量为1.008，O的摩尔质量为16，因此葡萄糖醛
酸的摩尔质量为（6×12.01）+（10×16）+（7×1.008）= 194.14
g/mol。
)
然后将其摩尔质量除以葡萄糖醛酸中分子个数（即分子量）即可得到
分子量为176.13 g/mol。
这个分子量的计算方法是化学计算中常用的一种计算方法，在化学实验室和工业生产中都经常使用到。
总之，葡萄糖醛酸分子量为176.13 g/mol。
葡萄糖醛酸是一种重要的糖醛酸，在食品工业中被广泛应用。
分子量的计算是化学计算中常用
的一种方法，可以通过上述方式进行计算。
我们应该充分认识到其重要性和化学特性，并在生产和使用中加以妥善处理和控制。
第二篇药物代谢
C2H5O
C2H5O P O
S
NO2
C2H5O
C2H5O P O
O
NO2
S-氧化反应
S
S
N
SCH3
N
CH3
硫
利
达
嗪
O
N
SCH3
N
CH3
醇和醛的氧化
[O
]
[O
]
伯
醇
醛
羧
酸
醇
脱
氢
酶
含
醇
羟
基
羰
基
化
合
物
仲
醇
酮
二、还原反应
还原酶系组成：
细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还
原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源
性的小分子结合
–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等
–以酯、酰胺或苷的方式
结合物大都有极好的水溶性
可通过肾脏经尿排出体外
一、葡萄糖醛酸结合
具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基
–通常成半缩醛
–无生物活性，易溶于水
能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合
如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响
常见的肝内P450P450家族及其诱导剂和抑制剂
二、药物代谢在新药开发中的应用
1、利用药物的活性代谢物得到新药
2、利用代谢活化改变药物的药代动力学性质
3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用
4、避免代谢影响药物作用
死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能
为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物
糖醛酸途径
糖醛酸途径简介糖醛酸途径是生物体内一种重要的代谢途径，它参与多种生物学过程，包括能量产生、糖类代谢、信号传导等。
在这个途径中，葡萄糖通过一系列的反应转化为糖醛酸，最终产生能量或进一步代谢。
糖醛酸途径的主要步骤1.磷酸化：葡萄糖首先被磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），这是催化剂葡萄糖激酶（glucokinase）或hexokinase催化的反应。
这个步骤需要消耗一个ATP分子。
2.转异构：G6P转变为果糖-6-磷酸（F6P），这是通过催化剂果糖-6-磷酸异构化酶（phosphoglucose isomerase）催化的反应。
3.磷酸化：F6P再次被磷酸化为果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP），这是由磷酸果糖激酶（phosphofructokinase）催化的反应。
这个步骤也需要消耗一个ATP分子。
4.分解：F1,6BP被水解为二磷酸甘油（DHAP）和甘油-3-磷酸（G3P），这是通过催化剂果糖-1,6-二磷酸酶（fructose-1,6-bisphosphatase）催化的反应。
5.重排：DHAP转变为磷酸甘油（G3P），这是通过催化剂三磷酸甘油异构化酶（triose phosphate isomerase）催化的反应。
6.氧化：G3P被氧化为1,3-二磷酸甘油（1,3BPG），这是通过催化剂甘油-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase）催化的反应。
在此过程中，NAD+被还原为NADH。
7.磷酸化：1,3BPG转变为3-磷酸甘油（3PG），这是由催化剂1,3-二磷酸甘油激酶（phosphoglycerate kinase）催化的反应。
这个步骤产生一个ATP分子。
8.水解：3PG被水解为2-磷酸甘油（2PG），这是由催化剂3-磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerate mutase）催化的反应。
9.脱水：2PG失去水分转变为磷酸烯丙醛（PEP），这是通过催化剂磷酸肌酸二磷酸激酶（enolase）催化的反应。
糖醛酸测定方法
糖醛酸测定方法一．间羟基联苯比色法1.原理：多聚己糖醛酸与含四硼酸钠的硫酸溶液在高温作用下水解, 水解产物进一步与间羟基联苯反应, 生成粉红色衍生物, 产生紫外吸收, 且在一定浓度范围内, 该衍生物吸收值与糖醛酸含量呈线性关系, 可通过比色法对糖醛酸含量进行计算。
2.试剂配制：间羟基联苯溶液：称取0.15g间羟基联苯溶于5 mg/mL氢氧化钠溶液中, 定容至100mL, 其质量浓度为1.5mg/mL.四硼酸钠/硫酸溶液：0.478g四硼酸钠溶于100mL浓硫酸中, 备用。
葡萄糖溶液：称取葡萄糖25.00mg,加水溶解并定容至25mL混匀, 成1mg/mL的标准溶液。
(排除中性糖对测定结果的影响)半乳糖醛酸标准溶液：称取干燥至恒重的半乳糖醛酸25.00 mg, 加水溶解并定容至25mL, 混匀, 成1mg/mL的标准溶液。
3. 波长扫描：取半乳糖醛酸标准溶液0.50mL, 置10 mL容量瓶中, 用水定容至刻度, 摇匀( 质量浓度为0.05 mg/mL）。
量取溶液1.00 mL 置于20 mL具塞试管, 置冰水浴中, 加入四硼酸钠/硫酸溶液6 mL, 待全部加完后, 用旋涡混合器混匀, 于沸水浴中加热5 min, 冰水浴中冷却后用微量加样枪加入1.5 mg/mL间羟基联苯溶液100 μL, 混匀后振摇5 min, 超声除去气泡。
以1 mL蒸馏水同上操作制得空白液调零, 用UV-2450 型紫外可见分光光度计在200 nm~ 800 nm波长范围内扫描, 确定最大吸收波长。
4.标准曲线的制备：取1mg/mL 半乳糖醛酸标准溶液0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5 mL和0.6 mL置于10 mL容量瓶中, 加水定容, 再分别取上述各配制溶液1.0mL至于20mL具塞试管，置冰水浴中, 加入四硼酸钠/硫酸溶液6 mL, 待全部加完后, 用旋涡混合器混匀, 于沸水浴中加热5 min, 冰水浴中冷却后用微量加样枪加入1.5 mg/mL间羟基联苯溶液100 μL, 混匀后振摇5 min, 超声除去气泡。
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Insufficiency
衰竭 Failure
4
损伤 病原 抗损伤
适应 损伤 修复
衰竭 死亡
*有些疾病的损伤只是功能 性的 *使这种状态维持在一个新 水平 *如何调整这种状态使之恢 复到正常水平将是新的较 难的课题
痊愈
康复
疾病的过程及转归
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（药理学）第一章 总论
药物drug---用以防治及诊断疾病的物质。凡能影响 机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质均属 于此范畴。 药理学---研究药物的学科之一。是一门为临床合理 理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
药 理 学
Pharmacology
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1
1炎症和低等动物的局部防御性反应的区 别点是什么。 2应激和应急区别，产生应激的关键因素 是什么。
3疾病的一般规律是什么。
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2
疾病发生发展的一般规律
Disease 损伤-----抗损伤
因---果交替转换
局部----整体的联系
2018/10/27 10
第二章 药物效应动力学
pharmacodynemics
Kinetic --- Science of the relation between the motion of bodies and the forces acting on them. 动力的，活动的，运动的 Dynamic ---Moral force that produces activity or change 动力的，动态的，机能上的
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Contents for lecture
1 General introduction 2 Pharmacodynemics 3 Pharmacokinetics 4 Influences of drug acted on 5 Introduction of efferent nervous system 6 Calcium channel blocker 7 Antiarrhythmic 8 Drug for congestive heart failure 9 Drug for atherosclerosis 10 Antihypertensive drugs 11 Drug for blood and hematopoiesis 13 Drug for intestinal system disorder 12 About herbal effecacy
12
*特异性（specificity)---指药物对机体组织细胞 或受体产生化学反应的专一性。 *多数药物通过化学反应产生药理效应，化学反 应的专一性决定了药物作用的特异性。这种专一 性又取决于药物的化学结构。
*这种由化学结构决定药物作用的特异的关系， 即为构效关系(structure-activity relationship)。
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药理效应 生理学
病理生理学
药效学 药代 动力学
药理学
体内过程
毒付作用
毒理学
药理学科的演变过程及其与毒理学的关系 Toxicology is that branch of pharmacology that deals with the undesirable effects of chemicals on living systems.
Drug
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3
Shock---DIC Ischiemia---reperfusion Hypoxia Inflammation Fever Stress Apoptosis Cellular signal transduction
心功能不全
呼吸功能不全
肝功能不全 肾功能不全
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2018/10/27
13
药物作用的选择性(selectivity)--药物对机体器官组织作用的广泛程度。 有些药物可影响机体的多种器官系统，影响多种 功能，有些药物只影响少数或某种功能，前者选 择性较低，后者则较高。
特异性强并不一定选择性高。 这主要决定于药物特异性作用于某一受体的分布 范围有关。如Atropine---M-receptor. M 受体分 布广泛。心脏，血管，平滑肌，腺体等均有分布， 因此，Atropine作用的选择性不高，但特异性强。
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心
Atropine
血管 平滑肌 腺体 选择性不高 药理效应广泛 易出现付作用
M-receptor
中枢
NE
心肌
选择性和特异性 均较高药理效应 明显药效强
*药物对机体的作用及作用原理 *药物在体内的过程，即机体对药物进行处理。
Pharmacology---the study of substances that interact with living systems through chemical processes, especially by binding to regulatory molecules and activating or inhibiting normal body processes.----Basic and clinical pharmacology
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任务--*阐明药物作用机制，提高疗效 *研究开发新药、发现药物新用途 *药物的安全性进行评价 *为探索细胞生理、生化及病理过程提供 实验资料。 方法---实验性质。
2018/10/27
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学科分类： 1 按所使用技术分： *生化药理学 *细胞药理学 *分子药理学 *普通药理学 *遗传药理学 2按研究的组织系统和对象分： *神经药理学 *免疫药理学 *心血管药理学 *肿瘤药理学 *内分泌药理学 *遗传药理学 3按照研究工作特点分： 基础药理学 应用药理学 实验药理学 临床药理学
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第一节
药物的基本作用
一药物作用与药理效应
药物作用（action)---药物对机体细胞间的初始作用。具 有特异性
药理效应(effect)---药物作用后机体反应的表现。是机 体器官原有功能水平的改变。功能提高者称为兴奋或亢 进。功能降低者称为抑制或麻痹。
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